Рекомендации ЄТК/АКК, Х Национального конгресса кардиологов Украины.

Классы доказательной медицины

Класс І - польза мероприятий (диагностики/лечения) доказана -"5"

Класс ІІ - польза мероприятий (диагностики/лечения) дискуссионна:

Класс ІІа - больше доказательств на пользу для больного - "4"

Класс ІІб - меньше доказательств относительно пользы для больного - "3"

Класс ІІІ - доказанная неэффективность или вредность мероприятий диагностики/лечения для больного -"2".

Достоверность доказательств базируется на:

А - многочисленных многоцентровых рандомизированных плацебо - контролируемых исследованиях;

В - нескольких многоцентровых рандомизированных плацебо - контролируемых исследованиях или и на неполных рандомизированых исследованиях с небольшим количеством больных;

С - мнению экспертов, степень доказательств низкая.

Лечение больных неускладнений острым инфарктом миокарда. Сразу после установления диагноза острого инфаркта миокарда проводят лечение: обезболивание (морфину гидрохлорид, промедол, анальгин, дроперидол с фентанилом, нитраты), добиваются стабилизации системной гемодинамики, улучшения кровоснабжения миокарда (тромболитическая терапия), уменьшения потребности миокарда в кислороде (суровый коечный режим, β-адреноблокатори - есмолол, обзидан, метопролол), седативная терапия. Из рациона изымают крепкий кофе, чай. Налаживают постоянную оксигенотерапию или лучше инфузию оксигенованого перфторану в дозе 2 мл/кг - внутривенно или у доз и 1 мл/кг - итратрахеально (О. В. Волошинський, И.И.Титов, 2002). Все лечебные мероприятия проводят под мониторированием ЭКГ, чсс, РО2 капиллярной крови.

Основные принципы медикаментозной терапии:

1. Тромболитическая, антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия.

2. Базовая терапия: β-адреноблокатори; нефракцийованый или низкомолекулярный гепарин, аспирин; клопидогрел; нитраты применяют, якшо возникает необходимость в гемодинамической разгрузке сердца (левожелудочковая недостаточность) или есть рецидивы болевого синдрома.

3. Ингибиторы АПФ (каптоприл, еналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл) при наличии артериальной гипертензии.

4. Калиевая глюкозо-инсулиновая смесь или корвитин, неотон или предуктал MR.

5. Липидоснижающая терапия (статины, максепа).

Тромболитическая терапия, как разновидность реваскуляризации, применяется при наличии STEMI, елевации сегмента ST не меньше чем в двух смежных отведениях ЭКГ, новопосталой блокады левой ножки пучка Гиса при условии терапевтического окна 3-6 год (не больше 12 год). Эффективность тромболитической терапии в случае острого инфаркта миокарда предопределена ранним возобновлением проходности инфарктозависимой коронарной артерии. Эта концепция основывается на трех важных положениях (Е. Braunwald, 1989) :

1) в первых 12 год после возникновения острого трансмурального инфаркта миокарда полная окклюзия коронарной артерии наблюдается в 85 % больных;

2) введения тромболитических средств в коронарное или системное кровообращение у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает реканализацию полностью "закрытой" коронарной артерии в 60-80 % больных;

3) раннее возобновление проходности "закрытой" к этому коронарной артерии способствует уменьшению размеров участка некроза и степени дисфункции левого желудочка, улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения.

От эффекта "открытия" коронарной артерии зависит "спасение" миокарда, то есть сохранения жизнедеяльности и сократительности той или другой части мышечных волокон, которая без такого лечения остается необратимо поврежденной. После 6-12 год от появления первых клинических признаков острого инфаркта миокарда устранить необратимое повреждение миокарда практически невозможно.

Медикаментозный тромболиз способствует уменьшению патологического ремоделирования левого желудочка, устранению электрической нестабильности миокарда и "спасения" миокарда за счет открытия коллатеральных сосудов. Раннее патологическое ремоделирование левого желудочка (expansion syndrome) - это витончення, розтягнення и выбухание зоны инфаркта с возможным образованием острой аневризмы сердца. Увеличение преднагрузки за механизмом Франка-Старлинга обеспечивает поддержание нормального ударного объема крови и фракции выбросов. При этом невредимая часть миокарда работает в режиме гиперфункции. В дальнейшем компенсаторные возможности механизма Франка-Старлинга исчерпываются. Происходит уменьшение ударного объема крови и фракции выбросов, "розтягнення" инфарктованого миокарда и усиления дилатации левого желудочка, которые объединяют в понятгя позднего патологического ремоделирования миокарда. При условии развития позднего патологического ремоделирования прогноз ухудшается.

Благоприятное влияние медикаментозного тромболиза на ремоделирование левого желудочка предопределено ограничением распространения зоны некроза от ендо- к епікарда, нормализацией эластичности и жесткости миокарда в зоне повреждения, а также ускорением репаративних процессов и увеличением толщины самого рубца.

О благоприятном влиянии "открытия" коронарной артерии на электрическую стабильность миокарда указывает уменьшение у таких больных частоты развития желудочковых тахикардий, фибрилляции желудочков, риска внезапной коронарной смерти.

Тромболитические препараты - это лекарства, действие которых направлено на растворение тромбов разной локализации путем экзогенной активации фибринолиза. Их разделяют на три группы. Препаратами І поколения есть стрептокиназа, дволанцюговый активатор плазминогену урокиназного типа (урокиназа), плазмин (фибринолизин), стафилокиназа. К ІІ поколения препаратов принадлежат тканевый активатор плазминогену (ТАП), одноланцюговий активатор плазминогену (проурокиназа), анизоиловый плазминоген-стрептокиназный активаторний комплекс (АПСАК). Самые современные препараты ІІІ поколения - мутантные формы ТАП и урокиназы, причудливые соединения, биспецифичные агенты, одним из компонентов которых есть моноклональные антитела к фибрину или тромбоцитам и тому подобное. К ним принадлежат альтеплаза (актилизе), ретеплаза, тенектеплаза, цель лезет.

За механизмом действию различают фибринонеспецифичные и фибриноспецифичные тромболитические препараты. Первые одинаково активируют как свободно циркуляционный, так и связанный с фибрином плазминоген (стрептокиназа, АПСАК и проурокиназа). Вторые влияют преимущественно на связанный плазминоген, который содержится на поверхности тромба (ТАП, урокиназа, альтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза, цель лезет).

Классическим препаратом для проведения тромболитической терапии является стрептокиназа (стрептаза, кабикиназа, целиаза), которая является одноланцюговим белком с молекулярной массой 47ООО ОД. Она является каталитическим ферментом β-гемолитичного стрептококка группы С. Механизм действия препарата заключается в образовании стехеометричного комплекса "стрептокиназа - плазминоген" в соотношении 1:1 в молярных концентрациях. Под воздействием этого комплекса циркуляционный и связанный с тромбом плазминоген превращается в плазмин. В комплексе "стрептокиназа - плазминоген" молекула плазминогену приобретает свойства активного фермента плазмина, стойкого к быстрой нейтрализации а2-антиплазмином.

Во время внутривенной инфузии 1500000 ОД стрептокиназы на протяжении 60мин максимальная фибринолитическая активность наступает через 30мин.; плазменная концентрация плазминогену и фибриногену уменьшается, а содержимое плазмина и продуктов деградации фибриногена (ПДФ) повышается. Введение стрептокинази болюсним методом (на протяжении 5-15мин.) опасное в связи с риском возникновение артериальной гипотензии. Поскольку стрептокиназа имеет антигенные свойства, она может вызывать алергийные реакции, в том числе анафилактический шок. После связывания с антителами стрептокиназа елиминуется из кровотока через ретикулоэндотелиальную систему. Титр антител снижается на протяжении 24 год после окончания инфузии, потом на 4-5-ту сутки после проведения тромболитической терапии он повышается в 50-100 раз и воздерживается в течение 2-4 лет. При этом максимально растет уровень IgG и меньше - уровень IgM.

Стремления к повышению специфичности тромболитического препарата до фибрина и обеспечения длительной фибринолитической активности привели к синтезу АПСАК Это эквимолярный комплекс стрептокиназы с человеческим плазминогеном, активная часть которого блокирована ацильною (р-анизоиловою) группой. Во время введения в кровь АПСАК за счет гидролиза ацильного связи постепенно дисоциирует. Период полувыведения АПСАКу представляет 95мин, что дает возможность вводить его болюсним методом - 30 ОД на протяжении 5мин внутривенно. Такая доза АПСАК биоэквивалентна 1250000 ОД стрептокиназы. Опасность возникновения артериальной гипотензии, кровотечения и алергийных реакций во время применения этих препаратов приблизительно одинакова.

В 1947 г. МакФарлейн и Пилинг выявили фибринолитическую активность мочи, которая, как выяснилось потом, предопределенная наличием в ней активатора плазминогену урокиназы. Это дволанцюговий протеолитический фермент, который производят почки. Более правильное его название - "активатор плазминогену урокиназного типа". Урокиназа выделяется в форме проферменту - проурокиназы. Под воздействием плазмина нативная одноланцюгова проурокиназа превращается в дволанцюгову. Теперь такой препарат получают путем генной инженерии. Как естественный фермент человеческого происхождения урокиназа не вызывает выработки антител, потому ее можно назначать повторно, без опасности снижения активности в результате связывания ее в реакции "антиген-антитело". Кроме того, ее можно применить у пациентов с высоким титром антител к стрептококку.

В случае острого инфаркта миокарда урокиназу вводят сначала внутривенно болюсно - 1000000 ОД а потом - 1000000 ОД на протяжении 1 год капельно.

Ключевым ферментом фибринолитической системы является ТАП, который синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. Концентрация ТАП, которая циркулирует в крови, представляет 5 мг/мл, причем 95 % от этого количества образует комплекс со специфическим ингибитором - ІАП - 1 (ингибитор активатора плазминогену первого типа) и только 5 % представляет активная форма ТАП. Получен ген, который контролирует синтез ТАП, который дает возможность получать препарат рекомбинантным путем. Таким способом синтезирован уникальный за строением, идентичный естественному человеческому белку, лекарственный препарат - ТАП [альтеплаза (актилизе), ретеплаза, метализе]. Сочетание высокой эффективности относительно растворения тромбов, умеренное влияние на системные факторы гемостазу и отсутствие антигенных свойств дают основание считать эти лекарственные средства лучшими из отмеченных выше тромболитических препаратов.

Главной характеристикой ТАП является его ферментативная активность, какая определяется при наличии фибрина или его фрагментов. ТАП способный растворять тромб без выраженной системной активации фибринолиза. ТАП активируется при наличии фибрина в тромбе, тогда как ТАП, что циркулирует в плазме, остается неактивным (связанным с ингибитором активатора плазминогену первого типа). Плазмин, который образуется в тромбе под воздействием активированного фибрином ТАП, стойкий к нейтрализации α2-антиплазмином. Короткий период полувыведения (4 хв) и наличие специфического ингибитора активации плазминогену первого типа определяет необходимость поддерживающей инфузии и применение ТАП в сочетании с гепарином.

Стандартная схема назначения актилизе (альтеплаза) предусматривает внутривенное болюсне введение 10 мг с дальнейшей инфузией 50 мг на протяжении 1 год и по 20 мг на протяжении 2 и 3 год (всего 100 мг). В клинической практике чаще используют ускоренный (front - loaded) режим его приложения - болюсне введение 15 мг препарата (струйный) с дальнейшей инфузией 50 мг на протяжении 30 хв и еще 35 мг на протяжении следующего часа. Такой способ введения повышает вероятность открытия оклюзованої коронарной артерии, не увеличивая риска возникновения кровотечения.

Среди препаратов ІІІ поколения больше всего изучена ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогену). Это негликолизована мутантна форма нативного ТАП, который синтезируется отдельными штаммами Е. Со1і. Ретеплаза (r-РА) вводится в/в двумя болюсами по 10 ОД.

Эффективным современным тромболитическим средством является тенектеплаза (TNK - tРА), которую вводят внутривенно 1 раз в соответствии с массой тела больного : < 60 кг - 30 мг, 60-70 кг - 35 мг, 70-80 кг - 40 мг, 80-90 кг - 45 мг, > 90 кг - 50 мг.

Идеальным тромболитическим препаратом является такой, который обеспечивает 100 % реканализацию коронарных артерий на протяжении 60 хв от начала его введения, может вводиться в виде одноразового внутривенного болюса (на догоспитальном этапе), имеет высокую фибриноспецифичную активность и селективность к "свежеобразованным" тромбам, при условии уменьшения риску кровотечения, отсутствия алергізувальних свойств, не повышает АД. Ни один из применяемых в настоящее время тромболитических препаратов, полностью не отвечает этим требованиям.

Показание к проведению системного тромболиза:

1. Наличие типичного ангинного синдрома длительностью свыше 30 хв (невзирая на 3-4-разовое принятие нитроглицерина через каждых 5 хв), от возникновения которого не миновало больше чем 12 год ("терапевтическое окно" 2-6 год).

2. Изменения на ЭКГ: подъем сегмента ST минимум на 2 мм (0,2 мВ) не меньше чем в двух соседних грудных отведениях; блокада левой ножки щепотка Гіса, которая возникла остро.

3. Отсутствие абсолютных противопоказаний.

К абсолютным противопоказаниям принадлежат:

1. Острые кровотечения (кроме менструальной) из больших маrистральных сосудов или же заболевания с высоким риском их возникновения (гемораrичный инсульт любой давности, ишемический инсульт давностью до 2 мес., черепно-мозговая травма давностью до 1 мес.).

2. Подозрение на розшаровувальну аневризму аорты и острый перикардит.

3. Артериальна гипертензия, которая не поддается медикаментозной коррекции.

Относительные противопоказания к тромболитической терапии:

1. Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в период обострения или наличие кровотечений в анамнезе.

2. Тяжелая травма или большое по объему хирургическое вмешательство за 2 тиж. до возникновения острого инфаркта миокарда.

3. Недавняя пункция (меньше чем 10 дней тому) большого, недоступного для прижатия сосуда.

4. Длительная (свыше 10мин) или травматическая сердечно-легочная реанимация.

5. Диабетичная геморрагическая ретинопатия и кровоизлияния другого генеза на сетчатке глаза.

6. Значительные нарушения функции печенки и почек, злокачественные опухоли с метастазами.

7. Использование стрептокиназы или АПСАК на протяжении последних 2 годов. Это не касается р- ТПА (актилизе) и урокиназы.

8. Тяжелая сердечная недостаточность: ІІІ- ІV функциональный класс за классификацией NYHA.