Оценка эффективности и безопасности психотропных средств

Субъективные ощущения - хорошая переносимость психотропных препаратов в течение столь длительного срока терапии способствует хорошей комплаентности, что, в свою очередь, является залогом уменьшения прогредиентности заболевания, более быстрого наступления ремиссии, снижения количества рецидивов, улучшения качества жизни и лучшей социальной адаптации пациента.

Объективные данные - терапевтический эффект от психотропного препарата определяется положительной динамикой в клинической картине заболевания (например, редукцией психотической симптоматики), а в процессе подбора оптимальной дозы психотропного препарата для достижения терапевтического эффекта определяющую роль играют нежелательные эффекты (активирующее или затормаживающее действие, депрессогенное действие и др.).

Функциональное состояние органов-мишеней зависит от мощности, от эффективно подобранной дозы психотропных препаратов, а также от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, неврологического действия.

Лабораторные показатели также зависят от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, соматотропного действия психотропных препаратов (показатели крови, изменения на ЭКГ, изменения функций печени и почек и др.).

ПСИХОЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Психолептические средства оказывают успокаивающее, угнетающее действие на психику человека и включают: антипсихотики (нейролептики) - редуцирующие психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение; анксиолитики (транквилизаторы) - оказывающие успокаивающее, противотревожное и антифобическое действия как при невротических состояниях, так и у здоровых людей; гипнотики - вызывающие сон или облегчающие его наступление; нормотимики (тимоизолептики) - способные сглаживать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения), а при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной симптоматики.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ препараты (НЕЙРОЛЕПТИКИ, БОЛЬШИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

Общая информация

Антипсихотические препараты - это основное терапевтическое средство для лечения наиболее тяжёлых психически больных. Термин «нейролептик» подразумевает воздействие этих препаратов лишь на двигательную активность, но не на их клиническую эффективность, а «большой транквилизатор» вводит в заблуждение, предполагая сходство с бензодиазепинами и другими анксиолитиками (малыми транквилизаторами).

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недифференцированное, инцизивное «режущее», «проникающее», общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов. Это действие ответственно за замедление темпа прогредиентности (прогрессирования) психоза, а в благоприятных случаях за переход к стационарному или регредиентному течению. Избирательное антипсихотическое действие характеризует способность препарата элективно воздействовать на определённые психопатологические проявления и установить свои симптомы-мишени. В соответствии с концепцией Г.Я.Авруцкого, индивидуальный спектр психотропной активности препарата формируется в результате соотношения следующих элементов: собственного психотропного действия, общего антипсихотического эффекта, избирательного антипсихотического воздействия, специфического влияния на разные уровни психопатологических расстройств, соотношения сомато- и нейротропных эффектов.

Желательные эффекты данных препаратов включают редукцию продуктивной (позитивной) симптоматики (т.е. чрезмерного усиления нормальных мозговых функций), например галлюцинаций (в основном слуховых), негативизма, бреда, дезорганизации речи, психомоторной активности (возбуждение или заторможенность), способности воспринимать информацию (формальное мышление (?) ) и неестественное/катотоническое поведение. Продуктивная симптоматика при шизофрении в большей степени уменьшается в процессе антипсихотической терапии. Однако негативные или дефицитарные симптомы (т.е. потеря нормальных мозговых функций), такие, как уплощение аффекта, апатия, ангедония (потеря чувства удовольствия), обрыв мыслей, бедность речи и социальное отчуждение, менее подвержены воздействию данных препаратов.

Основной механизм действия нейролептиков заключается в блокаде постсинаптических дофаминовых рецепторов и в компенсаторномусилении синтеза и метаболизма дофамина. Это подтверждает повышенное содержание в биологических жидкостях его основного метаболита - гомованилиновой кислоты.

Фармакодинамические свойства нейролептиков определяет их химическая структура, имеющая общий фрагмент, ответственный за развитие специфических эффектов. В зависимости от особенностей строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы нейролептиков:
1. фенотиазины, 2. тиоксантены, 3. бутирофеноны, 4. дифенилбутилпиперидины,
5. бензамиды, 6. производные индола*, пиримидина и резерпина.
Вместе с тем для связывания с теми или иными нейрорецепторами имеет значение не столько сама химическая структура, сколько пространственная конфигурация молекулы. Согласно гипотезе Т. Savini (1974), нейролептики по пространственной структуре могут быть разделены на шесть больших групп:

1) ФЕНОТИАЗИНЫ и другие ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ производные; Фенотиазины в свою очередь, подразделяются на Алифатические, Пиперазиновые и Пиперидиновые производные (табл. 28-5).
2) БУТИРОФЕНОНЫ и ДИФЕНИЛ-БУТИЛ-ПИПЕРИДИНОВЫЕ или ПИПЕРАЗИНОВЫЕ произв-е;
3) БЕНЗАМИДЫ;
4) производные ПИРИМИДИНА и ИМИДАЗОЛИДИНОНА;
5) производные ИНДОЛА;
6) производные РАУВОЛЬФИИ.

Таблица 28-5.Сравнительная характеристика эффектов группы фенотиазина

Механизм действия

В развитии и проявлении шизофрении и других психозов играет роль дисбаланс различных нейромедиаторных систем. Нарушения дофаминергической системы включают повышение активности дофамина в мезолимбических («эмоциональных») дофаминергических цепях и снижение активности дофамина в мезокортикальных («мыслительных»)дофаминергических цепях. При шизофрении также могут наблюдать нарушения систем серотонина, глутамата, норадреналина, ацетилхолина, γ-аминомасляной кислоты и других медиаторов. Поскольку конечный медиатор, запускающий симптомы шизофрении, - дофамин, то идеальным решением проблемы шизофрении было бы стабильное усиление или ослабление секреции дофамина путём применения нейролептиков, т.е. основной общей мишенью для всех нейролептиков является дофамин. Но широта спектра психотропной активности антипсихотиков зависит от того, на какие рецепторы они действуют (табл. 28-6).

Таблица 28-6.Возможные клинические проявления связывания нейролептиков с разными типами рецепторов

Из табл. 28-6 видно, что нейролептики блокируютдофаминовые, серотониновые рецепторы, α₁-адренорецепторы, м₁-холинорецепторы, н₁-рецепторы, причём доказана прямая зависимость выраженности антипсихотического действия препаратов от степени его блокирующего воздействия на различные типы дофаминовых рецепторов. На сегодняшний день известны 5 типов дофаминовых рецепторов, которые локализуются в различных областях мозга (табл. 28-7).

Таблица 28-7.Типы и локализация дофаминовых рецепторов

В табл. 28-8 систематизированы эффекты блокады дофаминовых рецепторов в зависимости от их локализации в мозге.

Таблица 28-8.Эффекты блокады дофаминовых рецепторов

Выраженность паркинсоноподобной симптоматики при применении нейролептиков зависит от их способности блокировать м-холинорецепторы. Холинергическая и дофаминергическая системы оказывают противоположное влияние на функции ядер экстрапирамидной системы. Возбуждение Д₂-рецепторов в нигростриатной области уменьшает высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% Д₂-рецепторов в нигростриатной области преобладает холинергическое влияние, что обосновывает применение холиноблокирующих препаратов для коррекции экстрапирамидных нарушений, вызванных нейролептиками. Тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин иоланзапин оказывают выраженное центральное м-холиноблокирующее действие и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов. Галоперидол ипиперазиновые производные фенотиазинавыраженно блокируют дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холинорецепторы. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные нежелательные явления, которые могут уменьшаться при применении очень высоких доз препаратов, когда их холиноблокирующее влияние становится ощутимым.

Классификация препаратов

Нейролептики, используемые для лечения шизофрении, делят на 2 большие группы: старые, типичныенейролептики, например, хлорпромазини галоперидол, (1покол) и
новые, атипичные нейролептики, включающие клозапин, амисульпирид*, рисперидон , оланзапин, кветиапин, зипразидон*иарипипразол(2покол).

Типичные нейролептики, или нейролептики первого поколения, действуют путём изолированной блокады Д₂-рецептров, со всеми вытекающими отсюда последствиями (см. табл. 28-6, 28-8). Хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, тиоксантен*, трифторперазин, перфеназин, тиоридазин и другие нейролептики эффективно ослабляют позитивные симптомы шизофрении, но практически не действуют на негативные симптомы. К нежелательным эффектам этих препаратов, кроме ЭПС и нейроэндокринных, относят также возможность развития вторичных негативных симптомов.

Атипичные нейролептики, или нейролептики второго поколения, - Д2/5-НТ2А-антагонисты, действуют как на дофаминергическую, так и на серотонинергическую систему. Эти препараты ослабляют позитивные симптомы и, возможно, также некоторые негативные симптомы за счёт блокады 5-НТ2А-рецепторов. Благодаря блокаде 5-НТ2А-рецепторов стриатума они редко вызывают экстрапирамидные симптомы.

На рис. 28-4 показана степень связывания с различными типами рецепторов, на которые действуют атипичные нейролептики (клозапин, рисперидон, зипразидон*, арипипразол, оланзапин и кветиапин) в сравнении с галоперидолом - представителем типичных нейролептиков. Видно, что все атипичные нейролептики, за исключением арипипразола, в значительно меньшей степени связываются с Д₂-рецепторами, но в большей степени, чем галоперидол, имеют связь с 5-НТ-рецепторами. Это доказывает, что у данной группы препаратов менее выражены дофаминблокирующие свойства и, соответственно, меньше выражены ЭПС, но при этом они могут оказывать значительное влияние на негативные симптомы и когнитивные нарушения. По связи с другими рецепторами (М₁, Н₁, α₁) атипичные нейролептики значительно отличаются друг от друга.

Из табл. 28-9 видно, что самым высоким сродством к Д₂-рецепторам из атипичных нейролептиков обладает арипипразол, в меньшей степени, но высоким сродством - рисперидон и зипразидон*, средним - оланзапин, низким - клозапин и кветиапин. По серотониновым рецепторам наибольшее сродство наблюдают у зипразидона*, арипипразола и рисперидона, меньшее - у клозапина и оланзапина, самое низкое - у кветиапина. Таким образом, из всех атипичных нейролептиков арипипразол выгодно отличается, сочетая в себе выраженную антипсихотическую активность, влияние на позитивные и негативные симптомы шизофрении, улучшение когнитивных функций, с очень слабой или дозозависимой экстрапирамидной симптоматикой и минимальными нежелательными эффектами.

Таблица 28-9.Сродство атипичных нейролептиков к рецепторам (Ki, нM)

Поскольку нейрохимические нарушения при шизофрении затрагивают множество нейромедиаторных систем, все атипичные нейролептики (за исключением клозапина и кветиапина)эффективно ослабляют позитивные симптомы. Различия между препаратами зависят и от их сродства, и от степени связывания с рецепторами, и это может объяснять различие влияния на негативные симптомы и на нарушение когнитивных функций, а также различие их нежелательных эффектов. Таким образом, внедрение в клиническую практику атипичных нейролептиков позволяет более успешно достигать терапевтического эффекта благодаря высокой эффективности, безопасности и переносимости лечения.

По способности связываться с рецепторами все типичные и атипичные нейролептики можно разделить на пять групп (табл. 28-10).

Таблица 28-10.Классификация нейролептиков по связи с рецепторами

P. Deniker и D. Ginestet (1975) выделили четыре основные группы нейролептиков, противопоставив их седативный и растормаживающий эффекты. Эта классификация получила наибольшее распространение в Европе. В несколько модифицированном нами виде она представлена в табл. 28-

Таблица 28-11.Клиническая классификация нейролептиков

11. К седативным нейролеп тикам относят препараты с умеренно выраженным антипсихотическим действием, но с ярко выраженным седативным эффектом и нежелательными нейроэндокринными проявлениями. К средним (малым) нейролептикам относят препараты с умеренными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывающие выраженных нежелательных эффектов. Поливалентные нейролептики сочетают в себе мощное антипсихотическое действие с седативным или дезингибирующим. Группа растормаживающих нейролептиков оказывает активирующее действие преимущественно при их назначении в небольших дозах.

Таблица 28-12.Перечень нейролептиков, разрешённых к применению в РФ

Фармакокинетика

Нейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через гематоэнцефалический барьер; их высокие концентрации создаются в лёгких, печени и надпочечниках.

Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%. C_max в крови производных фенотиазина и бутирофенона при пероральном приёме отмечают через 2-6 ч, а T₁/₂ составляет 10-35 ч, у бензамидов - 0,5-3 ч и 3-10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков составляют соответственно у клозапина - 1,5-2,5 и 12 ч, у рисперидона - 2 и 32ч, у оланзапина - 5-8 ч и 21-54 ч, у кветиапина - 1,2-1,8 ч и 6 ч. C_ss препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

Нейролептики связываются с белками плазмы на 85-99%. Большинство препаратов легко проникает через плаценту (за исключением тиоксантенов) и в небольших количествах в грудное молоко.

Хотя концентрация нейролептиков в плазме крови не коррелирует напрямую с эффективностью терапии, для большинства нейролептиков существует определённый нижний порог концентраций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Нейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилирования, окисления или деметилирования и последующего конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Многие нейролептики, особенно фенотиазиновые производные, образуют активные метаболиты. Большинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р-450 (в частности, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон изоферментом CYP2D6, а клозапин и левомепромазин - CYP1A2), что нужно учитывать при сочетанном применении нейролептиков с другими ЛС, имеющими с ними общие пути метаболизма.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипотиазин^* , хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретируются преимущественно с жёлчью.

Показания

• Острые и хронические психозыразличной этиологии (например, шизоаффективный психоз и шизофрения, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния, детские и старческие психозы).

• Синдромы психомоторного возбуждения (например, психотического, маниакального, тревожного, психопатического).

• При шизофрении для купирования и профилактики обострений, коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания темпа прогредиентности.

• Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства.

• Синдром Жиля де ла Туретта(для которого характерны множественные двигательные и вокальные тики, возникающие в возрасте до 21 года) и другиегиперкинетические двигательныерасстройства (например, хорея Гентингтона, гемибаллизм).

• Нарушения поведения и сферы влечений при психопатиях и психопатоподобных синдромах, в том числе у детей.

• Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства (например, болевые синдромы, сенесто-ипохондрическая симптоматика).

• Выраженная бессонница.

• Неукротимая рвота.

• Премедикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Несмотря на перечисленные разнообразные показания к применению нейролептиков, в 80-90% случаев их применяют в психиатрической практике при шизофренииили для купирования маниакального возбуждения.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость.
• Токсический агранулоцитоз в анамнезе.
• Закрытоугольная глаукома и аденома предстательной железы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами).
• Порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов).
• Аллергические реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы.
• Тяжёлые нарушения функций почек и печени.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации.
• Острые лихорадочные состояния.
• Интоксикация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозное состояние.
• Беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

Выбор нейролептика

Выбор нейролептиков базируют на спектре их психотропной активности, определяемой следующими клиническими проявлениями.

Общее антипсихотическое (инцизивное) действие - способность препарата недифференцированно и равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания, что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии. Этот эффект, по-видимому, связан с первичным эмоциотропным действием нейролептиков и купированием наиболее напряжённых аффектов: страха, тревоги, растерянности, мании, депрессии и др. По мере развития антипсихотического эффекта нередко обнаруживают - типичные паркинсонические побочные эффекты, акинетико-ригидный симптомокомплекс и вторичную седацию, которые могут предшествовать появлению нейролептической депрессии. С общим антипсихотическим действием нейролептиков связывают их способность замедлять темп прогредиентности течения шизофрении.

Первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения, при правильном подборе дозы наблюдают уже в первые часы терапии. В некоторых случаях нейролептики могут первично вызывать обратную реакцию, связанную с - острыми явлениями экстрапирамидного дистонического криза и сопровождающуюся резким психомоторным возбуждением. Эта реакция обычно исчезает при увеличении дозы препарата или введении холиноблокаторов.

Избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени, например бред, галлюцинации, расторможённость влечений, мыслительные расстройства или нарушение поведения. Поэтому для проявления избирательного антипсихотического действия необходим длительный и систематический приём нейролептиков.

Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) действиесвязано с редукцией кататонических проявлений и компенсацией аутистических нарушений с нормализацией интерперсональных связей. Психоактивирующее действие проявляется прежде всего в сглаживании апато-абулических нарушений у больных шизофренией с дефицитарной (негативной) симптоматикой. Активирующий эффект отмечают уже на начальных этапах терапии, он свойствен малым дозам большинства нейролептиков с сильным общим антипсихотическим действием. Этот эффект часто сопровождается явлениями - акатизии и тахикинезии. В последние годы появилась группа препаратов (например, сульпирид) , у которых дезингибирующее действие основное в спектре их психотропной активности.

Когнитотропное действие проявляется у атипичных нейролептиков в способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы).

Депрессогенное действие- способность нейролептиков при длительном применении вызывать специфические нейролептические (с психомоторной заторможённостью) депрессии. При применении седативных нейролептиков развиваются вяло-апатические формы депрессии, а инцизивных нейролептиков - чаще гипервитальные.

Неврологическое (экстрапирамидное) действие - экстрапирамидные нарушения проявляются на разных этапах терапии разнообразным спектром неврологических расстройств: от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых). Этот эффект минимален у новой группы атипичных нейролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин и др.).

Соматотропное действие связано, в основном, с выраженностью адренолитических и антихолинергических свойств препарата. Проявляется в виде нейровегетативных и эндокринных нежелательных эффектов, в том числе - гипотензивных реакций и гиперпролактинемии.

Наиболее важное значение при клиническом выборе нейролептика имеет соотношение первых двух параметров, т.е. глобального антипсихотического & первичного седативного эффектов, на основании которого выделяют:

• группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин^* , перициазини др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определённый затормаживающий эффект;

• препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин^* , тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.), которым при применении в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;

• дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин* и др.), преимущественно (т.е. в большом диапазоне доз) обладающие растормаживающим, активирующим действием ;

• в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульпирид^* , зипразидон^* и др.), которые, обладая отчётливым антипсихотическим эффектом, не вызывают или вызывают дозозависимые - экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

При шизофрении антипсихотики могут применяться как курсом для купирования острого психоза, так и длительно в целях непрерывного подавления продуктивной симптоматики при хроническом течении психоза или для профилактики обострений заболевания и сдерживания темпа его прогредиентности, а также для коррекции негативных (дефицитарных) расстройств.

Такие препараты, как левомепромазин, хлорпромазин, промазин, клозапин, перициазин, обладают выраженными затормаживающими и сомнолентными свойствами и способны резко снижать вигилитет (уровень бодрствования) больных, что приводит к развитию психической индифферентности, пассивности и депрессии. Нейролептикам с сильным общим антипсихотическим действием (например, галоперидол, пипотиазин^* , тиопроперазин, сультоприд) при применении в малых дозах свойственны растормаживающие или активирующие эффекты.С нарастанием дозы увеличиваются их купирующие (инцизивные) и антиманиакальные свойства, т.е. способность «обрывать» психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику. В силу двойственности клинических эффектов в зависимости от применяемых доз такие нейролептики иногда называют биполярными, или двухфазными, в отличие от монополярных (седативных), независимо от дозы обладающих затормаживающими свойствами.

В табл. 28-13 представлены основные нейролептики, их суточная доза, выраженность антипсихотического и седативного действий.
Приведённые дозы и аминазиновые эквиваленты используют при пероральном приёме препаратов, а в случае парентерального введения дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза.

Таблица 28-13.Седативное и антипсихотическое действия нейролептиков, дозы и аминазиновые эквиваленты

Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной терапии применение пролонгированных форм антипсихотиков (галоперидол деканоат, зуклопентиксола деканоат^* , флуфеназина деканоат^* , флупентиксола деканоат^* , рисперидон-микросферы). Пролонгированные формы нейролептиков позволяют обеспечить максимальную непрерывность терапевтического воздейстия, надёжный контроль за их приёмом в случае несоблюдения больным режима терапии, а также более низкую суммарную дозу препарата и стоимость лечения.

Назначение комбинации антипсихотических препаратов (особенно вместе с атипичными антипсихотиками) не рекомендуется из-за возрастания риска развития нежелательных явлений. Замедленный, или ретардированный, эффект этих соединений связан с различными механизмами. При соединении активной молекулы с карбоновыми кислотами образуются эфиры, вследствие замедленного гидролиза постепенно высвобождающие действующее вещество из депо. Длительность действия препарата определяется типом карбоновой кислоты. Так, при соединении с энантановой кислотой полное высвобождение нейролептика происходит в течение 10-14 дней, с ундициленовой - в течение 15-21 дня, с декановой - за 16-25 дней, а с пальмитиновой - за 25-28 дней (табл. 28-14). Более редкое введение такого нейролептика приводит к обострению продуктивной симптоматики, а при более частом введении возможна кумуляция.

Таблица 28-14.Нейролептики пролонгированного действия

Пролонгированные (депонированные) формы инъекционных антипсихотических препаратов эффективны при профилактике рецидивов и повторных госпитализаций у больных шизофренией. Лучше всего назначать депонированные формы больным, которые принимают лекарства нерегулярно или не принимают лекарств вообще. Отсутствие согласия лечиться - наиболее распространённая проблема применения антипсихотических препаратов внутрь больным шизофренией: 40-50% амбулаторных больных и 40% пациентов дневного стационара не в состоянии принимать препараты в соответствии с рекомендациями. Обычная доза наиболее широко применяемого пролонгированного антипсихотического препарата флуфеназина деканоата* составляет 12,5-50,0 мг каждые 2 нед. Использование меньших доз - 1,25-5,0 мг в 2 нед приводит к увеличению числа рецидивов. Количество нежелательных эффектов у больных, получающих инъекции флуфеназина деканоата*, не превышает таковое у принимающих антипсихотические средства внутрь. Пролонгированные препараты нейролептиков имеют ряд неоспоримых преимуществ перед обычными.

При проведении терапии нейролептиками важно знать, что резкая отмена препарата увеличивает риск развития симптомов отмены, включающих потливость, тошноту, диарею, тремор, возбудимость и инсомнию. Для дифференциации синдрома отмены от рецидива психотических симптомов следует помнить, что симптомы отмены появляются в течение нескольких дней после последнего приёма препарата и уменьшаются на 2-й нед, в то время как рецидив начинается спустя несколько недель и тяжесть его прогрессирует.

Таким образом, несмотря на структурное разнообразие нейролептиков, ни один из них существенно не превосходит другой. Все антипсихотические соединения одинаково эффективны, если используются в оптимальных дозах. Различаются они по мощности и нежелательным эффектам. Тем не менее у некоторых больных эффективность достигается одним препаратом лучше, чем другим. При этом не существует способа предсказания этого ответа.

Нежелательные эффекты

У 50-75% пациентов, принимающих традиционные нейролептики, наблюдают развитие неврологических экстрапирамидных нежелательных эффектов, для их коррекции применяют **центральные холиноблокаторы.

Острые дискинезии и дистонии развиваются в первые дни терапии традиционными нейролептиками у 40-50% больных без применения холиноблокаторов и у 10-13% при сочетании с ними. В последующем у 30-40% больных могут появиться паркинсоноподобная (акинето-ригидная) симптоматика, у 50% больных - акатизия (беспокойство в ногах, неусидчивость; субъективно наиболее неприятный феномен, нередко провоцирующий тревогу и суицидальные тенденции). У 1-3% пациентов развиваются тяжёлые осложнения нейролептической терапии: злокачественный нейролептический синдром, в 15-30% случаев заканчивающийся смертельным исходом, и судорожные припадки (при применении клозапина - в 5% случаев). При применении классических нейролептиков на отдалённых этапах терапии у 10-20% больных могут возникнуть так называемые поздние дискинезии (включая мелкий тремор нижней губы - синдром «кролика»), носящие практически необратимый характер. Риск развития поздних дискинезий пропорционален длительности терапии и каждый год повышается в среднем на 3%. Поздние дискинезии чаще возникают у пожилых больных с патологией сосудов головного мозга, а также при длительном использовании холиноблокаторов.

Экстрапирамидные нежелательные эффекты достаточно быстро купируют с помощью различных антипаркинсонических или холиноблокирующих средств, называемых корректорами нейролептической терапии. Холиноблокаторы более эффективны при острых дистониях и акинето-ригидном симптомокомплексе, менее - при дискинезиях, акатизии и треморе. Эти препараты обладают выраженными атропиноподобными побочными эффектами и противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы. Выделяют холиноблокаторы со стимулирующими свойствами (тригексифенидил, бипериден) и препараты с седативными свойствами (бенактизин, дифенилтропин). Первые чаще используют при лечении дефицитарной (негативной) симптоматики с целью усиления дезингибирующих эффектов нейролептиков, вторые - при ажитированных психозах. Обычно корректоры назначают для купирования уже развившихся экстрапирамидных расстройств и редко - с профилактической целью, так как они могут снизить эффективность нейролептической терапии и привести к развитию нежелательных эффектов.

Таблица 28-15.Нежелательные эффекты нейролептиков

Помимо холиноблокаторов, для коррекции акатизии и тремора часто используют **β-адр-блокаторы (пропранолол) и **антигистаминные препараты (дифенгидрамин), реже - амантадин; для коррекции острых дистонических реакций и акатизии - производные **бензодиазепина (диазепам , феназепам*, лоразепам); для коррекции поздних дискинезий и эндокринных нарушений - **дофаминостимуляторы (амантадин, бромокриптин) и **ГАМК-ергические препараты (фени- бут*); для коррекции акинетико-ригидной симптоматики - амантадин и толперизон.