Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот

Отдельные звенья метаболизма серосодержащих аминокислот (метионина, цистеина, цистина) тесно взаимодействуют друг с другом. Хотя синтез любого белка начинается с метионина, это соединение почти не содержится в протеинах. Его основное предназначение – служить источником подвижных метильных групп. С целью облегчения разрыва ковалентной связи –S-СН₃ метионин реагирует с АТФ при участии метионинаденозил-трансферазы. Описан блок этого энзима, характеризующийся стабильной метионинемией (схема 9), что позволило обозначить подобным термином это заболевание. Течение благоприятное, морфологических изменений не обнаруживается. Лечение не требуется.

Гомоцистинемия(гомоцистинурия) может возникать в результате повреждений различных ферментов метаболического пути. Наиболее частый вариант – тип I (дефект в длинном плече Х-хромосомы) (схема 9). Основная причина - блок цистатионинсинтазы (тип наследования аутосомно-рецессивный); неиспользованный в реметилировании до метионина гомоцистеин конденсируется в свой дитиол – гомоцистин, который в необычно больших количествах фиксируется в плазме крови, экскретируется с мочой (гомоцистинурия), - что используется в целях диагностики.

Клинически характеризуется прогрессированием умственной отсталости, поражением глаз (астигматизмом, глаукомой, катарактой, эктопией хрусталика), остеопорозом, арахнодактилией, астеническим телосложением, нарушениями свёртывания крови (тромбэмболиями, которые часто служат причиной смерти больного).

При II типе болезни подавлена активность метилтетрагидрофолатметилтрансферазы; спектр клинических симптомов широко варьирует (в основном характерны неврологические повреждения; IQ не более 70).

Диагностика основана на определении величин метионина, гомоцистеина, гомоцистина в плазме крови и моче.

Эффективность коррекции зависит от точности установления блока энзима: тип I требует ограничения метионина в диете, в терапии типа II полезно введение фолиевой кислоты, витамина В₁₂.

Цистатионинемия(цистатионинурия) (схема 9) наследуется по аутосомно-рецессивному типу; у больных выявляется цистатионин в плазме крови и моче. В норме данное соединение в этих биологических жидкостях не фиксируется, так как используется клетками для образования цистеина. Повреждение в аминокислотной последовательности цистатиониназы (в том участке, где апофермент связывается с пиридоксаль-5-фосфатом) приводит к развитию симптомов поражения нервной системы (умственной отсталости), а также нефрокальциноза, тромбоцитопенической пурпуры.

В основе диагностики лежит обнаружение цистатионина в плазме крови и моче. Прогноз для жизни благоприятный, но сформировавшееся снижение IQ необратимо.

Терапия до конца не разработана из-за редкой встречаемости, делаются попытки лечения мегадозами витамина В₆.

Метионин

ТГФК Метионин-

аденозилтрансфераза

Метионинемия

SAM

Гомоцистин-емия, тип II

МетилТГфолатметил-

трансферазаS-аденозилгомоцистеин

Метил- Аденозин

ТГФК

Гомоцистеин + Серин

Гомоцистин Цистатионин-

Синтаза

(ФП)

Гомоцистинемия, тип I

Цистатионин

Цистатиониназа

(ФП)

Цистатионинемия

Цистиноз

Гомосерин Цистеин Цистин

Цистинурия

Сульфит Таурин

Сульфит-

оксидаза

Недостаточность сульфитоксидазы

Сульфат

Схема 9. Обмен серосодержащих аминокислот в норме и при патологии.

Цистинурия (схема 9) - типичное наследственное нарушение мембранного транспорта аминокислот. Известное с XIX века (W.Wollaston в 1810 году описал необычную разновидность мочевых камней, позднее J.Berzelius выяснил, что в их состав входит вещество, названное им цистином, так как зафиксировал его наличие в мочевом пузыре). В основе заболевания – генная мутация, обусловливающая дефекты в белке, отвечающем за работу транспортного канала в эпителии почек и тонкой кишки, потому у всех гомозигот повышена экскреция с мочой цистина и диаминодикарбоновых кислот (лизина, аргинина, орнитина). Частота 1:7 000, наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Выделяют три клинико-генетических варианта в зависимости от локализации мутации, отсюда различна выраженность клиники. Первые симптомы в виде отставания физического развития могут появляться в младенчестве (из-за постоянной потери аминокислот), а также характерны нарушения мочеиспускания, протеин-, лейкоцит-, гематурии. К 3–5 годам формируется уролитиаз (цистиновые камни, так как цистин – плохо растворимая аминокислота и рост её концентрации в моче из-за угнетения реабсорбции способствует кристаллизации). Высока вероятность возникновения хронической почечной недостаточности.

Заболевание диагностируется путём выявления характерных шестиугольных кристаллов цистина при микроскопическом исследовании мочевого осадка, а также с помощью обнаружения избыточных величин этих аминокислот в моче.

Основная цель терапии – профилактика образования конкрементов, диета (ограничение в пище продуктов, богатых серосодержащими аминокислотами: творога, яиц, рыб, а также мяса, печени, почек; рекомендуются молоко, рис, морковь, свекла, картофель, помидоры), регулярное использование щелочных минеральных вод (для ощелачивания мочи с целью предупреждения кристаллизации цистина), употребление натуральных соков.

Цистиноз (болезнь Адбергальдена – Линьяк – Кауфмана, morbus Abderhalden-Lignac-Kaufmann) (схема 9) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота поражений 1:400 000 – 600 000. В основе патологии лежит генетический дефект в ферментной системе, восстанавливающeй цистин в цистеин; кумулирующаяся при этом в клетках аминокислота относительно плохо растворяется, кристаллизуется чаще всего в канальцах почек, а также в печени, селезёнке.

В зависимости от тяжести состояния и начала его развития выделяют три формы. Детский (нефропатический) цистиноз начинается в грудном возрасте, содержание цистина в лейкоцитах увеличено в 80–100 раз, регистрируются полиурия, аминоацид-, фосфат-, глюкозурии. На втором году жизни снижается аппетит, характерны рвота, запоры, полидипсия, светофобия, симптомы рахита с задержкой роста, спонтанные переломы. При ультразвуковом исследовании почки уменьшены в размерах, плотные, в поздних стадиях – атрофия канальцев. Возможны сплено-, гепатомегалии. В интерстиции почек, лимфоузлах, селезёнке, печени, слизистой ЖКТ, костном мозге, оболочках глаза выявляются кристаллы цистина прямоугольной или гексагональной формы.

Течение болезни тяжёлое. Смерть от хронической почечной недостаточности в возрасте не старше 10 лет.

Пациенты с ювенильной формой живут до 30 лет. Величины цистина в лейкоцитах повышены в 30–50 раз. Кроме почек, поражаются суставы.

Взрослая форма – самая благоприятная, патологический процесс протекает медленно, уровень цистина в лейкоцитах не больше 500–600% от нормы. Почки практически не страдают, наблюдаются фотофобия, головные боли, слёзотечение.

Для установки диагноза используют фибробласты из культуры тканей или лейкоциты, где обнаруживается накопление свободного цистина.

Лечение в основном симптоматическое. При детской и юношеской формах помогает трансплантация почек.

Недостаточность сульфитоксидазы – наследственное заболевание (аутосомно-рецессивный тип), описаны редкие случаи. На последних этапах катаболизма цистеина (схема 9), когда окисляется его сульфгидрильная группа, используется сульфитоксидаза, преобразующая сульфит в сульфат, обычно экскретируемый с мочой. Его отсутствие в данной биологической жидкости свидетельствует о блоке этого фермента.

Продолжительность жизни больных с подобной патологией не достигает 3-х лет; основные симптомы: поражение центральной и вегетативной нервных систем (низкий IQ, судороги, атаксия, гемипарез и т.д.). В моче повышено содержание сульфитов.

Терапия не разработана.