Типы наследования моногенных признаков у человека. Аутосомное наследование и наследование, сцепленное с полом. Критерии и примеры

1. Моногенные болезни - этиологическим фактором служат патологические генные (точковые) мутации. Всего описано около 4500 моногенных заболеваний, наследование этих болезней подчиняется законам Менделя. Моногенные болезни, как правило, имеют расовую и этническую привязанность, то есть преимущественно встречаются у определённых этносов. Самое частое моногенное заболевание белой расы – муковисцидоз. В диагностике моногенных заболеваний широко используют клинико-генеалогический метод (метод родословных), биохимический метод (определение концентрации в биологических жидкостях организма концентрации тех или иных веществ) и молекулярно-генетические методы исследования (ДНК-диагностика), в том числе и пренатально. Фактором риска рождения ребёнка с моногенной патологией является возраст отца старше 45 лет.

Моногенные заболевания могут наследоваться:

а) аутосомно-доминантно. Критерии данного типа наследования:

1.Болезнь наследуется независимо от пола, т.е. от родителей обоего пола - детям обоего пола.

2. От больных родителей могут родиться здоровые дети.

3. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют “передачей болезни по вертикали”.

4. Больные дети, как правило, рождаются только от больных родителей, причём чаще болен один из них.

5. При типичном браке (Аа х аа) риск рождения больного ребёнка - 50%.

Больной здоровый

I1 2

II

1 2 3 4

III1 2

Рис. 1. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования

обозначения:

1 2

3 4 7

5 8

5

s 9 u 10 11 12

:

13 14 15

1. лицо мужского пола (здоров). 2. лицо мужского пола (болен).

3. лицо женского пола (здорова). 4. лицо женского пола (больна).

5. брак. 6. родственный брак.

7. сибсы (братья и сёстры) 8. близнецы.

9. выкидыш. 10. пол неизвестен.

11. аборт. 12. мертворожденный.

13. бездетный брак. 14.умерший.

15. пробанд – человек, с которого начинается сбор родословной.

Примером заболевания с данным типом наследования является нейрофибраматоз периферического типа. Его частота 1 больной на 3000 человек. В основе заболевания лежит мутация гена кодирующего белок нейрофибромин (супрессор опухолевого роста). Фенотип – множественные родимые пятна: у детей от 5 и более, размером 5 мм и более, у взрослых от 5 и более, диаметром 15 мм. и более. Число пятен увеличивается с возрастом. Характерно наличие нейрофибром – доброкачественных опухолей с оболочек периферических нервов. Интеллект – как правило, нормальный, но у 20-30% детей наблюдаются когнитивные нарушения (сложности в обучении), повышен риск развития аутизма и эпилепсии. Продолжительность жизни несколько снижена, по сравнению с обычной, за счёт тенденции пигментных пятен к озлокачествлению.

б) аутосомно-рецессивно. Критерии данного типа наследования:

1.Болезнь наследуется независимо от пола, т.е. от родителей обоего пола - детям обоего пола.

2.Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками.

3.Болезнь встречается не в каждом поколении родословной, накапливаясь среди сибсов, что называют “передачей болезни по горизонтали”.

4.Больные дети могут родиться от клинически здоровых родителей.

5.Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

6.При типичном браке (Аа х Аа) риск рождения больного ребёнка - 25%.

Здоровы, но носители патологического гена

I12

II1 2 3 4

III1 2

IV1 2

Рис. 2. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования

Аутосомно-рецессивно наследуются наследственный гипотиреоз, фенилкетонурия, галактоземия и др.

Фенилкетонурия (ФКУ)-это моногенное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина вследствие генетического дефекта синтеза какого-либо из ферментов, ответственных за метаболизм данной аминокислоты. Наиболее часто происходит блок синтеза фермента ФАГ - фенилаланингидроксилазы. Средняя частота заболевания в европейских странах 1 больной на 10000 новорожденных. В русской популяции ФКУ встречается с частотой 1больной на 7-8 000 новорожденных. Частота гетерозиготного носительства составляет 1 на 50.

Наиболее часто мутация происходит в гене, ответственном за синтез печёночного фермента ФАГ (фенилаланин-4-гидроксилазы), обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин. На долю этой мутации приходится 95-96% всех случаев ФКУ. Это так называемая классическая или типичная ФКУ, иногда её называют ФКУ I. Ген, отвечающий за синтез фермента ФАГ картирован и секвенирован, то есть определено в какой хромосоме находится ген и определена его нормальная нуклеотидная последовательность. Данный ген локализован в длинном плече 12 хромосомы. Патогенез этой формы ФКУ связан с накоплением в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и его производных, в первую очередь фенилкетокислот (фенилмолочная, фенилуксусная и особенно фенилпировиноградная кислота), образование которых в норме минимально. Основным звеном патогенеза ФКУ является прямое токсическое действие на ЦНС высоких концентраций самого фенилаланина и его дериватов. Кроме того в результате названного блока нарушается метаболизм гормонов щитовидной железы и моноаминовых нейромедиаторов(катехоламины и серотонин), играющих исключительно важную роль в функционировании ЦНС. Нарушения в цепи обмена триптофана и меланина обуславливает пигментные нарушения.

Атипичные формы ФКУ, связаны с блоком других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина. Эти формы ФКУ характеризуются по сравнению с классической ФКУ более тяжёлой неврологической симптоматикой.

Клиника ФКУ. Дети с ФКУ рождаются клинически здоровыми, так как во внутриутробном периоде работают ферменты матери. Манифестация заболевания происходит на первом году жизни. Болезнь развивается постепенно, с появлением первых клинических симптомов примерно к 3 месяцам и полностью разворачиваясь к 6 месяцам. Типичная клиническая картина ФКУ, не вызывающая сомнения в диагнозе и убедительная для родителей, наблюдается к концу первого года жизни ребенка. Часто наличие положительной психомоторной динамики в первые месяцы жизни мешает родителям поверить в наличие у ребенка заболевания. Клиника не является строго специфичной. Характерна триада симптомов:

1. Поражение ЦНС:

1.Отставание в психомоторном развитии: (ребенок вялый, гипотоничный, не эмоциональный, взгляд тусклый, не интересуется игрушками, не реагирует на окружающих).

2.Формирование умственной отсталости. Течение болезни проградиентное. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает тяжёлой степени.

3.Повышенная возбудимость.

4.Повышенный тонус мышц и гиперрефлексия.

5.Тремор.

6.Поздними симптомами поражения ЦНС являются судороги - сначала по типу «кивков» или «клевков», а затем формируются большие судорожные припадки. В более старшем возрасте возможно формирование шизофреноподобных состояний. Судороги при ФКУ не являются обязательным признаком, но их наличие определяет неблагоприятный прогноз.

2. Поражение кожи по типу экземы. Данный признак при аллергическойнастроенности детей очень сложно выделить. Обращает на себя внимание атипичность локализации экземы для раннего возраста и диеторезистентность.

3.Изменение пигментного обмена. Принято считать, что дети с ФКУ обязательно голубоглазые и светловолосые. Однако ориентация на этот признак ошибочна. Правильнее ориентироваться на то, что ребенок значительно «светлее» своих родителей: европейские расы действительно будут голубоглазыми и светловолосыми; для представителей южных национальностей характерен желтоватый оттенок глаз и более светлый, чем у родителей, цвет кожи и волос.

Диагностика:

1. Клинико-генеалогический метод (признаки аутосомно-рецессивного типа наследования).

2. Биохимические данные: определение количества фенилалланина в сыворотке крови (норма: 1-2 мг%).

3. Молекулярно-генетическое исследование или ДНК-диагностика, в том числе и в пренатальном периоде.

Терапия. Главным способом лечения ФКУ является диетотерапия до 8-14 лет, ограничивающая поступление в организм фенилаланина до минимальной возрастной потребности, которая рассчитывается строго индивидуально, зависит от возраста ребенка и его физических данных.

Галактоземия (частота болезни 1 на 15000) – это наследственные дефекты метаболизма молочного сахара – галактозы. В результате галактоза и побочные продукты её распада откладываются в печень, приводя к цирозу печени, хрусталик глаза, вызывая катаракту, и оказывают токсическое воздействие на ЦНС, формируя умственную отсталость. При отсутствии терапии заболевание заканчивается смертью в детском возрасте от печеночной недостаточности. Диагностика – определение концентрации галактозы в сыворотке крови. Терапия – пожизненная диета с исключением молочных продуктов.

в) Х-сцепленно-рецессивно. Критерии данного типа наследования:

1.Больные - только мальчики.

2.Болезнь наследуется по типу “крис-кросс” (дед и внук в семье страдают одним заболеванием).

3.У больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери.

4.Все фенотипически здоровые дочери больных мужчин являются носителями мутантного гена.

5.Здоровые мужчины не передают болезнь.

I1 2

II1 2

III1 2 3

IV1 2 3

Рис. 3. Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

Таким образом, наследуются дальтонизм, гемофилия и др.

г) Х-сцепленный доминантный тип наследования. Критерии данного типа наследования: 1.Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца У - хромосому.

2.От больных матерей могут родиться больные дети обоего пола.

3.Болезнь встречается в каждом поколении, поражаются и мужчины, и женщины, но больных женщин больше, чем мужчин.

I

1 2

II

1 2 3 4 5 6 7

III

1 2 3 4 5 6

IY

Рис. 4. Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования.

Такой тип наследования характерен для Д-резистентного рахита.

д) У-сцепленный или голандрический тип наследования. Его критерии:

1.Болезнь наследуется только по мужской линии (от больных отцов - сыновьям и внукам и т.д.).

Встречается в каждом поколении