Темперамента и личности

ГЕННЫЕ ОСНОВЫ

М.В. АЛФИМОВА, В.И. ТРУБНИКОВ

Работа выполнена при поддержке РГНФ, проект № 99-06-00179.

Согласно результатам психогенетических исследований, показатели наследуемости для черт темперамента^[1][1] составляют 30–60 % [7], причем особенности темперамента, так же как и другие психологические свойства, зависят от суммарного влияния или взаимодействия многих генов с небольшими эффектами. Эти данные являются популяционной характеристикой и отвечают лишь на вопрос, насколько сильно влияние генотипа на формирование различий между людьми по чертам темперамента. Переход от популяционных характеристик к индивидуальному прогнозу и профилактике требует ответа на вопрос о том, какие гены вовлечены в формирование и проявление конкретной психологической черты, сколько их и каковы их функции.

Полигенная природа черт темперамента и других психологических свойств долгое время препятствовала исследованию их генных (молекулярно-генетических) основ. Анализ сцепления — основной метод молекулярной генетики, позволяющий связать какой-либо признак с определенным участком хромосомы, — оказывался эффективным лишь для качественных признаков, обусловленных действием единственного гена с большим эффектом. Интенсивное изучение молекулярно-генетических предпосылок темперамента началось в 90-х гг. благодаря открытию генов, кодирующих белки, функции которых в биохимических процессах мозга известны. “Открыть ген” означает не только локализовать ген в определенном участке хромосомы, но и описать его различные формы — аллели^[2][2]. Создание методов, позволяющих сравнительно легко определить, какие аллельные формы содержит генотип того или иного человека^[3][3], дало возможность исследовать связи (ассоциации) между носительством определенных аллелей и наличием или выраженностью конкретных психологических свойств. Однако чтобы спланировать подобное исследование,

нужно обладать некоторыми знаниями или по крайней мере гипотезами о биологических основах изучаемой черты. Это необходимо для того, чтобы выбрать гены-кандидаты, которые могут вносить вклад в ее вариативность. Не случайно толчок поиску генных основ темперамента дала психобиологическая модель индивидуальности С.Р. Клонингера, в которой черты темперамента соотносятся с определенными биохимическими системами мозга. С.Р. Клонингер выделил четыре оси темперамента: “избегание ущерба” (harm avoidance), “поиск новизны” (novelty seeking), “зависимость от награды” (reward dependence) и “упорство” (persistence). Для измерения этих черт он создал опросник Tridimentional Personality Questionnairie (TPQ), а позже — Temperament and Character Inventory (TCI). Люди с высокими значениями по шкале “избегание ущерба” характеризуются антиципационной тревожностью, застенчивостью, утомляемостью, страхом перед опасностью и неизвестностью (противоположный полюс — оптимизм, смелость, энергичность). Индивиды с высокими оценками по шкале “поиск новизны” импульсивны, раздражительны, склонны нарушать правила, преграждающие им доступ к тому, что, как они полагают, принесет удовлетворение или позволит встряхнуться (противоположный полюс — конвенциальность, приверженность правилам). Индивиды с высокими оценками по шкале “зависимость от награды” с готовностью формируют теплые межличностные отношения, отзывчивы и сентиментальны (противоположный полюс — отчужденность, независимость, критичность). Люди с высокими и низкими оценками по шкале “упорство” различаются легкостью, с которой они отказываются от намеченной цели, встречая препятствия [10]. С.Р. Клонингер связал “избегание ущерба” с серотониновой системой мозга, “поиск новизны” — с дофаминовой, а “зависимость от награды” — с норадреналиновой [9].

Серотонин, дофамин и норадреналин являются медиаторами, т.е. веществами, с помощью которых сигнал (информация) передается от одной нервной клетки к другой. Нервная клетка синтезирует медиатор, используя для этого определенные ферменты, и высвобождает его в синаптическую щель, где молекулы медиатора узнаются и связываются специфическими белками-рецепторами на поверхности постсинаптического (воспринимающего сигнал) нейрона. Для прекращения воздействия медиатора на постсинаптический нейрон молекулы медиатора переносятся назад в клетку, из которой он был выделен, особыми белками-переносчиками или разрушаются в межклеточном пространстве ферментами, предназначенными для этой цели. Согласно современным представлениям, система нейронов, использующих в качестве медиатора норадреналин, связана с побуждающими, мотивационными аспектами поведения, дофаминовая система — с обеспечением подкрепления, или “награды”, а серотониновая оказывает тормозящий эффект на определенные виды активации, в частности, ведущие к тревоге или агрессии. Следует иметь в виду, что такая “функциональная” классификация медиаторных систем является очень условной. Каждая из данных систем мозга в действительности влияет на целый спектр функций. Полифункциональность медиаторных систем связана с их особой анатомической организацией. Так, нервные клетки, вырабатывающие дофамин, посылают свои отростки во многие отделы ЦНС. Соответственно и синапсы, в которых передача информации осуществляется с помощью дофамина, обнаруживаются в целом ряде мозговых структур, причем описано пять типов рецепторов, узнающих дофамин, которые различаются строением, некоторыми фармакологическими свойствами и локализацией в регионах мозга. Аналогичные особенности имеют серотониновая и норадреналиновая системы. При этом все три медиаторные системы тесно взаимодействуют между собой и с другими медиаторными системами мозга, также участвующими в регуляции

когнитивных и эмоциональных процессов [44], [83].

Если исходить из модели С.Р. Клонингера, подходящим объектом для изучения генных основ такой черты темперамента, как “избегание ущерба”, является любой ген, кодирующий белки, которые участвуют в обмене серотонина в ЦНС (ферменты, рецепторы, белок-переносчик), а также многочисленные генетически детерминированные факторы, от которых зависят время, место и активность процесса синтеза любого из перечисленных белков. Подобные же гипотезы могут быть сформулированы относительно ассоциации генов, вовлеченных в обмен дофамина и норадреналина, с предположительно зависящими от соответствующих медиаторных систем чертами темперамента.

“Поиск новизны”. Первые сообщения подтвердили гипотезу С.Р. Клонингера о связи между “поиском новизны” и дофаминовой системой мозга: была обнаружена ассоциация этой черты темперамента с наличием разных форм (полиморфизмом) расположенного в одиннадцатой хромосоме гена, кодирующего дофаминовый рецептор четвертого типа (DRD4) [3], [19]. Оказалось, что индивиды, обладающие более длинными аллелями DRD4, имели и более высокие оценки по “поиску новизны”. Длина аллеля DRD4 зависит от числа повторов определенного отрезка ДНК в III экзоне (экзоны — участки гена, кодирующие последовательность аминокислот в белке). Таких повторов у человека может быть от двух до десяти, но наиболее часто встречаются в популяциях генотипы с четырьмя, семью, а в странах Азии — и с двумя повторами [8]; физиологические последствия этих различий изучены пока недостаточно. Попытки подтвердить связь данного полиморфизма с “поиском новизны” дали противоречивые результаты. Значимая ассоциация была продемонстрирована лишь немногими авторами [21], [60], [61]. В большинстве работ ассоциации между “поиском новизны” и полиморфизмом гена DRD4 не были обнаружены [30], [36], [37], [41], [50], [65], [75], [79], [84]. Не увенчались успехом и попытки связать данную ось темперамента с полиморфизмом других участков гена DRD4 [4], [37], [65], а также с геном рецептора дофамина второго типа (DRD2), геном переносчика дофамина (DAT) [4], [17], [29], [78], геном рецептора серотонина 2а [75] и геном переносчика серотонина [20], [39], [66]. Относительно гена рецептора дофамина третьего типа (DRD3) были получены неоднозначные результаты [4], [75].

Следует отметить, что для оценки черты “поиск новизны” исследователи использовали не только тесты TPQ и TCI, но и другие опросники, такие как Личностный опросник Айзенка (коррелирующая с “поиском новизны” шкала — “экстраверсия”), Каролинска личностные шкалы (“импульсивность”, “избегание монотонии”), NEO-PI (из этого опросника, созданного для измерения Большой пятерки личностных черт, выбирались отдельные релевантные “поиску новизны” утверждения). Однако едва ли это послужило основной причиной противоречивости данных. Важными факторами, затрудняющими выявление ассоциаций между “поиском новизны” и генотипом, являются, по-видимому, небольшой эффект DRD4, взаимодействие его продуктов с другими белками, а также значительное влияние среды, маскирующее в ходе онтогенеза генетические различия между людьми по контролю над импульсами. В ряде работ взаимодействие DRD4 c другими генами и онтогенетический аспект были приняты во внимание. Так, Р.П. Эбштейн и соавт. [24] оценили темперамент двухнедельных младенцев с помощью шкалы Brazelton neonatal assessment scale и обнаружили, что на уровень ориентировочной активности в этом возрасте влияет сочетание гена DRD4 и гена белка-переносчика серотонина, в то время как у взрослых взаимодействие этих двух генов влияет на “поиск новизны”. В детском возрасте с “поиском новизны”, согласно тесту TPQ, помимо гена DRD4, оказался связан

ген DRD2; причем общий эффект этих генов на “поиск новизны” был более отчетливым, чем эффекты каждого из них в отдельности [60].

Результаты исследований, проведенных на детях, у которых “поиск новизны” непосредственно не измерялся, но оценивались сходные черты, также свидетельствуют в пользу вклада генетически детерминированных особенностей дофаминового обмена в регуляцию активности. В частности, показано, что аллельная форма с семью повторами DRD4 значительно чаще встречается у детей с синдромом дефицита внимания, основными симптомами которого являются невнимательность, импульсивность и гиперактивность [26], [43], [76]. Комбинация генов DRD2, переносчика серотонина и рецептора андрогена человека вносит вклад в развитие симптомов импульсивности и гиперактивности как при синдроме дефицита внимания, так и при других расстройствах детского поведения, характеризующихся непослушанием и нарушением социальных норм [15]. С импульсивностью и гиперактивностью при данных расстройствах, по-видимому, связан и полиморфизм гена-переносчика дофамина [86].

В серии работ объектом изучения были больные с различными формами патологических зависимостей (больные наркоманией и алкоголизмом, азартные игроки). Установлено, что у больных с зависимостями оценки по “поиску новизны” обычно выше, чем у здоровых людей [16], [30], [50], [62] и, кроме того, среди больных чаще встречаются носители длинного аллеля DRD4 [40], [49], [63]. Однако различий по “поиску новизны” между больными алкоголизмом с длинными и короткими формами аллеля DRD4 обнаружить не удалось [30], [50], [69]. Вместе с тем у наркоманов была найдена ассоциация между генотипами по DRD2 и “поиском новизны” [16], а также между генотипами по DRD3 и “поиском ощущений” [18]. Следует отметить, что дофаминовые рецепторы второго типа наиболее определенно связываются со злоупотреблением алкоголем и другими веществами [59]. Носительство одного из аллелей гена DRD2 (аллель A1, полиморфизм TaqI), расположенного, как и DRD4, в одиннадцатой хромосоме, ведет к снижению функции дофаминовых рецепторов второго типа в стриатуме [82], с одной стороны, и к алкоголизму и наркомании [59] — с другой. Однако нет достаточных оснований утверждать, что связь между обменом дофамина и формированием зависимости опосредована “поиском новизны” [16]. Вероятнее, “поиск новизны” и злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами имеют общий нейронный субстрат, обеспечивающий положительное подкрепление, — мезолимбический отдел дофаминовой системы мозга [2]. Общий вклад в “поиск новизны” и возникновение алкогольной наркотической зависимости вносит, по-видимому, и опиатная система, оказывающая модулирующий эффект на дофаминовую [74]. В частности, как считают Л.Г. Шмидт и соавт. [71], у больных алкоголизмом “поиск новизны” связан с полиморфизмом гена m-опиатного рецептора.

“Избегание ущерба”. Почти одновременно с сообщениями об ассоциации полиморфизма гена DRD4 с “поиском новизны” появилось сообщение об ассоциации полиморфизма гена переносчика серотонина (5HTTLPR) с “чертами тревожного ряда”: невротизмом по NEO-PI, тревожностью по опроснику 16PF и “избеганием ущерба” также по NEO-PI (при выборе релевантных утверждений) [46]. Ген переносчика серотонина расположен в семнадцатой хромосоме и имеет две формы, различающиеся длиной участка (промотора), в котором к гену прикрепляется РНК и начинается процесс считывания информации. При коротких формах аллеля (с делецией) может уменьшаться количество белка-переносчика серотонина [48]. У лиц с одним или двумя короткими аллелями уровни невротизма и тревожности оказались выше, чем у лиц, не имеющих в своем генотипе короткого аллеля. Данную закономерность

попытались подтвердить в клинически и популяционно различающихся группах. В ряде работ получены положительные результаты [39], [56], [67], но в большинстве — ассоциация либо отсутствовала, либо наблюдалась противоположная тенденция: снижение уровня тревожности у носителей короткого аллеля [1], [20], [28], [31], [38], [42], [57], [70]. Более того, К. Маццанти и соавт. [52] на большой выборке испытуемых (n=655) нашли сцепление между геном переносчика серотонина и чертами тревожного ряда (отдельными субшкалами “избегания ущерба”) и не обнаружили ассоциаций. Это означает, что полиморфизм промоторного участка гена, возможно, не связан с тревожностью, но находится близко к другому полиморфному участку (сцеплен с ним) в этом или близко расположенном гене, который на самом деле и вносит вклад в межиндивидуальные различия по выраженности тревожных черт. Несмотря на такую неоднозначность данных, участие гена переносчика серотонина в формировании межиндивидуальных различий по чертам, связанным с тревожностью, большинству исследователей представляется весьма вероятным. Отсутствие ассоциаций, по данным ряда исследований, по-видимому, можно объяснить взаимодействием гена переносчика серотонина с другими генетическими факторами. Так, показано, что в двухмесячном возрасте ассоциация черты темперамента “дистресс в ответ на ограничения” (аналог взрослого невротизма) с геном переносчика серотонина имеет место только у младенцев с двумя короткими аллелями DRD4 [23]. Кроме того, важными причинами неоднозначности результатов могут быть половые и расовые различия, опосредствующие влияния генотипа на тревожность [28], [31]. Увеличение уровня тревожности у носителей короткого аллеля обнаруживается на больших мужских выборках, а на смешанных выборках или на выборках, в которых большинство составляют женщины, эта закономерность отсутствует. Относительно расовых различий установлено, что частота короткого аллеля у японцев — около 80 %, у афроамериканцев чаще встречается длинный аллель, а европейцы занимают промежуточное положение, причем характер зависимости невротизма от генотипа в последних двух группах различен: у европейцев носительство короткого аллеля ведет к повышению невротизма, а у афроамериканцев — к снижению [31], [42], [57]. Учитывая все эти факты, а также то, что полиморфизм промоторного участка гена переносчика серотонина появился на поздних ступенях эволюции (всего около 40 млн. лет назад), полагают, что дальнейшее изучение данного полиморфизма поможет ответить на ряд важных вопросов, касающихся функции тревожных черт в приспособлении человека и других приматов к жизни в очень сложных социальных группах [47]. В частности, Т. Накамура и соавт. [57] связывают увеличение частоты короткого аллеля в японской популяции с эмоциональной сдержанностью и межличностной чувствительностью — типичного для японцев способа адаптации, нацеленного на избегание исключения из социума.

Согласно результатам пионерского исследования К.Р. Леш и соавт. [46], полиморфизм промоторного участка гена переносчика серотонина отвечает за 7–9 % генетической вариативности, 3–4 % общей вариативности по тревожности и предположительно является одним из десяти-пятнадцати генов, связанных с данной чертой. Помимо гена переносчика серотонина на межиндивидуальные различия по тревожным чертам, возможно, влияет ген эндопептидазы — фермента, ограничивающего темп продукции энкефалина [35]. В проявлении генов, вовлеченных в формирование тревожных черт, важную роль играют эпистатические эффекты, т.е. активность определенного гена зависит от наличия или отсутствия в генотипе конкретных форм другого гена. В ходе скринингового исследования генома взрослых было обнаружено сцепление “избегания ущерба” с одним из участков восьмой хромосомы,

который отвечал за 38 % вариативности данной черты. Основную часть вариативности объяснял эпистатический эффект между этим участком и определенными локусами в хромосомах 18, 20 и 21 [11].

Не обнаружено корреляции между тревожностью и полиморфизмом гена переносчика серотонина, расположенным в одном из некодирующих участков гена (т.е. в одном из интронов) [31]. Поиск связи между тревожными чертами и генами DRD2, DRD3, DRD4, DAT1 и рецептора серотонина 2а также дал отрицательный результат [4], [17], [25], [33], [60], [75].

Начато изучение роли генетических факторов, опосредствующих влияние среды на выраженность невротизма и тревожности. В одном из исследований испытуемые-студенты были разделены на тех, для кого уровень стресса в детстве был низким, и тех, для кого высоким. Затем был установлен генотип каждого студента по гену никотинового ацетилхолинового рецептора и проведена психологическая оценка личности. Оказалось, что в группе студентов, в генотипе которых присутствует определенный вариант данного гена (содержащий повтор отрезка ДНК в 239 основаниях), невротизм и тревожность выше у лиц, в детстве подвергшихся стрессу, а у студентов без этой формы гена — наоборот. Эти результаты свидетельствуют, что переживание стресса в детстве изменяет проявления невротизма и тревожности во взрослом возрасте и эти изменения варьируют в зависимости от генотипа по гену никотинового ацетилхолинового рецептора [14].

“Зависимость от награды”. “Зависимость от награды” пока не стала предметом специального изучения в молекулярной генетике. Данные об этой черте получены как побочные при изучении ассоциаций “поиска новизны” и “избегания ущерба” с генами серотониновой или дофаминовой систем. Эти данные позволяют предположить, что “зависимость от награды” опосредствована взаимодействием генов рецептора серотонина типа 2c, DRD4 и DRD3; в частности, “зависимость от награды” значительно ниже у лиц с более редкой формой аллеля (с заменой одного из оснований) серотонинового рецептора 2c, причем эти различия наиболее очевидны в присутствии длинного аллеля DRD4 [22], [41]. Не найдено связи между “зависимостью от награды” и полиморфизмами DRD3, DRD4, рецептора серотонина типа 2а и переносчика серотонина при их изолированном изучении [39], [60], [75]. Относительно гена DRD2 данные пока противоречивы [16], [17], [60]. Однако дальнейшее исследование вклада гена DRD2 в “зависимость от награды” и противоположный полюс данной оси — отчужденность — представляется перспективным. В 1997 г. в журнале “Nature” появилось сообщение о корреляции плотности рецепторов дофамина D2 в мозге с “отчужденной личностью” (detached personality, Каролинска личностные шкалы), характеризующейся недостатком близости и теплоты в межличностных отношениях [27]. Затем А. Брейер и соавт. [6] подтвердили и расширили эти данные. В частности, они показали, что отчужденность, измеренная ими, как и в первом исследовании, с помощью Каролинска личностных шкал, коррелирует с подшкалой “сентиментальность” шкалы “зависимость от награды” TPQ и оба этих психологических показателя (и никакие другие шкалы) коррелируют с плотностью рецепторов D2 в стриатуме: чем ниже плотность, тем меньше сентиментальность и больше отчужденность. Эти факты согласуются с данными, которые получили К. Блюм и соавт. [5] об ассоциации полиморфизма гена DRD2 (TaqI) с шизоидным/избегающим поведением.

Агрессивность. Одна из линий исследований в молекулярной генетике связана с поиском генетических предпосылок антисоциального поведения. В этом контексте изучаются агрессивность и другие черты, ведущие к жестоким и насильственным действиям, например, импульсивность. Около 50 % межиндивидуальных различий по агрессивности объясняется

наследственными факторами [55], что, возможно, связано с вкладом темперамента в развитие агрессивности и антисоциального поведения. В частности, показано, что предикторами агрессивности являются эмоциональность и активность [32], а в основе антисоциального расстройства личности лежит сочетание низкого “избегания ущерба”, высокого “поиска новизны” и низкой “зависимости от награды” [10]. Биохимические данные свидетельствуют об устойчивой негативной корреляции между агрессивностью и показателями активности серотониновой системы [83].

Ряд авторов анализировали связь агрессивности с полиморфизмом расположенного в одиннадцатой хромосоме гена триптофан гидроксилазы — фермента, участвующего в синтезе серотонина. Полиморфизм гена триптофан гидроксилазы (замена аденина на цитозин в седьмом интроне) оказался связан с уровнем враждебности по опроснику Buss-Durkee у лиц с расстройствами личности (n=40): враждебность была выше у лиц, не имеющих в генотипе более редкого аллеля [58]. В большой группе здоровых испытуемых (n=251) при использовании интервью и State-Trait Anger Expression Inventory получены противоположные результаты. Носительство редкого аллеля вело к увеличению оценок по “агрессивному темпераменту”, “антисоциальному поведению”, “гневливому темпераменту” (измерение, релевантное импульсивности) и “отреагированию гнева” (отражает частоту, с которой гнев ведет к агрессии любого типа против окружающих). По шкале “реакции гнева”, указывающей на склонность реагировать гневом на провокационные действия окружающих (например, критику), различий между испытуемыми с разными генотипами не было [51].

Склонность к агрессии и жестокости, по-видимому, ассоциирована с целым рядом генов, вовлеченных в функционирование серотониновой и дофаминовой систем. Так, К.П. Леш и соавт. [46] нашли, что носители короткого аллеля переносчика серотонина имеют более низкие оценки по дружелюбию — одному из суперфакторов Большой пятерки личностных черт, в котором теплота, эмпатийность и открытость в межличностных отношениях противопоставляются агрессивности и враждебности. Д.Э. Комингс и соавт. [13] обнаружили у ветеранов войны с посттравматическим стрессовым расстройством связь между поведенческими проблемами определенного типа в школе, например исключением из школы за драку, и полиморфизмом DRD2. Найдены ассоциации антисоциальных черт у больных алкоголизмом с генами рецепторов серотонина 1b и 2a и геном переносчика серотонина [34], [45], [62], [70], причем в исследованиях с использованием гена переносчика серотонина подтверждено увеличение “поиска новизны” и снижение “избегания ущерба” у подгруппы больных алкоголизмом с антисоциальными чертами. Кроме того, антисоциальное поведение при алкоголизме связано с полиморфизмом гена, кодирующего МАО-А (МАО-А — фермент, участвующий в разрушении серотонина и дофамина и, таким образом, ограничивающий активность этих медиаторов) [68]. Последний результат представляет особый интерес, так как ген МАО-А расположен в половой X-хромосоме и этот факт может отчасти объяснять как наблюдаемые половые различия по агрессивности, так и повышение агрессивности при наследственных синдромах, связанных с изменением нормального числа половых хромосом. Однако следует отметить, что агрессивное поведение наблюдается и при многих других генетических синдромах. Например, Дж. Стейерт и соавт. [76] описали трех мальчиков с микроделецией в восьмой хромосоме, основными характеристиками которых были гиперактивность и агрессивность, причем показатели интеллекта, хотя и невысокие, находились в нормативном коридоре значений. У здоровых мальчиков старшего подросткового возраста связь лонгитюдно устойчивой агрессивности с генными различиями по МАО-А и МАО-В (гены, кодирующие эти белки, находятся близко друг от друга в X-хромосоме) не была обнаружена,

но оказалась выявлена ассоциация данной черты с длинным аллелем DRD4 [53].

В двух исследованиях сопоставлялись генотипические различия с различиями по отдельным составляющим личностной сферы. Попытка А. Серретти и соавт. [72] найти связь уровня самооценки у больных с расстройствами настроения и полиморфизмом генов DRD4 и переносчика серотонина не увенчалась успехом. Д.Э. Комингс и соавт. [12] обнаружили ассоциацию сочетания двух мутаций в гене DRD2 и тем, использует ли индивид зрелые или невротические, незрелые защитные стили.

Обзор работ, посвященных поиску генных основ поведения, пока не позволяет говорить о надежных и воспроизводимых результатах. Отчасти это объясняется тем, что в настоящее время преимущественно молекулярная генетика “ведет за собой” психологическое исследование — трудно и дорого искать гены, отвечающие за психологические различия, сравнительно легко и недорого использовать уже идентифицированные гены для поиска ассоциаций с личностными чертами [64]. Для оптимизации поиска генных основ темперамента и других психологических характеристик могут быть применены по меньшей мере два подхода, предполагающие существенный вклад со стороны психологии. В основе первого подхода лежит идея о том, что эффект изменений уровней дофамина или серотонина в ЦНС нельзя понять в изоляции от процессов обработки информации внутри конкретных нервных сетей. Связать между собой экспрессию генов, психологические процессы и определенные структуры мозга позволяют функциональная геномика^[4][4], нейропсихология и психофизиология, причем использование нейропсихологических и психофизиологических данных необходимо как для выбора релевантных генетическому анализу психологических свойств, так и для понимания уже найденных ассоциаций между психологическими и генетическими признаками. Это может быть продемонстрировано на примере полиморфизма гена DRD4. Как следует из обзора исследований, наличие определенного аллеля данного гена оказывает модифицирующее влияние на формирование межиндивидуальных различий по целому ряду черт, причем в сочетании с другими генами. Возможно, что взаимодействие между DRD4 и другими генами действительно, как и предполагают в настоящее время, осуществляется на уровне их биологических продуктов. Однако учитывая, что рецепторы дофамина четвертого типа имеют наибольшую плотность в новой, особенно лобной, и энторинальной коре мозга, а также в гиппокампе — структурах, ответственных за формирование целенаправленного поведения, интеграцию сенсорных сигналов и процессы памяти соответственно [44], [83], можно предположить, что вклад гена DRD4 в межиндивидуальные различия по ряду психологических свойств обусловлен его участием в функциях общей регуляции поведения.

Второй подход к оптимизации поиска генных основ темперамента — это изучение психической сферы (поведенческих фенотипов) лиц с генетическими синдромами. Наибольший интерес представляют синдромы, вызываемые выпадением небольших участков одной из хромосом. Подход предполагает идентификацию генов, расположенных в данных участках, с одной стороны, и поиск психологических свойств, наиболее тесно связанных с дефектом наследственного аппарата — с другой. Чтобы выбрать психологические признаки, связанные с генами, из множества психических особенностей, обусловленных средовыми влияниями, механизмами адаптации к болезни и т.д., полезно провести синдромный

психологический анализ с идентификацией первичных и вторичных дефектов, изучением выделенных компонентов синдрома методами генетики поведения и т.д. Пока идентификация генов опережает психологический анализ. Так, например, в участке седьмой хромосомы, выпадение которого вызывает синдром Уильямса, идентифицировано уже семь генов [54], [81], однако функции этих генов в развитии психологических особенностей, связанных с синдромом, пока неизвестны, хотя показано, что дети с данным синдромом отличаются от больных с другими синдромами большим дружелюбием [85] и сохранностью способности хорошо понимать состояние другого человека (theory of mind) по выражению лица [80]. В участке хромосомы 17, отсутствие которого вызывает синдром Смита — Маджениса, к настоящему времени идентифицировано двенадцать генов, однако не изучена их связь как с проблемным поведением детей данной группы (агрессивностью, импульсивностью, взрывчатостью, невнимательностью, навязчивыми попытками привлечь внимание, нанесением себе увечий), так и с позитивными отличительными чертами (ласковым характером, улыбчивостью, чувством юмора) [73]. Следует обратить внимание на важность сравнительного изучение больных с разными синдромами, что позволяет разделить типические черты — характерные для большинства детей с врожденной умственной отсталостью и другими проблемами, вызванными общим дисбалансом генных продуктов, — от специфических, вызванных отсутствием определенного участка хромосомы. К общим чертам, по-видимому, могут быть отнесены повышение невротизма, меньшая открытость опыту и меньшая сознательность, чем в норме, а также снижение дружелюбия у мальчиков [85].

В целом, учитывая противоречивость полученных к настоящему времени результатов, было бы преждевременно говорить об открытии генов, отвечающих за существование межиндивидуальных особенностей по определенным чертам темперамента и личности. К наиболее перспективным линиям исследования можно отнести поиск ассоциаций между:

1) генами, вовлеченными в функционирование дофаминовой системы, и теми динамическими особенностями поведения, которые связаны с активностью (“поиском новизны”) и общительностью (“сентиментальностью”), 2) геном переносчика серотонина и тревожностью, 3) геном триптофан гидроксилазы и агрессивностью.

1. Ball D. et al. The serotonin transporter gene and peer-rated neuroticism // Neuroreport. 1997.

V. 8. N 5. P. 1301–1304.

2. Bardo M.T., Donohew R.L., Harrington N.G. Psychobiology of novelty seeking and drug seeking behavior // Behav. Brain. Res. 1996. V. 77. N 1–2. P. 23–43.

3. Benjamin J. et al. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking // Nat. Genet. 1996. V. 12. N 1. P. 81–84.

4. Benjamin J. et al. No significant associations between two dopamine receptor polymorphisms and normal temperament // Hum. Psychopharmacol. 1998. V. 13. N 1. P. 11–15.

5. Blum K. et al. Association of polymorphisms of dopamine D2 receptor (DRD2), dopamine transporter (DAT1) genes with schizoid/avoidance Behaviors // Moll. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 239–246.

6. Breier A. et al. Dopamine D2 receptor density and personal detachment in healthy subjects // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 1440–1442.

7. Carey G., DiLalla D.L. Personality and psycho-pathology: Genetic perspectives // J. Abnorm. Psychol. 1994. V. 103. N 1. P. 32–43.

8. Chang F.M. et al. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus // Hum. Genet. 1996. V. 98. N 1. P. 91–101.

9. Cloninger C.R. A systematic method for clinical description and classification of personality variants: A proposal // Arch. Gen. Psychiatry. 1987. V. 44. P. 573–588.

10. Cloninger C.R., Svrakic D.M. Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment // Psychiatry. 1997. V. 60. P. 120–141.

11. Cloninger C.R. et al. Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 4. P. 313–317.

12. Comings D.E. et al. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene haplotypes and defense style questionnaire

in substance abuse, Toured syndrome and controls // Biol. Psychiatry. 1995. V. 37. N 11. P. 798–805.

13. Comings D.E., Muhleman D.V., Gysin R. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene and susceptibility to posttraumatic stress disorder: A study and replication // Biol. Psychiatry. 1996. V. 40. N 5. P. 368–372.

14. Comings D.E. et al. Phenotypic expression of neuronal nicotinic acetylcholine receptor gene (CHRNA4) in stressed and unstressed subjects // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 509.

15. Comings D., Wu S., Muhleman D. Androgen receptor gene, conduct and opposition defiant disorder // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 549–550.

16. Compton P.A. et al. The D2 dopamine receptor gene, addiction and personality: Clinical correlates in cocaine abusers // Biol. Psychiatry. 1996. V. 39. N 4. P. 302–304.

17. de Brettes B. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A polymorphism is not associated with novelty seeking, harm avoidance and re-ward dependence in healthy subjects // Eur. Psychiatry. 1998. V. 13. P. 427–430.

18. Duaux E. et al. Homozygosity at the dopamine D3 receptor gene is associated with opiate dependence // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 4. P. 333–336.

19. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking // Nat. Genet. 1996. V. 12. N 1. P. 78–80.

20. Ebstein R.P. et al. No association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and the Tridimensional Personality Questionnaire (TPQ) temperament of harm avoidance. // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 224–226.

21. Ebstein R.P. et al. Additional evidence of an association between the dopamine D4 dopamine receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism and the human personality trait of novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 6. P. 472–477.

22. Ebstein R.P. et al. 5-HT2C (HTR2C) serotonin receptor gene polymorphism associated with the human personality trait of reward dependence: Interaction with dopamine D4 receptor (D4DR) and dopamine D3 receptor (D3DR) polymorphisms // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 1. P. 65–72.

23. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor (DRD4) and serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) polymorphisms in the determination of temperament in 2-month-old infants // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 468.

24. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor and serotonin transporter promoter in the determination of neonatal temperament // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 3. P. 238–246.

25. Eley T.C. et al. Association study of extreme high and low neuroticism, with genetic markers for the dopaminergic system // Am. J. Med. Genet. V. 81. N 6. P. 487.

26. Faraone S.V. et al. The dopamine D4 gene 7-repeat allele is associated with ADHD in families ascertained through ADHD adults // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 458.

27. Farde L., Gustavsson J.P., Jonsson E. D2 dopamine receptors and personality traits // Nature. 1997. V. 385. N 6617. P. 590.

28. Flory J.D. et al. Neuroticism is not associated with the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism // Mol. Psychiatry. 1999. V. 4. N 1. P. 93–96.

29. Gebhardt C. et al. No association of novelty seeking with DRD3 and DRD2 receptor gene polymorphisms // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 497–498.

30. Gelernter J. et al. D4 dopamine-receptor (DRD4) allells and novelty-seeking in substance-dependent, personality-disorder and control subjects // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. N 5. P. 1144–1152.

31. Gelernter J. et al. Serotonin transporter protein gene polymorphism and personality measures in African American and European American subjects // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. N 10. P. 1332–1338.

32. Gjone H., Stevenson J. A longitudinal twin study of temperament and behavior problems: Common genetic or environmental influences? // J. Am. Acad. Child. Adolecs. Psychiatry. 1997. V. 36. N 10. P. 1448–1456.

33. Golimbet V. et al. Association study of the serotonin 2a receptor gene polymorphism with personality traits in the patients with schizophrenia and healthy controls // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 503.

34. Hwu H.G., Chen C.H. Polimorphism of 5-HTR2A gene and alcoholism with behavior problems // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 616.

35. Johnson J.P. et al. Association of endopeptidase (CD10NE) dinucleotide repeat polymorphism with anxiety, depression and P300 amplitude // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 524.

36. Jonsson E.G. et al. Lack of evidence for allelic association between personality traits and the dopamine D4 receptor gene polymorphisms // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. N 5. P. 697–699.

37. Jonsson E.G. et al. Lack of association between dopamine D4 receptor gene and personality traits // Psychol. Med. 1998. V. 28. N 4. P. 985–989.

38. Jorm A.F. et al. An association study of a functional polymorphism of the serotonin transporter gene with personality and psychiatric symptoms // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 5. P. 449–451.

39. Katsuragi S. et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. N 3. P. 368–370.

40. Kotler M. et al. Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 251–254.

41. Kuhn K.U. et al. Allelic variants of dopamine receptor D4 (DRD4) and serotonin receptor 5HT2c (HTR2c) and temperament factors: Replication tests // Am. J. Med. Genet. 1999. V. 88. N 2. P. 168–172.

42. Kumakiri C. et al. Study of the association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and personality traits in a Japanese population // Neurosci. Lett. 1999. V. 263. N 2–3. P. 205–207.

43. LaHoste G.J. et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 1996. V. 1. N 2. P. 121–124.

44. Lahti R.A., Lahti A.C. Images in neuroscience. Clinical genetics. V. Association of genetic and personality characteristics // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. N 11. P. 1496.

45. Lappalainen J. et al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. V. 55. N 11. P. 989–994.

46. Lesch K.P. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. V. 274. N 5292. P. 1527–1531.

47. Lesch K.P., Heils A., Moessner R. Evolutionary perspective of allelic variation in 5-HT transporter expression // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 620–621.

48. Lesch K.P., Moessner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: Is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental and neurodenegerative disorders? // Biol. Psychiatry. 1998. V. 44. P. 179–192.

49. Li T. et al. Association analysis of the dopamine D4 gene exon III VNTR and heroin abuse in Chinese subjects // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 5. P. 413–416.

50. Malhotra A.K. et al. The association between the dopamine D4 receptor (D4DR) 16 amino acid repeat polymorphism and novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1996. V. 1. N 5. P. 388–391.

51. Manuck S.B. et al. Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. P. 603–614.

52. Mazzanti C. et al. Sib-pair linkage and association analysis of the serotonin transporter promoter polymorphism and TPQ personality traits // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 487.