Диагностика и дифференциальная диагностика преждевременного полового развития

Анамнез и физикальное исследование

После выяснения возраста, в котором был от­мечен подростковый скачок у отца девочки и на-

ступление менархе у ее матери, следует уточнить, не было ли у других членов семьи преждевремен­ного полового развития. Следует также спросить родителей, нет ли у них дома эстрогенных препа­ратов и не мог ли ребенок принимать их. Необхо­димо собрать все соматографические данные де­вочки и построить кривую ее роста, что позволит представить имевший место у нее скачок роста и оценить темпы преждевременного полового созре­вания. Половое развитие девочки оценивают по Таннеру. Состояние слизистой оболочки при ос­мотре позволяет судить о влиянии эстрогенов. Следует обратить внимание, нет ли выделений из сосков, а также пятен цвета кофе с молоком (син­дром Маккуна—Олбрайта, нейрофиброматоз), а также «белых пятен» (туберозный склероз) на коже. Обследование девочки обязательно должно вклю­чать оценку неврологического статуса.

Лабораторное исследование эндокринной системы

Базальные концентрации гормонов у девочки с преждевременным половым развитием обычно соответствуют норме, так как уровень гонадотро-пинов и эстрогенов в плазме подвержен значи­тельным колебаниям, а в начальных стадиях по­лового созревания часто «перекрывается» с их уров­нем в препубертатном периоде. При выявлении клинических признаков гипотиреоза и галактореи следует определить также концентрацию пролак­тина, ТТГ, свободного тироксина. Если причиной преждевременного полового созревания бывает тератома или опухоль коркового вещества надпо­чечников, то может оказаться повышенной кон­центрация ДГЭАС, дезоксикортикостерона, 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестос­терона (Dorr et al., 1987). Если есть признаки вирилизации, помимо концентрации а₁-ФП и (3-ХГ в плазме крови, определяют также содержание стероидных гормонов в суточной моче методом газовой хроматографии. Спинно-мозговую жид­кость исследуют на наличие опухолевых клеток.

Решающее значение в дифференциальной ди­агностике истинного и ложного преждевременного полового развитияимеет проба с гонадолибери-ном (см. табл. 4-2, с. 91). Для ложного преждев­ременного полового развития характерно отсут­ствие повышения уровня гонадотропина после введения гонадолиберина. При определении су­точной секреции гонадотропинов и эстрадиола иногда отмечается усиление секреции этих гор­монов в ночное время, что наблюдается также при нормальном течении ППС.

Визуализирующие и другие методы исследования

На первом месте по значению стоит рентгено­графиялевой кисти с захватом дистальных эпи­физов локтевой и лучевой костей, выполняемая для определения биологического возраста (Greu-lich u. Pyle, 1959).

Если при пробе с гонадолиберином отмечает­ся повышение концентрации ЛГ в плазме, а от­ношение ЛГ/ФСГ превышает единицу, как в ППС, показана МРТгипоталамо-гипофизарной области с высоким разрешением и малым шагом сканирования. Симптомы преждевременного по­лового развития могут оказаться единственным клиническим проявлением опухоли головного мозга.

УЗИнадпочечников и органов малого таза при полном мочевом пузыре также относится к основ­ным методам диагностики. С одной стороны, оно позволяет выявить опухоль надпочечников или яичников, с другой — определить форму и размер матки, объем и внутреннюю структуру яичников. Основываясь на этих данных, можно судить о сте­пени изменений, связанных с преждевременным половым развитием, уточнить его причину, а так­же оценить эффективность терапии (см. с. 47). Так, например, матка, увеличенная до размеров, харак­терных для преждевременного полового развития, в сочетании с инфантильными яичниками наблю­дается после приема эстрогенов или при фемини­зирующих опухолях яичников (Rieth et al., 1984; Shawker et al., 1984).

Выявление при УЗИ кистозно-солидной опу­холи малого таза у девочки с ложным преждевре­менным половым развитием требует проведения лапароскопиис выполнением биопсии для исклю­чения злокачественного характера опухоли.

В завершение обследования назначают кон­сультацию офтальмолога(исследование глазного дна и полей зрения) и при необходимости — ЭЭГ.

При изолированном преждевременном наступ­лении менархе следует выполнить кольпоскопиюдля исключения опухоли, например рабдомиосар-комы влагалища.

Дифференциальная диагностика неполного преждевременного полового развития

О преждевременном телархеговорят в тех слу­чаях, когда пальпируется ткань молочной желе­зы, ограниченная областью осолососкового круж-

ка (стадия В2 по Таннеру), при отсутствии дру­гих признаков полового созревания, таких, как ускоренный рост тела до 8-летнего возраста и око­стенение зон роста костей.

Концентрация гонадотропинов и эстрадиола в сыворотке крови нормальная и соответствует хронологическому возрасту, результат пробы с гонадолиберином характерен для препубертатного периода, отношение ЛГ/ФСГ меньше единицы.

При преждевременном пубархепроисходит изо­лированное оволосение лобка, иногда в сочета­нии с оволосением подмышечных впадин, дру­гие признаки полового созревания при этом отсутствуют, костный возраст не опережает хро­нологический, не наблюдается быстрого роста тела, а также вирилизации до 8-летнего возраста.

Преждевременное пубархе обычно бывает обусловлено преждевременным адренархе,т.е. преждевременным чрезмерным развитием сетча­той зоны надпочечников (Parker, 1991). При этом отмечается умеренное повышение по сравнению с возрастной нормой концентрации дегидроэпи-андростерона (ДГЭА) и ДГЭАС, которую тем не менее с учетом небольшого опережения костно­го возраста следует считать нормальной. При выраженном повышении концентрации ДГЭА или ДГЭАС, а также других стероидных гормо­нов надпочечников следует исключить фермент­ную недостаточность коркового вещества над­почечников с поздним началом или опухоль надпочечников. Для этого прибегают к опреде­лению концентрации предшественников корти-зола после стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (исключение нерезко выражен­ной недостаточности 21-гидроксилазы, 11-гидро-ксилазы и Зр-гидроксистероиддегидрогеназы), а также концентрации андрогенов в моче методом газовой хроматографии. При недостаточной ин­формативности УЗИ выполняют МРТ надпочеч­ников с контрастированием или без него.

Преждевременное телархе и преждевременное адренархе диагностируют методом исключения. При этих состояниях лечение, как правило, не требуется. Важно знать, что они могут оказаться первым проявлением медленно протекающего преждевременного полового созревания. Поэто­му таких пациенток следует регулярно обследо­вать, вначале каждые 3 мес, в дальнейшем каж­дые 6 мес.

Изолированное преждевременное менархена­блюдается редко и требует исключения опухоли влагалища (Murram et al., 1983; Yanovski et al., 1992).

Лечение при преждевременном половом развитии

Лечение при преждевременном половом раз­витии позволяет:

• в более ранние сроки выявить внутричереп­ные поражения с прогредиентным течением и злокачественные опухоли другой локализации, а также нарушения обмена веществ и своевре­менно начать лечение;

• прервать начавшееся преждевременное поло­вое развитие до достижения необходимого для этого возраста;

• добиться обратного развития симптомов преж­девременного полового развития;

• замедляя быстрый рост костей, добиться нор­мального роста тела у девочки;

• предупредить эмоциональные и психические расстройства у пациентки и устранить трево­гу и страхи у родителей;

• уменьшить риск сексуальных посягательств на девочку и предупредить возможность ранних половых контактов;

• предупредить беременность в детском возрас­те;

• сохранить возможность наступления беремен­ности в более поздние сроки;.

• уменьшить риск рака молочной железы, свя­занный с ранним наступлением менархе (Grum-bach, 1985).

Лечение истинного преждевременного полового развития

Хирургическое лечение

В большинстве случаев у детей с истинным преждевременным половым развитием, обуслов­ленным гидроцефалией, арахноидальными киста­ми или опухолями ЦНС, лечение (дренирование спинно-мозговой жидкости, удаление опухоли или кисты) не устраняет его симптомов. У многих па­циенток опухоли задних отделов гипоталамуса представляют собой герминомы и чрезвычайно чувствительны к облучению. Поэтому при герми-номах хирургическое вмешательство не требуется. Однако и при лучевой терапии обратное развитие опухоли не всегда приводит к клиническому улуч­шению.

Пригамартомах гипоталамуса после полного удаления опухоли регрессия симптомов преждев-

ременного полового развития происходит лишь иногда (Albright u. Lee, 1973; Regis et al., 2000; Rosenfeld et al., 2001; Zaartreh et al., 2000). Хоро­ший эффект при гамартоме гипоталамуса дают агонисты гонадолиберина; хирургическое вмеша­тельство часто связано с серьезными осложнени­ями и должно выполняться в исключительных случаях.

Медикаментозная терапия

Поскольку при идиопатическом преждевре­менном половом развитии часто наблюдается са­моизлечение и прогноз обычно благоприятный, показания к медикаментозной терапии должны быть сужены, учитывая возможность побочных эффектов. Согласно Каплану и Грумбаху (1990), показаниями к ней являются:

• наступление менархе и повторные маточные кровотечения до 7-летнего возраста;

• быстрое прогрессирование симптомов полово­го созревания и опережение костного возрас­та, а также ускорение роста тела при наблю­дении за девочкой в течение 6—12 мес после установления диагноза. Медикаментозную терапию следует проводить

в тесном сотрудничестве с детским эндокрино­логом. В настоящее время назначают почти ис­ключительно агонисты гонадолиберина. В отдель­ных случаях прибегают к гестагенным препаратам с андрогенной активностью. Далее приводятся сведения об этих двух группах препаратов

Ципротерона ацетат

Несмотря на многолетний опыт применения ципротерона ацетата, синтетического производ­ного 17-гидроксипрогестерона, обладающего ан-тиандрогенной, прогестагенной и антигонадот-ропной активностью, его назначают лишь в некоторых случаях (предотвращение преждевре­менных маточных кровотечений), учитывая сла­бое влияние на симптомы преждевременного по­лового развития.

Механизм действия.Ципротерона ацетат при приеме внутрь в дозе 70—150 мг/м²/сут умень­шает клинические проявления гиперэстрогении.

Клинический эффект.Ципротерона ацетат у большинства пациенток замедляет или прекра­щает дальнейшее прогрессирование симптомов преждевременного полового развития. Менстру­альные кровотечения почти всегда прекращают-

ся. Надежды на нормализацию или улучшение клинической картины, возлагавшиеся на приме­нение ципротерона ацетата, не оправдались. Так, если у нелеченых пациенток с преждевременным половым развитием по завершении ППС рост тела достигает 88,7—91,7% окончательного роста, то в группе, получавшей ципротерона ацетат, рост тела составляет 90—93% конечного роста. Ципротеро­на ацетат позволяет в большинстве случаев лишь задержать опережение костного возраста, обус­ловленное заболеванием (Cisternino et al., 1992; Kato et al., 1993; Kauli et al., 1997; Schoevaart et al., 1990; Sorgo et al., 1993).

Побочные эффекты.Оказывая глюкокортико-идное действие, ципротерона ацетат приводит к подавлению секреции гормонов корковым веще­ством надпочечников, что ограничивает способ­ность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы реагировать на стресс.

Синтетические агонисты гонадолиберина

Наиболее эффективными препаратами, подав­ляющими секрецию гонадотропинов и половых стероидов, являются синтетические агонисты го­надолиберина. Сведения о применявшихся до настоящего времени препаратах приведены в табл. 4-5. В Германии в настоящее время допущен к применению только лейпрорелин. Им пользуют­ся в детских эндокринологических центрах.

Механизм действия.Агонисты гонадолибери­на по силе действия в несколько раз превосходят нативный гонадолиберин. После длительного периода стимуляции, в течение которого отме­чается усиленная секреция гонадотропинов и половых стероидов, клетки передней доли гипо­физа теряют чувствительность к агонистам гона­долиберина. Вначале это происходит вследствие уменьшения количества рецепторов на поверх­ности клеток, в дальнейшем — разобщения внут­риклеточной сигнальной системы от рецепторов (Hazum u. Conn, 1988; Hucke u. Conn, 1988). После нескольких введений агонистов гонадолиберина прекращается пульсирующая секреция гонадот­ропинов. В яичниках секреция эстрогенов сни­жается до уровня, наблюдаемого в препубертат-ном периоде. Описанные изменения носят обратимый характер.

Клинический эффект.Применение синтетичес­ких агонистов гонадолиберина в течение 2—6 нед приводит к снижению повышенной концентра­ции половых стероидов до уровня, характерного

для препубертатного периода. В течение этих нескольких недель у девочек прекращаются ма­точные кровотечения, вызванные эстрогенами. Объем яичников и матки уменьшается. Могут появиться приливы, как перед менопаузой. Уменьшаются размеры молочных желез. У всех девочек, у которых наступило менархе, прекра­щаются менструации. Нормализуется процесс окостенения зон роста (Styne et al., 1985). У не­которых пациенток, получающих лечение, при достаточном росте тела опережение костного воз­раста не отмечается.

Чем ближе к началу ППС (а также после его наступления), тем труднее добиться подавления связанной с ним усиленной секреции гонадотро­пинов. При продолжении супрессии к началу хро­нологического ППС рост тела может значительно замедлиться. Именно к этому времени можно рас­смотреть вопрос о прекращении терапии.

С началом лечения прогноз относительно до­стижения достаточного роста тела улучшается и после лечения остается благоприятным, так как окончательный рост тела не достигается (Arrigo et al., 1999; Bertelloni et al., 1998; Oerter et al., 1991). У пациенток, у которых симптомы преждевре­менного полового развития появляются до 6 лет и быстро прогрессируют, лечение особенно эф­фективно и позволяет добиться увеличения ко­нечного роста тела на 12 см по сравнению с не­лечеными пациентками. В среднем достигаемый у них рост тела превышает прогнозируемый в начале лечения на 3,4—7,4 см (Antoniazzi et al., 1994; Paul et al., 1995). Лечение, начатое в возра­сте от 6 до 8 лет у пациенток с умеренным тем­пом прогрессирования симптомов преждевремен­ного полового созревания, такого эффекта на окончательный рост тела не оказывает (Carel et al., 1999; Heger et al., 1999; К1е11еги. Kelch, 1994; Oostdijk et al., 1996).

Лечение. ВГермании в настоящее время при­меняется лишь один препарат лейпрорелина про­лонгированного действия для внутримышечного и подкожного введения. Он представляет собой микрокапсулированный препарат замедленного высвобождения. Веществом-носителем является лактидкогликолидполимер, который рассасыва­ется подобно хирургическому шовному материа­лу (Tanaka et al., 1993).

Оптимальные сроки прекращения терапии синтетическими агонистами гонадолиберина пока не установлены. До настоящего времени терапию прекращали, когда стадия полового развития и

костный возраст девочки начинали соответство­вать этим показателям у девочек того же возраста с нормальным развитием. После завершения те­рапии у большинства девочек происходит быст­рый рост и реализуется остающийся потенциал физического развития (Chaussain et al., 1993). При слишком позднем прекращении терапии может произойти разрежение костной ткани (Saggese et al., 1993). Имеются данные о том, что эффект от продолжения терапии агонистами гонадолиберина на окончательный рост тела после окостенения зон роста костей (12—12,5 года) не только слабо выражен, но и может оказаться неблагоприятным.

Лечение ложного преждевременного полового развития

Лечение при ложном преждевременном поло­вом развитии должно быть направлено на устране­ние его причины. При злокачественных гормональ­но-активных опухоляхяичников обычно выполня-

ют двустороннюю сальпинго- и овариэктомию, иногда в сочетании с гистерэктомией. При герми-ногенных опухолях дополнительно проводят луче­вую и химиотерапию в тесном сотрудничестве с детским онкологом.

Доброкачественные кисты яичников,которые при наблюдении за пациенткой в течение определен­ного времени не подвергаются обратному разви­тию, подлежат удалению, если вызывают ускоре­ние роста тела и раннее окостенение зон роста костей. Операция по удалению кисты яичника должна быть органосохраняющей.

Лечение эстрогенпродуцирующих опухолей над­почечниковоперативное.

Для подавления автономной секреции эстроге­нов, не зависящей от концентрации гонадотропи-нов, при синдроме Маккуна—Олбрайтаназначают длительную терапию тестолактоном (ингибитор ароматазы) в дозе 10—40 мг/кг/сут внутрь (Feuillan et al., 1986; Feuillan et al., 1993; Hauffa et al., 1987).

Избыточную секрецию гонадотропинов и га-лакторею при синдроме Грумбаха—Ван-Викауда-

Таблица 4-5.Синтетические агонисты гонадолиберина, применявшиеся при лечении преждевременного полового развития

Название

Изгото­витель

Сила действия, усл.ед.

Доза и способ введения

pGlu

His

Trp

Ser

Tyr

Gly

Leu

Arg

Pro

Gly

NH2

Дислорелин

Salk Institute La Jolla, USA

-D-Trp

Net

(84-198)

4-8 мкг/кг/сут под­кожно или внутри­мышечно (депо)

D-Trp6- гонадоли- берин Трипторе- лин (с мик- рокапсули- рованным лактидког- ликолид D-Trp6- гонадоли- берином)

Tulane univ., New Orleans Ferring Deutschland

-DTrp

NH2

(26-56)

20-40 мкг/кг/сут под­кожно 75 мкг/кг внутримы­шечно каждые 4 нед

Бусерелин

Hoechst Deutschland

-D-Ser (tBu)

Net

10-30 мкг/кг/сут под­кожно 1200-1800 мкг/сут интраназально

Нафарелин

Syntex Palo Alto, USA

-D-Nal (2)

150-200

4 мкг/кг/сут подкожно 800-1600 мкг/сут ин­траназально

Лейпролид

Takeda Deutschland

-D-Leu

Net

30-50 мкг/кг подкож­но каждые 4 нед

Гистрелин

—

-D-His (Bzt)

Net

8-10 мкг/кг/сут под­кожно

ется подавить заместительной терапией гипоти­реоза.

Если при экзогенной гиперэстрогении удается установить и устранить источник поступления эстрогенов или прекратить их введение, симпто­мы преждевременного полового развития подвер­гаются обратному развитию.

4.4. Задержка полового развития

О задержке полового развития (ЗПР) говорят в тех случаях, когда (Prader, 1983; Prader, 1986a):

• у девочки по достижении 14 лет еще отсут­ствуют признаки полового созревания и нача­ло его приходится на период, диапазон кото­рого превышает 2,5 среднего квадратичного отклонения от среднего возраста, при кото­ром в норме начинается половое созревание;

• развитие появившихся признаков полового со­зревания приостанавливается более чем на 18 мес;

• период времени от начала увеличения разме­
ров молочных желез (стадия В2 по Таннеру)
до наступления менархе превышает 5 лет.
Как уже было отмечено, запаздывание поло­
вого созревания трудно отличить от стойкого ги-
погонадизма. При дифференциальной диагнос­
тике гипогонадизма важно установить, является
ли ЗПР следствием гипергонадотропного гипо­
гонадизма, обусловленного патологией яичников,
или она вызвана гипогонадотропным гипогона-
дизмом, обусловленным патологией ЦНС. При
гипогонадотропном гипогонадизме отмечается
низкая концентрация эстрадиола и гонадотропи-
нов, характерная для препубертатного периода.
Эти лабораторные признаки, однако, неотличи­
мы от наблюдаемых при конституциональной
форме ЗПР.