Зависимость фармакологических эффектов от физико-химических свойств и доз лекарственных средств. Характеристика доз.

К факторам, влияющим на действие лс, относят свойства вещества (хим.структура, физ-хим свойствва, дозы, концентрации), лф, состояние организма и индивидуальные особенности организма, режим назначения и условия применения.

Химическая структура определяет характер действия лв и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по структуре, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Это вязано с тем, что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется их химическим строением, наличием функциональных активных групп, изомеризацией.

Фармакокинетика и фармакодинамика также зависит от физико-химических свойств: липофильности, гидрофильности, полярности, степени ионизации.

Доза – количество лв на один прием. Выводят в весовых или объемных единицах; единицых действия (ЕД). При увеличении дозы – повышается эффект действия и через некоторое время достигает максимальной величины.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы:

- минимальные действующие (минимальный терапевтический эффект)

- средние (оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие). 1) разовые (на один прием), 2) суточные (за сутки), 3) ударная доза (превышает среднюю терапевтическую), 4) поддерживающие дозы.

- высшие (предельные дозы. Выше – токсические). 1) высшие разовые, 2) высшие суточные – для ядовитых и сильнодействующих веществ.

- токсические дозы

- летальные дозы.

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяются как широта терапевтического действия. Чем больше широта, тем безопаснее лп.

Явления, возникающие при повторном введении лекарственных средств. Примеры.

Кумуляция, сенсибилизация, привыкание (толерантность), лекарственная зависимость.

1) Кумуляция – накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов. Материальная кумуляция – увеличение концентрации по сравнению с предыдущим введением (снотворные средства). Функциональная кумуляция – увеличение эффекта без увеличения концентрации при повторном введении (повторные приемы алкоголя)

2) Сенсибилизация -повышение чувствительности организма к воздействию раздражителей, вызывающее аллергическую реакцию (при повторных приемах пенициллинов, прокаина, сульфаниламидов и др.)

3) Привыкание – уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лв в одной и той же дозе. Может быть обусловлено изменением фармакокинетики лв, снижением чувствительности рецепторов (привыкание к барбитуратам – следствие увеличения интенсивности их метаболизма из-за индукции ферментов под действием самих же барбитуратов). Тахифилаксия – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (эфедрин). Митридатизм – постепенное развитие нечувствительности к действию лс и ядов, возникающее при длительном их применении в постепенно возрастающих дозах.

4) Лекарственная зависимость – настоятельная потребность в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лв или группы веществ. Синдром отмены – при резком прекращении приема вещества возникновение тяжелого состояния. Абстиненция - заметное ухудшение самочувствия при уменьшении количества принимаемого наркотика или полном прекращении его употребления.

- психическая лекарственная зависимость (ухудшение настроения, усталость при лишении препарата);

- физическая л.з. (не только эмоциональный дискомфорт, но и синдром абстиненции)

5) Наркомания – в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость и подлежащих контролю.

Явления, возникающие при комбинированном применении лс. Синергизм, антагонизм, их виды. Синерго-антагонизм. Примеры.

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм — однонаправленное действие двух или нескольких лв, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдельности. Проявляется в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.

Если эффект от одновременного применения одинаково действующих лв равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, такое действие определяют, как суммирование, или аддитивное действие.

Суммирование наблюдается при введении в организм лв, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Н-р, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и мезатона, которые действуют на α-адренорецепторы периферических сосудов.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием (общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов отдельных веществ. Н-р, хлорпромазин (антипсихотическое средство) усиливает действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрации наркозных средств).

Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лв другим при их совместном применении (при лечении отравлений и для устранения П.Э. лс). Виды антагонизма:

1) Прямой функциональный антагонизм (лв оказывают противоположное действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты и др.). Н-р, стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов).

2) конкурентный антагонизм (лв имеют близкую химическую структуру и между ними происходит конкуренция за связь с рецептором. Н-р, конкурентным антагонистом морфина является налоксон).

3) Косвенный функциональный антагонизм (лв оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам. Н-р, косвенными антагонистами в отношении действия на гладкомышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия).

4) Физический антагонизм (в результате физического взаимодействия лв — адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются плохо всасывающиеся комплексы (н-р, адсорбция лв и токсинов на поверхности активированного угля).

5) Химический антагонизм (результат химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения). Антагонисты = антидоты. Н-р, при отравлении соединениями мышьяка применяется натрия тиосульфат. При передозировке или отравлении СГ применяют унитиол. При передозировке гепарина вводят протамина.сульфат.

При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия. Одновременное назначение нескольких лп (полипрагмазия) может привести к изменению скорости наступления фарм. эффекта.

Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ можно получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предупредить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта.

Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов отдельных компонентов. Н-р, для предупреждения нейротоксического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин.

если результатом одновременного применения нескольких лс будет ослабление, извращение терапевтического эффекта - называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными.

Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:

1) фармацевтическое взаимодействие;

2) фармакологическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие лекарственных средств. Примеры.

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце.

Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, называется фармацевтической несовместимостью. Причины: химическое взаимодействие лв с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лв на поверхности другого и др. В результате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистенция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их коррекция, в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств. Примеры

Фармакологическое взаимодействие лв происходит после введения их в организм больного.

Различают два вида фармакологического взаимодействия — фармакокинетический и фармакодинамический.

Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лв. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических параметров. Чаще всего изменяется концентрация активной формы лв в крови и тканях, и как следствие этого — конечный фарм. эффект.

1) Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании ЖКТ

При одновременном нахождении нескольких лв в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:

• Изменение рН среды. Большинство лв всасываются из ЖКТ в кровь по механизму простой диффузии. Многие лв являются слаб. основаниями или слаб. кислотами и степень их ионизации зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно изменить степень ионизации молекул, и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудка, замедляют всасывание слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов).

• Образование трудновсасывающихся комплексов. ЛС, обладающие адсорбционными свойствами (уголь активированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са2+, Mg2+, Al3+ образуют со многими лв комплексы, которые трудно всасываются из ЖКТ.

• Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускорение продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина, кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина.

2) Взаимодействие лв на этапе связывания с белками плазмы крови.

Поступив в системное кровообращение, многие лв обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лв, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лв другим из комплекса с белком. Так, аспирин вытесняет толбутамид из комплекса с белком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увелич-ся и его гипогликемический эффект усиливается.

3) Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма.

Метаболизм многих лв осуществляется микросомальными ферментами печени. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лв (дигоксина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токсические эффекты. Некоторые лв влияют на активность немикросомальных ферментов. аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое действие последнего резко возрастает.

4) Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма

Основной орган выведения — почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лв. рН регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию (обратное всасывание в почечных канальцах). При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина), их действие ослабляется и укорачивается. При щелочных значениях рН мочи, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Примеры.

Фармакодинамический вид взаимодействия лв проявляется в процессе реализации их фарм. эффектов. Чаще, при одновременном применении агонистов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина).

Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.

К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лп, действующих противоположным образом на системы организма, н-р, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулир (психостимуляторы) ЦНС.

К усилению действия приводит одновременное применение лп, вызывающих один и тот же эффект.

Провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности:

• принимать лп не одновременно, а с интервалами в 30-40-60 мин;

• заменить один из лп на другой;

• изменить режим дозирования препаратов (изменить дозу и интервалы между введениями);

• отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют негативных последствий взаимодействия одновременно назначенной комбинации препаратов).

Фармакогенетика и хронофармакология. Примеры.

Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лв в зависимости от времени введения и влияние лв на биологические ритмы.

Биологические ритмы — это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор — среднее значение исследуемого показателя в течение суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, н-р, циркадианные (околосуточные) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные — 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.

В хронофармакологии приняты следующие термины:

Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток.

Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лв. Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена (нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня).

Для некоторых лв известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, выведения) в зависимости от времени суток (противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня).

Хронофармакологический подход к назначению лс имеет значение для рационального дозирования лп в зависимости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (по 1 таб. 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наименьших затратах лв и уменьшении побочных эффектов.

Были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лв. Так, наибольшая чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость — в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лп. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз

Понятие о фармакотерапии, ее связь с фармакологией. Виды фармакотерапии. Примеры.

Фармакотерапия (лекарственная терапия) — лечение заболеваний с помощью лс.

Использование лс для предупреждения и лечения болезней основывается на знаниях: причин и условий возникновения болезней; механизмов развития болезней; внешних проявлений болезней.

Различают следующие виды лекарственной терапии.

- Этиотропная терапия направлена на устранение или ограничение причины заболевания. ЛС, устраняющие причину заболевания, называются этиотропными. К ним относятся химиотерапевтические средства, подавляющие жизнедеятельность патогенных м/организмов, антидоты, связывающие токсические вещества.

- Патогенетическая терапия направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. ЛС - называются патогенетическими. Так, противогистаминные средства устраняют действие гистамина, выделяющегося при аллергической реакции, но они не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют причины развития аллергической реакции.

- Заместительная терапия направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме. С этой целью применяют HCl и ферментные препараты при недостаточной функции пищеварительных желез, гормональные препараты при гипофункции эндокринных желез, и т.д. Такие препараты применяют длительно.

- Симптоматическая терапия направлена на ограничение или устранение отдельных нежелательных симптомов заболевания. лс называются симптоматическими. Эти препараты не оказывают влияния на причину и механизмы развития заболевания. Например, болеутоляющие и жаропонижающие средства уменьшают боль и повышенную температуру тела, которые являются симптомами разных заболеваний.

Типы побочных реакций и осложнения лекарственной терапии. Примеры

Эффекты лв при его применении в терапевтической дозе, не являющиеся основными, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой оно назначалось, называются побочными.

Побочные эффекты сопровождают применение практически всех известных лв. ПЭ в большинстве случаев являются известными и ожидаемыми, они в основном исчезают после прекращения приема, а также снижения дозы или скорости введения, однако могут вызывать существенные осложнения, приводя к развитию «лекарственной болезни». Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут, через несколько часов и даже через несколько дней и месяцев. Они могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений функции органов, заканчивающихся летальным исходом.

- Эмбриотоксическое действие лс развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) оно является следствием действия лв на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку (могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антимитотические средства (колхицин и др.).

- Тератогенное действие развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому применение лв может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов («талидомидная катастрофа»).

- Фетотоксическое действие является следствием влияния лв на плод в период, когда у него уже сформиро-вались внутренние органы и физиологические системы (антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного).

Поскольку лс способны вызывать гибель эмбриона их применение должно находиться под строгим контролем.

- Мутагенное действие — это способность лв вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

- Канцерогенное действие — способность лв вызывать развитие злокачественных новообразований.

Эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действия у лп должны быть исключены.

- Дисбактериоз — нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состояние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия. Для профилактики и лечения используют микробиологические препараты, содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин).

- Аллергические реакции. В основе этой группы осложнений лежат иммунные механизмы. лв в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергические реакции разнообразны по характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

Способность лв вызывать аллергические осложнения зависит от индекса сенсибилизации. Например, фенил-этилгидантоин вызывает аллергию почти всегда — его индекс сенсибилизации составляет 80-90%. Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла— Кумбса):

Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции развивается в пределах нескольких часов после введения дозы лв. Ведущую роль играют IgE-антитела, которые связываются с а/г на поверхности тучных клеток, вызывая их дегрануляции и выделение гистамина. Проявляется крапивницей, отеками, насморком, слезотечением, в тяжелых случаях бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком (при применении пенициллинов, сульфанилами-дов и др.)

Тип 2. Цитолитический тип реакций. При таком типе реакции IgG- и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с а/г на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Н-р, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию.

Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций. В этом случае IgE-антитела образуют комплексы с а/г и комплементом, которые взаимодействуют с эндотелием сосудов и повреждают его. В результате развивается сывороточная болезнь, проявляющ. крапивницей, артралгией, артритом, лихорадкой, зудом. Могут вызывать пенициллины, сульфаниламиды.

Тип 4. Замедленный тип реакции. Проявляется в виде контактного дерматита при нанесении лекарственного вещества на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги.

Токсическое действие лекарственных веществ развивается при при передозировке. При абсолютной передозировке (превышение разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации.

Отрицательное действие лекарственных средств на органы и системы организма. Примеры.

Токсическое действие лекарственных веществ развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного вещества с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие наблюдается также в результате относительной передозировки лекарственных веществ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена дезинтоксикационая функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении веществами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например, на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце - нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень - нарушение функции и некроз (при применении ацетаминофена); на систему кроветворения — лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола).

Особенности применения лекарственных средств при беременности. Действие лекарственных средств на эмбрион и плод. Примеры.

- Эмбриотоксическое действие лс развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) оно является следствием действия лв на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку (могут оказывать гормоны (эстрогены, гестагены, ДОКСА), антимитотические средства (колхицин и др.).

- Тератогенное действие развивается в период с 4-й по 8-ю неделю беременности. В это время происходит формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому применение лв может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов («талидомидная катастрофа»).

- Фетотоксическое действие является следствием влияния лв на плод в период, когда у него уже сформиро-вались внутренние органы и физиологические системы (антикоагулянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного).

Поскольку лс способны вызывать гибель эмбриона их применение должно находиться под строгим контролем.

- Мутагенное действие — это способность лв вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.