Механизм антимикробного действия

Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы-нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате действия нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК- и РНК-клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК.

Спектр активности

Нитроимидазолы активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы P.acnes. По действию на анаэробные бактерии 5-НИМЗ сопоставимы с клиндамицином, защищенными β-лактамами, несколько уступают карбапенемам и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин). Различие в активности зависит от свойств штаммов.

Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) 5-НИМЗ активны в отношении Helicobacter spp., причем, наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicibacter pylori (H. pylori). Кроме того, препараты активны в отношении Gardnerella vaginalis.

Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp, Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile; Peptococcus spp., PeptoStreptococcus spp.

Среди возбудителей протозойных инфекций к 5-НИМЗ чувствительны: Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp.

5-НИМЗ не активны в отношении всех групп аэробных бактерий, включая микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, спирохеты, риккетсии; не активны в отношении плазмодиев малярии, не действуют на возбудителей микозов, вирусы и прионы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой – 60-80% от принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от ЛС составляет от 6 ч до 14 ч. У новорожденных может возрастать до 1 сут. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимидазолов не изменяется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: неприятный вкус во рту, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки.

Аллергические реакции: сыпь, зуд.

Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения.

Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения.

Показания

· Анаэробные или смешанные аэробноанаэробные инфекции различной локализации: инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга); интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза; инфекции полости рта; псевдомембранозный колит; периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

· Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга).

· Эрадикация Н.руlori при язвенной болезни (в сочетании с другими ЛС).

Противопоказания

Аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется. Беременность (I триместр). Грудное вскармливание.

Предостережения

Аллергия. Перекрестная ко всем нитроимидазолам.

Беременность. Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте показаны мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в первом триместре беременности, во втором и третьем триместре их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы.

Лактация. Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 10-20% от концентраций в крови матери. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Педиатрия. Следует учитывать возможность кумуляции нитроимидазолов. У новорожденных период полувыведения может увеличиваться до 1 сут и более.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться снижение дозы нитроимидазолов.

Нарушения функции печени. При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы.

Заболевания ЦНС. Следует применять с осторожностью, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью и у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков.

Нарушения кроветворения. Следует применять с осторожностью, так как при исходных нарушениях кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении.

Стоматология. Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые нарушения. Сухость во рту способствует развитию кариеса, заболеваний околозубных тканей и кандидоза полости рта.