Механизм токсического действия. Механизм повреждающего действия хлора на клетки дыхательной системы связывают с его

Механизм повреждающего действия хлора на клетки дыхательной системы связывают с его высокой окислительной активностью, способностью при взаимодействии с водой образовывать соляную (резкое изменение рН среды и денатурация макромолекул) и хлорноватистую кислоты. Хлорноватистая кислота образует в цитозоле клеток хлорамины, имеющие достаточно высокую биологическую активность, может взаимодействовать с ненасыщенными связями жирных кислот фосфолипидов и образовывать пероксиды, блокировать сульфгидрильные группы олигопептидов и белков. Получены данные, что в реакциях хлорноватистой кислоты с биомолекулами образуется супероксидный радикал - инициатор процесса свободнорадикального окисления в клетках.

Данные о влиянии хлора на состояние биохимической системы легких весьма немногочисленны. Показано, что при ингаляции вещества в среднесмертельной токсодозе отмечается снижение в легких крыс содержания восстановленного глутатиона и аскорбиновой кислоты, а также активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и каталазы.

Оксиды азота

Оксиды азота (закись - N₂O; окись - NO; трехокись - N₂O₃; двуокись - NO₂; четырехокись - N₂O₄; пятиокись - N₂O₅) входят в состав так называемых взрывных и пороховых газов, образующихся при стрельбе, взрывах, запуске ракет, оснащенных двигателями, работающими на твердом ракетном топливе. При этом содержание оксидов азота в воздухе может возрастать до 20-40%, что приводит к интоксикации, характер которой определяется составом взрывных газов. Наибольшее значение, с точки зрения опасности воздействия на человека, имеют диоксид (NO₂) и монооксид (NO) азота.

При ингаляции оксиды азота представляют опасность уже в концентрации 0,1 г/м³, а при концентрации 0,5-0,7 г/м³ возможно развитие отека легких. Порог раздражающего действия при 4-х минутной экспозиции составляет 0,15 г/м³, при 15-ти минутной -0,09 г/м³ (Тиунов Л.А. и соавт.).

Наиболее типичным для оксидов азота является удушающее действие, приводящее к развитию отека легких. В основе действия лежит способность веществ активировать свободнорадикальные процессы в клетках, формирующих альвеолярно-капиллярный барьер. Так, NO₂, взаимодействуя в водной среде с кислородом, инициирует образование супероксидных и гидроксильных радикалов, перекиси водорода. Действуя на глутатион, аскорбиновую кислоты, токоферол и т.д., токсикант повреждает низкомолекулярные элементы антирадикальной защиты клеток. В результате активируется перекисное окисление липидов и повреждаются биологические мембраны клеток, формирующих альвеолярно-капиллярный барьер. Атаке подвергаются и другие макромолекулы - инициируются процессы, лежащие в основе цитотоксичности (см. раздел «Общая токсикология»).

Вдыхание диоксида азота в очень высоких концентрациях приводит к быстрому развитию нитритного шока, часто заканчивающегося гибелью пострадавших. В основе нитритного шока лежит массированное образование в крови метгемоглобина (см. раздел «ОВТВ общеядовитого действия») и химический ожег легких. При ингаляции монооксида азота, происходит образование нитрозилгемоглобина с последующим превращением его также в метгемоглобин. Количество образовавшегося метгемоглобина при ингаляции оксидов азота в концентрациях до 0,15 г/м³ невелико и не играет существенной роли в проявлении токсических эффектов. При более высоких концентрациях роль метгемоглобинообразования в механизме развития патологии возрастает.

Наконец, в случае преобладания в газовой смеси монооксида азота развивается так называемая обратимая форма интоксикации. Поражение сопровождается одышкой, рвотой, падением артериального давления за счет сосудорасширяющего действия NO. Эти явления быстро проходят после удаления пораженного из зараженной атмосферы.

Таким образом, интоксикация оксидами азота, в зависимости от условий (концентрация и соотношение веществ во вдыхаемом воздухе), может развиваться либо по удушающему (токсический отек легких), либо по шокоподобному (метгемоглобинообразование, ожог легких), либо по обратимому (падение АД) типу.

Паракват

Паракват - 1,1-диметил,4,4-дипиридил хлорид, является контактным неселективным гербицидам.

В 1955 году его стали широко использовать в сельском хозяйстве. Основными поставщиками пестицида являются Китай, Тайвань, Италия, Япония, Великобритания и США. Применение ядохимиката разрешено более чем в 130 странах.

Физико-химические свойства. Токсичность

Паракват - кристаллическое вещество белого цвета, без запаха. Хорошо растворяется в воде и спиртах; температура кипения 300^о С (при этом препарат разлагается). Применяется паракват в виде крупнодисперсного аэрозоля (300-600 мкм). После выседания аэрозольных частиц на почву агент быстро разрушается с образованием малотоксичных продуктов. Поэтому даже при интенсивном использовании ядохимиката не отмечено его накопления в окружающей среде.

Токсичность параквата для млекопитающих достаточно высока (табл. 24). Смертельная доза для человека составляет приблизительно 3-5 г/чел.

Таблица 24.

Токсичность (ЛД₅₀) параквата для грызунов, мг/кг

Путь введения	Крысы	Мыши
самцы	самки	самцы	самки
Перорально
Подкожно
Внутрибрюшинно				-

Токсикокинетика

Наиболее частой причиной отравления людей являются поступление параквата через рот. После приема вещество всасывается в тонком кишечнике (не более 20% от введенного количества) и распределяется в организме. Легкие активно захватывают паракват через механизм аккумулции биогенных аминов, метаболизм которых в основном проходит в легочной ткани.

Основные проявления интоксикации

Действуя в дозах выше среднелетальных, вещество поражает все жизненно важные органы (печень, почки, легкие). Развиваются: ожог слизистой желудочно-кишечного тракта, диаррея, повреждение паренхиматозных органов и острый токсический альвеолит. Характерна отсроченная гибель отравленных через несколько дней или недель от нарастающего фиброза легких.

Поражение легких при интоксикации паракватом протекает в две фазы. В первую - деструктивную (1 - 3 сутки) - наблюдается гибель и десквамация альвеолоцитов 1-го и 2-го типов, что становится причиной острого альвеолита, токсического отека легких. Во второй фазе - пролиферативной - происходит замещение альвеолоцитов кубовидными клетками, постепенное разрастание фиброзной ткани.

· -

В механизме токсического действия параквата ведущую роль играет образование в результате его метаболизма клетками, накапливающими вещество, активного промежуточного продукта, инициирующего свободнорадикальный процесс. Повреждение мембран вследствие активации перекисного окисления липидов, сопровождается гибелью клеток, формирующих альвеолярно-капиллярный барьер. Наиболее чувствительны к параквату альвеолоциты I типа. Возможно, что в основе повреждения альвеолоцитов лежит не только активация ПОЛ, но и другие механизмы.

Важную роль в процессе разрастания соединительной ткани в легких играют альвеолярные макрофаги и нейтрофилы крови. Эти клетки, активированные паракватом, продуцируют специфические гликопротеины, усиливающие пролиферацию фибробластов и их фиксацию на базальной мембране альвеол.

Предотвратить накопление параквата в легких после его приема на практике не удается. Субстраты-конкуренты яда (цистамин, путресцин и т.д.) могут оказать эффект лишь в ранние сроки от начала интоксикации (первые 8-12 часов).

При отравлениях паракватом абсолютно противопоказана оксигенотерапия. Данное мероприятие достоверно ускоряет гибель отравленных. Только в случаях угрожающей жизни гипоксемии (РО₂ в артериальной крови менее 40 мм Hg) возможна ингаляция кислорода.