Альтерация электрической активности
Выводы
В этой главе и в главе 4 мы проанализировали электрофизиологические [259], электрокардиографические и клинические аспекты аномального внутрижелудочкового проведения. Обсуждены также клеточные мембранные механизмы, в основном определяющие потенциалы действия отдельных клеток и контролирующие генерирование импульсов. Последовательно рассмотрена связь изменений на клеточном уровне с клиническими проявлениями, в частности применительно к аберрантному внутрижелудочковому проведению.
При описании аномального внутрижелудочкового проведения отдельно рассмотрены аберрации, зависящие от короткого и длительного циклов, и аберрации, не зависящие от длительности сердечного цикла. Обсуждается также роль лекарственных препаратов как причинного фактора аберрантного проведения всех типов.
Наконец, особое внимание уделено клиническому объяснению различных электрокардиографических проявлений аберрантного внутрижелудочкового проведения, включая блокаду ножки и ветви ножки пучка Гиса [260], преждевременное возбуждение желудочков, а также спонтанные и искусственно вызванные желудочковые ритмы.
Описание и клиническая оценка аберрантности внутрижелудочкового проведения (например, влияния отклонения оси сердца влево на прогноз БЛН) [261] сопровождаются примерами первичных и вторичных электрокардиографических изменений.
Большинство основных концепций, изложенных в этой главе и главе 4, было строго доказано. Истолкование приведенных здесь клинических примеров аберрантного внутрижелудочкового проведения во многом может быть спекулятивным. Однако в целом рассмотрение механизмов явлений, описанных в этих главах и соответствующих литературных источниках, послужит определенным ориентиром в выборе подхода к оценке (а тем более в понимании) каждой электрокардиограммы, вызывающей подозрение на внутрижелудочковую аберрантность.
ГЛАВА 6. Электрофизиологические механизмы ишемических нарушений ритма желудочков: корреляция экспериментальных и клинических данных
X. С. Карагезиан и В. Дж. Мандел (Н. S. Karagueuzian и W. J. Mandel)
История вопроса
Внезапная сердечная смерть вследствие закупорки коронарной артерии, по-видимому, была известна уже в древние времена. Согласно немецкому египтологу von Bissing, живописная сцена внезапной смерти изображена древнеегипетским скульптором на одном из рельефов каменной гробницы, относящейся к VI династии (2625— 2475 гг. до н. э.) [1]. Позднейшее документирование наличия атеросклеротических бляшек в сосудах египетских мумий [2] свидетельствует о том, что ишемическая болезнь сердца действительно могла быть причиной внезапной сердечной смерти уже во времена древнейших цивилизаций [1].
Первая экспериментальная попытка задокументировать связь между прекращением кровоснабжения миокарда и внезапной остановкой сердца была осуществлена Chirac в 1698 г. на сердце собаки [3]. К сожалению, эта важная первооткрывательская экспериментальная работа не привлекла к себе внимания врачей и образованных людей того времени или не заинтересовала их. В результате она долгое время оставалась единственной работой такого рода, и лишь спустя 150 лет эта находка вызвала интерес исследователей. В 1842 г. Marshall Hall в своей Гальстониевской серии лекций «О взаимоотношении анатомии, физиологии, патологии и терапии», прочитанных в Британском обществе развития науки, объяснял наступление внезапной смерти (во многих случаях) прекращением коронарного кровотока. В том же году Ericksen [4] экспериментально подтвердил гипотезу, выдвинутую Hall. Осуществляя перевязку коронарных артерий у собак и кроликов, он пришел к следующему выводу: «Любое обстоятельство, способное нарушить кровоток в коронарных артериях либо прямо, как при окостенении оболочки этих сосудов, либо косвенно, когда из левого желудочка поступает недостаточно крови, как в случае чрезмерной обструкции или недостаточности аортального или митрального клапанов, может стать причиной смертельного исхода».
В 1894 г. Porter [5] более детально описал влияние экспериментальной окклюзии коронарной артерии на ритм сердца. После окклюзии коронарной артерии он наблюдал такие нарушения сердечного ритма, которые обычно предшествуют терминальной фибрилляции желудочков. В 1909 г. сэр Томас Льюис в серии тщатель
Рис. 6.1. Развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии через 2 ч 6 мин после окклюзии правой коронарной артерии у собаки. На верхней записи (Ж) — сокращение миокарда желудочков, на средней записи (П) — сокращение миокарда предсердий. Обе записи получены с помощью специального миокардиографического рычажного механизма. Нижняя кривая (СА) показывает изменение давления в сонной артерии. В самом низу рисунка — временные отметки с интервалом в 1 с. Первые два сокращения выглядят нормальными; затем возникает пароксизм с частотой примерно 220 уд/мин. Альтерация сокращений хорошо видна как на предсердной, так и на желудочковой кривой, но на кривой СА она выражена слабее. Сначала миокард предсердий отвечает на каждое второе возбуждение, а позднее — на два из каждых трех. При ритме 2:3 отмечаются периодические изменения на кривой СА и вариация интервалов между сокращениями желудочков и предсердий [6].
но разработанных экспериментальных исследований продемонстрировал связь между пароксизмальной желудочковой тахикардией и окклюзией коронарной артерии [6] (рис. 6.1). Большой интерес вызвала работа Robinson и Hen-man [7], которые в 1921 г. расширили эти наблюдения, показав в клинических условиях существование аналогичной связи у человека. Повышенная уязвимость ишемического миокарда в отношении электрической стимуляции была открыта Wiggers и соавт. [8] в 1941 г. Эти исследователи обнаружили, что ишемия, вызванная окклюзией коронарной артерии, уменьшает величину тока, необходимого для инициации желудочковой фибрилляции (сниженный «порог фибрилляции»), и увеличивает период сердечного цикла, во время которого возникает фибрилляция («уязвимый период»). Еще одно новое наблюдение сердечной аритмии, связанной с окклюзией коронарных артерий, было сделано Harris [9] в 1950 г. Исследователь открыл существование двух отчетливо различающихся периодов (фаз) после окклюзии коронарной артерии, во время которых развиваются нарушения ритма желудочков. В первую, или раннюю, фазу аритмия возникает в течение нескольких минут после окклюзии коронарной артерии и часто переходит в фибрилляцию желудочков. Вторая, или поздняя, фаза аритмии начинается через 6—8 ч после окклюзии и продолжается от 2 до 4 дней. Harris и соавт. [10] высказали предположение, что электрофизиологические механизмы аритмии, действующие во время этих двух фаз, различны, что было подтверждено полученными позднее данными.
Первая демонстрация нерегулярности сердечного ритма после экспериментальной окклюзии коронарной артерии, установление аналогичной закономерности у человека и обнаружение повышенной чувствительности ишемического миокарда к фибрилляции желудочков при электрической стимуляции заложили основу для интенсивной и результативной работы в течение двух последних десятилетий в области ишемических нарушений ритма.
В этой главе мы рассмотрим различные электрофизиологические механизмы желудочковой аритмии, возникающей вследствие экспериментальной окклюзии коронарных артерий, а также дадим оценку роли медикаментозного воздействия, направленного на подавление данных нарушений ритма. Большинство (если не все) подобных исследований проведено на собаках, поэтому имеющееся в настоящее время общее клиническое представление о патофизиологических механизмах желудочковой аритмии во время различных фаз развития ишемии и инфаркта основывается главным образом на данных, полученных на собачьей модели инфаркта, разработанной Harris [9], которая состоит в постоянной окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии (ЛПНКА). Впоследствии важные дополнительные сведения были получены в эксперименте на сердце свиньи. Ввиду наличия достаточно убедительной информации мы неоднократно попытаемся экстраполировать экспериментальные данные на клинические результаты, сознавая, однако, что экспериментальные модели могут отличаться от клинических условий.
Окклюзионная аритмия
Желудочковая аритмия, развивающаяся в течение нескольких минут после полной окклюзии ЛПНКА (ранняя аритмическая фаза), по-видимому, зависит главным образом от непосредственного влияния ишемии на клетки рабочего миокарда [11]. Клетки миокарда желудочков полностью зависят от коронарного кровотока в отношении их адекватного снабжения питательными веществами и кислородом; поэтому окклюзия коронарной артерии оказывает выраженное непосредственное влияние на электрофизиологию, метаболизм и структурную целостность затронутых миокардиальных клеток. Этиологические факторы, участвующие в изменении электрофизиологических свойств внезапно ишемизированных миокардиальных клеток, включают гипоксию, ацидоз, повышение внеклеточного уровня ионов калия и внутриклеточного уровня ионов кальция, истощение внутриклеточных запасов энергии и высвобождение катехоламинов и различных медиаторов. К электрофизиологическим последствиям различных вызванных ишемией воздействий на миокардиальные клетки относятся потеря мембранного потенциала покоя, изменения рефрактерности и возбудимости, а также замедление проведения с возможным включением различных механизмов автоматической инициации импульсов. Электрофизиологические аномалии в клетках в конечном итоге приводят к развитию эктопической активности желудочков или желудочковой тахикардии, которая завершается фибрилляцией.
Сразу после окклюзии коронарной артерии ишемия миокарда желудочков вызывает повышение внеклеточной концентрации ионов калия [12]. Такое повышение уровня К+ в межклеточном пространстве может снизить мембранный потенциал покоя, что инактивирует быстрый входящий возбуждающий натриевый ток [13]. В зависимости от степени снижения потенциала покоя некоторые миокардиальные клетки обнаруживают угнетение быстрых входящих токов, тогда как другие — только потенциалы действия по типу медленного ответа, в результате чего в ишемической зоне наблюдаются вариабельная задержка и замедление активации миокарда. Hill и Genes [12] с помощью калийчувствительных электродов исследовали связь между повышением внеклеточной концентрации калия в ишемической зоне сразу же после окклюзии ЛПНКА в интактном сердце свиньи in situ и характером активации миокарда (рис. 6.2). Авторы нашли, что изменения активации миокарда в первые минуты острой ишемии вполне гетерогенны, а в желудочке они развиваются практически параллельно повышению внеклеточного К+. Сложная картина замедления внутрисердечного проведения в зоне острой ишемии миокарда собаки наблюдалась также Hamamoto и соавт. [14, 15]. Исследователи отмечают, что острые эффекты ишемии, вызванной окклюзией коронарной артерии, весьма вариабельны, и время проведения изменяется в зависимости от направления распространения импульсов к эпикарду или к эндокарду [14]. Более того, им удалось продемонстрировать неравенство периодов времени антероградного и ретроградного проведения как в эпикардиальной, так и в эндокардиальной зонах ишемии [15]. На основании этих наблюдений авторы полагают, что неоднородное распределение аномалий времени проведения на различных участках ишемического миокарда может создать условия для циркуляторного преждевременного возбуждения желудочков.
Для выяснения клеточного механизма (ов) желудочковой тахиаритмии в первые 10 мин полной окклюзии коронарной артерии Downar и соавт. [13] регистрировали субэпикардиальные трансмембранные потенциалы в ишемической зоне после полной окклю-
Рис. 6.2. Временные изменения внеклеточной активности К+ (аК+) в толще миокарда, зарегистрированные после острой окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии в нулевое время. На схематически представленной передней поверхности сердца показаны расположение электродов (точка и номер), место окклюзии (черточка) и границы развивающегося цианоза (пунктирная линия). Электрод 1 находится в центре зоны ишемии (ЗИ), электрод 2 — в 5 мм от внешней границы зоны ишемии (ГЗИ), а электрод 3—в неишемической зоне (НЗ). Момент реперфузии (РП) при устранении окклюзии указан стрелкой. По вертикальной оси отложена как измеряемая величина аК+, так и рассчитанная концентрациях К+ [12].
зии ЛПНКА интактного сердца свиньи. В первые 5 мин острая ишемия сокращала длительность потенциала действия, снижала мембранный потенциал покоя, амплитуду потенциала действия и скорость нарастания в фазу 0 [13]. При продолжительности окклюзии от 5 до 10 мин наблюдалось дополнительное уменьшение потенциала покоя, а между электрической стимуляцией и ответом ишемических миокардиальных клеток возникали большие задержки (100 мс) (рис. 6.3). Более того, прежде чем развивалась полная невозбудимость этих клеток (10—12 мин после окклюзии), альтерация амплитуды потенциала действия прогрессировала вплоть до установления ответов 2:1. Подобные локальные изменения электрического ответа отражают явление постреполяризационной рефрактерности, указывая на увеличение эффективного рефрактерного периода, часто превышающего длительность основного цикла стимуляции [13]. Эти локальные изменения клеточной электрофизиологии совпадают с появлением желудочковой аритмии. Подобные изменения (задержки проведения, наличие гетерогенной местной реактивности клеток при вариабельном увеличении рефрактерности в зоне ишемии) позволяют предположить, что
Рис. 6.3. Трансмембранные потенциалы действия, зарегистрированные в субэпикарде левого желудочка сердца свиньи in situ до и после окклюзии проксимальной части левой передней нисходящей коронарной артерии [13].
ранние нарушения ритма обусловлены механизмом циркуляции возбуждения [13, 31].
Fujimoto и соавт. [16] полагают, что чем быстрее происходит замедление проведения в зоне остро ишемизированного миокарда, тем выше частота спонтанного возникновения фибрилляции желудочков в первые 30 мин полной окклюзии коронарной артерии. Авторы считают также, что величина задержки проведения и скорость ее изменения в зоне острой ишемии может использоваться в качестве надежного электрофизиологического указателя наличия (или отсутствия) возможности развития ранней ишемической фибрилляции желудочков [16].
Связь более полного и быстрого уменьшения кровотока с частотой развития желудочковой фибрилляции в ранний постокклюзионный период исследовалась Meesmann [17]. Автор считает, что чем интенсивнее ишемия в данной области миокарда (т. е. отсутствие коллатерального кровотока), тем выше частота фибрилляции желудочков [17]. Это заставляет предположить, что при более интенсивной ишемии электрофизиологические свойства быстрее становятся аномальными, обусловливая тем самым более высокую вероятность ранней фибрилляции желудочков после окклюзии [16]. С этим предположением согласуются ранние находки Harris [9], показавшего, что при постепенной (двухступенчатой) окклюзии ЛПНКА частота желудочковой фибрилляции меньше, чем при внезапной окклюзии той же артерии.
Связь медленного проведения и однонаправленного блока с возникновением циркуляторной желудочковой аритмии в первые минуты после окклюзии коронарной артерии была продемонстрирована Janse и соавт. [18, 19]. Этим исследователям при одновременной регистрации активности в 60 точках ишемических и неишемических зон удалось определить направление и последовательность распространения возбуждения во время преждевременной деполяризации желудочков. Они показали, что сердечный импульс блокируется в центре ишемической зоны, а два разделенных волновых фронта огибают участок блока и подходят к нему ретроградно, чтобы вновь возбудить зону первоначального блока (рис. 6.4). Это событие совпадает с возникновением преждевременной деполяризации желудочков и последующим развитием тахикардии [19]. Более того, в этой работе также сообщалось, что при переходе желудочковой тахикардии в фибрилляцию отмечается наличие множественных волновых фронтов, которые сталкиваются друг с другом и инициируют микроциркуляцию возбуждения [18, 19]. В этих исследованиях было установлено, что наблюдавшаяся в первые минуты после окклюзии коронарной артерии желудочковая тахикардия в большинстве случаев связана с макроциркуляцией возбуждения (замкнутый путь около 2 см в диаметре), а фибрилляция желудочков, которая может развиться позднее, возникает вследствие образования множества более мелких, микроциркуляторных путей (примерно 0,5 см в диаметре или меньше) [18, 19].
Однако нельзя исключать и возможное существование какого-либо спонтанного механизма, вызывающего желудочковую аритмию в ранний постокклюзионный период. Например, она может быть вызвана деполяризующим током повреждения, возникающим между ишемической и нормальной зонами [18]. При наличии различий в длительности потенциала действия в соседних областях ток течет от участка с наибольшей длительностью потенциала действия к участку с более коротким потенциалом. Если такой деполяризующий ток имеет достаточно высокую интенсивность, он может вызвать пороговую деполяризацию соседних клеток с более коротким потенциалом действия, что обусловит их эктопическую активность [20]. Возникновение пейсмекероподобной активности при прохождении импульсов деполяризующего тока было четко продемонстрировано как в клетках желудочкового миокарда [20], так и в волокнах Пуркинье [21]. Katzung [22] называет это явление «автоматизмом, вызванным деполяризацией», a Cranefield [21] использует термин «автоматизм, обусловленный ранней постдеполяризацией».
Оба определения означают лишь то, что если естественный ход реполяризации прерывается подачей деполяризующего тока, то пейсмекероподобная активность возникает на протяжении всего периода действия деполяризующего тока. Более того, Kat
Рис. 6.4. Активация миокарда при спонтанно возникающей желудочковой тахикардии, переходящей в фибрилляцию желудочков через 4 мин после окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии в изолированном сердце свиньи.
Расположение электродов показано на верхнем фрагменте справа, где каждая точка указывает конечное положение отдельного электрода. В этих 60 точках осуществлялась одновременная внеклеточная электрография. Регистрация проводилась с периодом в 2 с, в течение которого сигналы оцифровывались и накапливались в памяти компьютера. Пунктирной линией отмечена электрофизиологическая граница зоны, т. е. зона, где потенциалы TQ-сегмента нормально распространяющихся возбуждений становятся отрицательными. При первых двух эктопических возбуждениях (не показано) самая ранняя активность была зарегистрирована в нормальном миокарде вблизи границы. На фрагментах А и Б представлены третье и четвертое эктопические возбуждения: нулевое время (t=0) выбрано произвольно; линии изохронов разделяют области, активированные в течение одинакового времени (20 мс). Заштрихованный участок — области с блоком проведения. Стрелки указывают общее направление распространения возбуждения; Т-образным символом отмечен участок блока. На фрагменте А самая ранняя активность наблюдается в нормальном миокарде пограничной зоны; волна возбуждения блокируется в центре ишемической зоны, однако два волновых фронта обходят зону блока и проникают в нее ретроградно, повторно возбуждая место исходной активации (на фрагменте Б) через 140 мс. Б — вновь отмечаются два полукруглых фронта волн, но поскольку 2-секундный период регистрации здесь заканчивается, дальнейшее развитие аритмии остается неизвестным. Спустя 1 с (уже при фибрилляции) были подучены карты В, Г и Д. Затем наблюдались многочисленные всплески волн, сливающихся и сталкивающихся друг с другом, а также их микроциркуляторное движение; в верхней части области расположения электродов циркуляция волнового фронта по замкнутому пути в форме восьмерки отмечена в период между 80 и 2 Юме (на фрагментах В, Г и Д) [19].
zung и соавт. [23] показали, что в препаратах папиллярной мышцы морской свинки (in vitro) ток, текущий между клетками, деполяризованными 145 мМ K+, и нормальными клетками, помещенными в раствор с 4 мМ К+, способен вызвать кратковременную спонтанную активность нормальных клеток при уровне мембранного потенциала от —70 до —50 мВ, особенно в присутствии адреналина. Возможный механизм возникновения подобной («спонтанной») активности при прохождении тока повреждения может быть представлен следующим образом: «мембранный потенциал клеток в растворе со 145 мМ К+ равен или близок нулю, а мембранный потенциал клеток в нормальном растворе с 4 мМ К+ составляет приблизительно—80 мВ; такой градиент потенциала обусловит протекание деполяризующего (повреждающего) тока из внутриклеточного пространства деполяризованных клеток к нормальным клеткам [23]. Janse и соавт. [18] считают этот деполяризующий ток ответственным за возникновение по крайней мере нескольких возбуждений в начале желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в интактном сердце собаки и свиньи сразу же после окклюзии коронарной артерии. Определяя плотность тока повреждения, авторы оценили ее примерно в 2 мкА/мм3 в месте генерирования тока (источник тока) и 5 мкА/мм3 — в месте его исчезновения (сток). Интересно отметить, что преждевременное возбуждение желудочков наблюдалось там, где ток повреждения был максимальным, причем наибольшая активность всегда возникала в нормальной зоне, непосредственно прилегающей к ишемической. Такой автоматизм, вызванный деполяризацией, может развиваться в нормальных миокардиальных волокнах желудочков и (или) волокнах Пуркинье на всем протяжении их контакта с зоной острой ишемии, способной создавать деполяризующий (повреждающий) ток, интенсивность которого достаточна для перемещения потенциала нормальных клеток в пределах уровней, обеспечивающих их «спонтанную» активность [22, 25].
Кроме того, автоматизм, вызванный деполяризацией (или ранней постдеполяризацией), наблюдается при ацидозе вследствие повышения давления СО2 [26, 27] (рис. 6.5). Ишемия миокарда, вызванная окклюзией коронарной артерии, снижает как внеклеточный, так и внутриклеточный рН в пораженных миокардиальных клетках [28, 29]. Вероятнее всего, это обусловлено повышением парциального давления CO2 и (или) накоплением кислых метаболитов. Coraboeuf и соавт. [26, 27] показали на изолированных волокнах Пуркинье, что повышение парциального давления СО2 в газовой смеси для раствора Тироде с 3 до 20 % сопровождается снижением рН с 7,4 до 6,6. Такой ацидоз замедляет процесс реполяризации (возникновение «горбов»), что часто сопровождается запуском пейсмекероподобной активности посредством механизма, который по своему действию аналогичен деполяризующему (повреждающему) току, описанному как в изолированных миокардиальных клетках желудочков [20, 22, 23], так и в волокнах Пуркинье [21]. Однако пока неясно, может ли ацидоз вызвать такую
Рис. 6.5. Влияние обогащенной газовой смеси (20 %СО2 и 80 % O2) на активность волокон Пуркинье в сердце собаки.
При оксигенации такой смесью рН раствора Тироде снижается с 7,4 до 6,6. А— момент начала перфузии кислым раствором указан вертикальной стрелкой; в данном примере волокно деполяризуется и его спонтанный ритм замедляется, но изменения формы потенциала действия и повторное возбуждение не возникают. Б — наблюдаются вызванные ацидозом изменения потенциала действия и повторное возбуждение; волокно находится в кислом растворе 2 мин (фрагмент 1), 6 мин (2), 7 мин (3) и 8,5 мин (4). В — наложение нормального потенциала действия (1), измененного («горб») потенциала действия (2) и повторного возбуждения (3). Калибровка по вертикали — 100 мВ для А, Б и В, по горизонтали — 10с (А), 1 с (Б) и 400 мс (В) [27].
«спонтанную» активность в клетках рабочего миокарда желудочков и способен ли подобный механизм, вовлекающий клетки желудочкового миокарда и(или) волокна Пуркинье, играть какую-либо роль в развитии ранних постокклюзионных нарушений ритма желудочков в интактном сердце. Более того, неизвестна и роль механизма триггерного автоматизма в генезисе подобной аритмии [32, 33]. Действие такого механизма вполне возможно, так как триггерная активность, по-видимому, связана с повышением внутриклеточной концентрации ионов кальция как в волокнах Пуркинье [34], так и в клетках рабочего миокарда [35, 36]. Одним из основных следствий ишемии миокарда и гипоксии является угнетение окислительного метаболизма и истощение энергетических запасов в миокардиальных клетках, что приводит, наряду с другими изменениями, к аккумуляции ионов кальция внутри клеток [37]. Это в свою очередь может вызвать появление осцилляторных постдеполяризаций, и возникнет триггерная активность [34—36]. Однако доказательства участия такого аритмогенного механизма в ранний постокклюзионный период пока отсутствуют. Недавно Clusin и соавт. [71] высказали предположение, что перегрузка клеток кальцием может вызвать колебательную электрическую и механическую активность, аналогичную регистрируемой в фибриллирующем сердце. Согласно их гипотезе, в развитии ишемической фибрилляции желудочков определенное участие принимает кальцийзависимый ионный ток. Важно также отметить, что повышенный уровень кальция внутри клеток может вызвать увеличение миоплазматического сопротивления распространению импульса и, следовательно, снижение скорости его проведения с последующим блокированием различной степени, обусловленным клеточной диссоциацией [37]. Как уже обсуждалось, такие электрофизиологические изменения, связанные с повышением внутриклеточной концентрации кальция, приводят к развитию циркуляторной эктопической активности.
Связь с клиническими явлениями
Одним из важнейших результатов наблюдений экспериментальной окклюзии коронарной артерии у собак является установление существования связи между непрерывной электрической активностью в ишемическом миокарде, которая зарегистрирована при биполярной внеклеточной электрографии [38] (рис. 6.6) или композитной электрографии [39], и возникновением желудочковой
Рис. 6.6. Непосредственное влияние окклюзии коронарной артерии на ЭГ-проявления активности эпикарда у собаки при биполярной регистрации. Слева и справа представлены биполярные ЭГ, полученные в 7 различных областях (первые 7 кривых) и ЭКГ во II отведении (нижняя кривая). Первые 5 ЭГ получены в области, ставшей ишемической после окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии (ЛПНКА), а 6-я и 7-я ЭГ — в нормальном миокарде. Первые фрагменты слева — запись, сделанная до окклюзии коронарной артерии (контроль). На всех электрограммах активность имеет вид коротких высокоамплитудных зубцов. Справа от контрольной записи — кривые, полученные через I, 2, 3 и 3,16 мин после полной окклюзии ЛПНКА у ее основания. Видно постепенное уменьшение амплитуды и увеличение длительности зубцов на ЭГ, полученных в зоне ишемии, и отсутствие ЭГ-изменений в неишемических областях. Изменения сегмента ST на ЭКГ начинают наблюдаться с 3-й минуты. Активность в зоне ишемии через 3 мин 10 с регистрируется с большим усилением. Дискретные зубцы электрической активности теперь не видны. На 4 верхних ЭГ активность становится фрагментарной; непрерывная электрическая активность очевидна. Это сопровождается возникновением преждевременной деполяризации желудочков [38}.
аритмии. Хотя такая электрическая активность в желудочковом миокарде человека не может быть зарегистрирована в первые несколько минут острой ишемии, вызывающей желудочковую аритмию, подобная активность зарегистрирована в зоне хронической ишемии при старых инфарктах миокарда и аневризмах (см. ниже). Это позволяет предположить, что такая аномальная электрическая активность, приводящая к нарушениям ритма, может возникать в ишемическом миокарде желудочков человека сразу после начала острого приступа. В настоящее время наиболее предпочтительным объяснением непрерывной электрической активности является наличие циркуляции возбуждения; эта гипотеза основывается на следующем: непрерывная низкоамплитудная фрагментарная активность вызывается замедлением проведения импульсов по одному или нескольким замкнутым путям в ишемическом миокарде, вероятно, вследствие того, что мышечные клетки теряют мембранный потенциал покоя и генерируют медленно проводящиеся потенциалы действия. Если это происходит, непрерывная электрическая активность регистрируется в течение всей диастолы. Индукция подобной непрерывной активности обычно сопровождается появлением преждевременных желудочковых комплексов и развитием тахикардии [38, 39]. Однако, несмотря на свою привлекательность, эта гипотеза ни в коей мере не доказывает наличия циркуляции в ишемической зоне. Непрерывное следование низкоамплитудных возбуждений при высокой частоте деполяризации, проявляющееся на внеклеточных электрограммах в виде непрерывной активности, может быть связано с ранней постдеполяризацией в ишемическом миокарде, обусловленной токами повреждения, или же с триггерной активностью, вызванной повышением внутриклеточной концентрации ионов кальция [40]. Это особенно вероятно при высоком уровне катехоламинов, характерном для первых минут окклюзии коронарной артерии [41]. Следовательно, непрерывная электрическая активность, наблюдаемая на ЭКГ, может объясняться наличием двух (или более) механизмов изменений электрофизиологических свойств клеток.
Фармакологические подходы
Медикаментозное лечение и ведение больных с желудочковой аритмией на ранней стадии острой ишемии представляет в целом трудно разрешимую проблему, так как лекарственные препараты почти (или совсем) не имеют доступа к участку возникновения аритмии. Wit и Bigger [58] считают, что если препарат способен достигнуть места развития нарушения ритма, то в обеспечении эффективного антиаритмического действия должны участвовать два взаимоисключающих механизма. С одной стороны, препарат должен полностью блокировать проведение в зоне ишемии, а с другой — восстановить нормальное проведение. Более того, в свете последних данных, потенциально эффективные антиаритмики должны также подавлять аномальный автоматизм, возможно, обусловленный ранней постдеполяризацией [23, 27]. Wenger и соавт. [59] внутривенно вводили собакам прокаинамид через 40 мин после полной окклюзии левой огибающей коронарной артерии; они отметили прогрессивное снижение миокардиальной концентрации препарата в зависимости от выраженности ишемии [59]. В наиболее ишемизированных зонах концентрация прокаинамида была наименьшей. Zito и соавт. [60] обнаружили более низкую концентрацию лидокаина в ишемической зоне у собак при введении препарата через 2 ч после окклюзии ЛПНКА. Тем не менее даже столь низкое поступление препарата в зоны выраженной ишемии, по-видимому, может обусловить электрофизиологические эффекты в начале постокклюзионного периода. Исследования Kupersmith и соавт. [61] показали, что лидокаин, введенный через 2 ч после полной окклюзии ЛПНКА, вызывает повышение рефрактерности прежде всего в зоне инфаркта, уменьшая тем самым различие в рефрактерности между нормальной и пораженной областями, которое наблюдалось до введения лидокаина. Более того, лидокаин увеличивает время активации миокарда в зоне инфаркта, не влияя на здоровые ткани. Однако в этой работе не оценивались антиаритмические последствия (если таковые были) подобных локальных электрофизиологических изменений при воздействии лидокаина на остро ишемизированные ткани. Более того, терапевтическая значимость уменьшенного поступления антиаритмических препаратов в зону острой ишемии миокарда при подавлении аритмии остается неясной. Nattel и соавт. [62] показали, что введение антиаритмика (априндин) в потенциально аритмогенную область до окклюзии коронарной артерии может обусловить неоднородность регионарного распределения препарата, а также различия в электрофизиологических изменениях и антиаритмической эффективности [62]. На основании данных о частоте возникновения аритмии авторы полагают, что вызываемое препаратом дополнительное замедление проведения в зоне ишемии, скорее всего, повысит вероятность ранней желудочковой тахикардии и фибрилляции [62]. Это исследование показало, что антиаритмики при достаточно высокой их концентрации в ишемической зоне действительно способны обострить раннюю постокклюзионную аритмию. Для более ясного понимания этого важного вопроса необходимы дальнейшие исследования.
В отношении реперфузионной фибрилляции желудочков большинство антиаритмических препаратов обнаружило свою неэффективность [63, 64]. Однако, как отмечается в более позднем исследовании, где при статистической обработке данных учитывался объем повреждаемого (ишемического) миокарда, бретилий снижает частоту возникновения фибрилляции желудочков при реперфузии [65]. Весьма обнадеживает продемонстрированная недавно возможность введения медикаментов в зону острой ишемии миокарда при ретроградной перфузии через коронарную вену (ретроперфузия) [68, 69]. Meerbaum и соавт. [68] удалось растворить тромб в ЛПНКА с помощью стрептокиназы, введенной через большую сердечную вену, которая отводит кровь из области, питаемой ЛПНКА [70]. Однако пока неясно, способно ли введение антиаритмиков в зону острой ишемии при ретроинфузии через сердечные вены предотвратить возникновение или снизить частоту ранних нарушений ритма. Тем не менее такой подход представляется многообещающим [69].
Механизмы ранней постокклюзионной аритмии у человека весьма трудны для исследования ввиду экстраординарных условий, в которых они функционируют. В своем предварительном сообщении Cinca и соавт. [66] сравнивают ЭКГ в грудных отведениях, полученные в первые минуты острого инфаркта миокарда у людей, с результатами экспериментальной окклюзии коронарной артерии собаки (рис. 6.10). Авторы полагают, что изменения клеточной электрофизиологии у людей могут быть аналогичными наблюдаемым у экспериментальных животных [66]. Если это так, то медикаментозная терапия в раннюю фазу аритмии будет исключительно трудным делом. Однако возможность возникновения аналогичных электрофизиологических аномалий в клетках человека и при экспериментальной ишемии свидетельствует о том, что экспериментальные исследования, направленные на выяснение механизмов действия и фармакологических эффектов препаратов в этих условиях, могут помочь в лечении и профилактике нарушений ритма на ранней стадии.
Фармакологические подходы
Изменения миокарда в месте возникновения нарушений ритма, а также изменения механизмов желудочковой аритмии в позднюю фазу (в отличие от ранней фазы) могут иметь важное значение для выбора медикаментозной терапии. Например, Nattel и соавт. [62] отмечают, что при введении апринидина через 24 ч после окклюзии ЛПНКА его антиаритмическое действие существенно отличается от наблюдаемого в случае применения этого препарата сразу после окклюзии, хотя его концентрация в соответствующих миокардиальных зонах в обоих случаях практически одинакова. Авторы полагают, что при 24-часовой аритмии апринидин более эффективен, чем в раннюю фазу аритмии, так как он способен подавлять усиленный желудочковый автоматизм, ответственный по крайней мере за часть поздних нарушений ритма [62].
Аналогичные