Задержка роста при ХБП

Отставание в росте у детей с ХБП остается важной проблемой. В последние годы эта проблема стала еще более значимой, так как благодаря ЗПТ дети с ТПН доживают до зрелого возраста, но без лечения не могут достичь нормального роста. Психологические последствия низкорослости могут оказать глубокое влияние на социальную интеграцию детей и подростков с ограничением их профессионального потенциала. По данным ЕДТА, если диализная терапия начата у ребенка до 15 летнего возраста, то у 50% пациентов во взрослом состоянии рост будет ниже 3% перцентиля. Причем, чем раньше развилась ХПН, тем значительней отставания в росте. Наибольшая степень нарушения показателей роста и массы тела отмечается у детей с врожденной патологией.

Факторами, влияющими на процессы роста, являются дефицит белка и калорий, водно-электролитные потери при полиурии и сольтеряющих состояниях, метаболический ацидоз, анемия, почечная остеодистрофия и резистентность к гормонам, опосредующим рост ребенка. При не леченной врожденной ХПН заметная задержка роста может наблюдаться уже в течение первых двух лет жизни. Младенчество – уникальный период детства, характеризующийся наиболее высокой скоростью роста. Быстрый рост в первые 2 года жизни обеспечивает 30% ростового потенциала и зависит, главным образом, от питания и метаболического профиля. Ранняя коррекция пищевого рациона и метаболических нарушений, свойственных ХПН могут устранить задержку роста в этом периоде. Консервативная терапия (без гормона роста) в додиализном периоде у детей от рождения до 3 лет, показала хорошую эффективность. В течение середины детства (3-10 лет), наблюдается приблизительно постоянная скорость роста 5-7 см/год. В этом возрастном периоде рост находится под гормональным контролем, включающим ось гормон роста (ГР) - инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1) и гормоны щитовидной железы.

Дети с врожденной ХПН растут в перцентиле, достигнутом в конце 2 года жизни, кривые роста у детей с ХБП и у здоровых детей почти параллельны. Задержка роста отмечается даже при умеренном снижении почечной функции. В последние 2-3 года перед пубертатом скорость роста опять падает непропорционально у больных с ХБП. Начало пубертатного ростового скачка задерживается, а его амплитуда снижается, приводя к дальнейшей потере ростового потенциала.

Анаболический эффект ГР на уровне тканей реализуется через инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1). В начале половой зрелости профиль ГР/ИФР-1 активизируется увеличением секреции половых гормонов - эстрогенов и тестостерона у девочек и мальчиков, соответственно. Начало половой зрелости задерживается у подростков с ХПН, пиковая скорость роста отсрочена приблизительно 2.5 года. Пубертатный скачок роста запаздывает, уменьшается и связанная с ним скорость роста, что обусловлено сокращением времени ростового скачка. Пубертатное увеличение роста у детей с ХПН составляет приблизительно 65 % от пубертатного скачка роста у здоровых детей (Haffner D, Schaefer F, 2000). Эти эффекты отсроченной половой зрелости при ХПН связаны с нарушением пульсирующего гипоталамического высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Следовательно, отставание в росте при ХПН обусловлено, главным образом, подавлением роста в 2-х периодах – младенческом (когда рост зависит в основном от факторов питания) и пубертатном (зависимом от половых гормонов). Первые клинические исследования эффективности лечения рчГР у детей в препубертатном периоде с претерминальной и терминальной ХПН были опубликованы в 1989 году. Влияние на рост у детей в препубертатном периоде было эффективным, скорость роста удваивалась.

ГР - ключевой эндокринный регулятор постнатального роста. Передний гипофиз секретирует ГР в пульсирующем режиме. Этот процесс стимулируется рилизинг-гормоном ГР и подавляется соматостатином. ГР реализует свое соматотропное воздействие прямо и главным образом через ИФР-1.

Грелин (Ghrelin) – недавно открытый пептид из 28 аминокислот со свойствами рилизинг-фактора ГР, экспрессируется в желудке, островковых клетках pancreas и гипоталамусе. Уровень грелина увеличивается при голодании, холинергической стимуляции, введении эстрогенов, рекомбинантного человеческого ИФР-1, и снижается при потреблении пищи. Было показано, что грелин увеличивает высвобождение ГР, которое усиливалось назначением рилизинг-гормона ГР и действует на уровне гипоталамуса и гипофиза. Окончательная роль грелина в нарушении роста при ХБП пока до конца не ясна. Ось ГР и ИФР-1 играет главную роль в задержке роста при ХБП. Уровень ГР в сыворотке крови, взятой натощак, соответствует норме или повышен у детей и взрослых с ХБП, в зависимости от степени почечной недостаточности.

В препубертатном периоде у детей с терминальной ХПН выявлено высокое расчетное количество ГР, усиленное секреторными выбросами ГР, что вероятно свидетельствует о сниженной обратной связи ИФР-1. Это позволило создать концепцию о нечувствительности или резистентности тканей к ГР при уремии. У пациентов в пубертатном возрасте с выраженной ХБП отмечается снижение секреции ГР, указывающее на нарушенную чувствительность соматотропных гормонов к стимулирующему воздействию половых стероидов. Задержка роста при ХПН у детей не является следствием недостаточной секреции ГР или недостатка инсулиноподобного фактора роста 1, а как предполагают, обусловлена повышением содержания белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (ИРФ-СБ) из-за снижения клубочковой фильтрации. Это приводит к снижению биологической активности инсулиноподобного фактора роста 1. Одним из возможных механизмов резистентности к ГР при ХБП является снижение плотности рецепторов к ИФР-1 в органах-мишенях.

У детей и у взрослых с ХБП, в зависимости от степени почечной недостаточности, средние уровни ГР в сыворотке натощак являются нормальными или повышенными. Стимуляционные тесты, такие как аргининовая проба и индуцированная инсулином гипогликемия приводят к выраженному и продолжительному повышению концентрации ГР в сыворотке при уремии. Подобным же образом уровни ГР повышаются после в/в введения рилизинг-гормона ГР (ГР-РГ) при уремии, в/в введение соматостатина приводит к быстрому снижению концентрации ГР в плазме. Эти данные свидетельствуют о гипофизарной гиперсекреции ГР при уремии. При этом регуляция секреции ГР гипоталамо-гипофизарной осью у больных с ХБП нарушена.

Кроме того, на рост негативно воздействует хронический метаболический ацидоз, опосредовано системой СТГ - ИРФ-1. Метаболический ацидоз – состояние, характерное для ХБП при снижении СКФ более чем на 50%, в первую очередь обусловлен нарушением экскреции аммония почками. Метаболический ацидоз приводит к потере электролитов с мочой и индуцирует катаболизм. Компенсация ощелачивающей терапией приводит к улучшению роста при почечном тубулярном ацидозе. При ацидозе отмечается значительное снижение экспрессии рецепторов ИРФ-1 и СТГ в тканях. Таким образом, по современным представлениям нарушение роста при ХБП в основном является следствием «функционального дефицита» ИРФ-1.

Лечение низкорослых детей с уремией рекомбинантным гормоном роста (рГР) в дозах, превышающих физиологическую секрецию СТГ, повышает биоактивность сывороточного ИРФ-1. По-видимому, одним из механизмов лечебного действия рГР является стимулирование продукции достаточного количества ИРФ-1 для преодоления ингибиторных эффектов избытка ИРФ-связывающими белками (ИРФСБ). Применение ГР является эффективным как при консервативном лечении детей с ХПН, так и на фоне диализа. Своевременное начало терапии позволяет добиться удовлетворительных показателей физического развития еще до проведения диализа или трансплантации, что особенно важно у детей раннего возраста.

Лечение препаратами гормона роста.Хотя безопасность и эффективность лечения рекомбинантным гормоном роста (рГР) задержки роста у детей с ХПН продемонстрирована множеством клинических исследований, частота использования препарата у данной категории больных остается низкой. Препараты рГР используемы в практике: Растан, Нордитропин-Нордилет, Хуматроп и Генотропин.

Факторами, негативно влияющими на частоту лечения, могут быть высокая стоимость препарата и необходимость в ежедневных подкожных инъекциях. В руководствах K/DOQI по питанию (2000г) и по костному метаболизму у детей (2005г) представлены рекомендации относительно начала и окончания терапии рГР. В группу кандидатов на лечение рГР предлагается включать детей с ХПН (СКФ<75мл/мин/на 1,73м² площади поверхности тела) и задержкой роста ниже 3-ей перцентили (SDS роста < -1,88).

Перед началом терапии рГР следует корригировать факторы, влияющие на рост:

• метаболический ацидоз;
• электролитные нарушения;
• белково-энергетическую недостаточность;
• нарушения костного обмена, гипотиреоз.

Коррекция этих факторов помогает обеспечить оптимальный ответ на лечение рГР. До начала лечения следует оценить такие показатели, как: SDS роста, SDS скорости роста, абсолютную скорость роста, стадию пубертата и костный возраст. Кроме того, учитывая риск развития таких редких явлений, как эпифизеолиз головки бедренной кости, нарушение толерантности к глюкозе и доброкачественная внутричерепная гипертензия, следует произвести рентгенографию тазобедренных и коленных суставов, фундоскопию, исследовать функцию щитовидной железы, определить уровень гликемии и ПТГ.

Общепринятой рекомендуемой дозой рГРу детей с ХПН является 0,05мг/кг в сутки (0,35 мг/кг в неделю или 28 -30 ЕД/м² в неделю), назначаемой ежедневно перед сном в виде подкожных инъекций с использованием мультидозных шприц-ручек. В процессе лечения рГР необходимо наблюдение за больными каждые 3-4 мес. для оценки роста и веса (и, соответственно, коррекции дозы препарата), измерения окружности черепа (до 3-х лет), определения степени пубертатного созревания и оценки нутритивного статуса, исследования глазного дна и биохимических показателей крови, уровней ИРФ-1 и ПТГ.

Лечение рГР прекращают при закрытии эпифизарных зон роста или при достижении целевого роста (средний рост родителей или 50-ая перцентиль по возрасту). Лечение, хотя бы временно, должно быть прервано при обнаружении признаков неоплазии, эпифизеолиза головки бедренной кости, доброкачественной внутричерепной гипертензии, выраженного гиперпаратиреоза (ПТГ> 900 пг/мл при ТПН или > 400 пг/мл при более ранних стадиях ХБП). Некоторые дети сохраняют нормальную скорость роста даже после перерыва в лечении рГР. Все же у большинства больных после перерыва в лечении рГР отмечается снижение скорости роста и увеличение отставания роста (SDS роста). В такой ситуации возникает вопрос: когда следует возобновлять лечение рГР, и следует ли возобновлять лечение более низкой дозой. Известно, что некоторые дети отвечают недостаточно на лечение рГР в дозе 0,05мг/кг/сут, несмотря на соответствующую коррекцию других факторов, влияющих отрицательно на рост, таких как ацидоз или почечная остеодистрофия. В этих случаях требуются дополнительные исследования для определения механизма резистентности к рГР.

Стратегия коррекции дозировки рГР, основанная на диагнозе заболевания, массе тела, уровне ИРФ-1 в сыворотке и скорости роста:

1) исходная доза рГР рассчитывается по массе тела, в общепринятых дозировках при данной нозологии;

2) корректировка дозы рГР осуществляется в зависимости от уровня ИРФ-1 (у больных с более высокими уровнями ИРФ-1 скорость роста выше);

3) регулярно мониторируется скорость роста и, соответственно, регулируется доза рГР с целью достижения оптимального конечного роста.

В таблице 23 приведены препараты рГР используемые для лечения детей с ХБП.

Побочные эффекты.Данные зарубежного опыта по изучению побочных эффектов применения рГР у детей с ХБП показывают безопасность данного лечения. Выраженные побочные эффекты на фоне лечения рГР у детей очень редки. Согласно литературным данным, потенциально могут встречаться следующие проблемы: ускоренное снижение СКФ, возможное отторжение или утрата функции почечного трансплантата, костная патология, нарушения метаболизма глюкозы, внутричерепная гипертензия и малигнизация.