Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография
Визуальное исследование гипофиза играет основную роль в диагностическом обследовании кошек с подозрением на акромегалию. Обнаружение новообразования гипофиза в сочетании с клиническими изменениями и результатами гормональных исследований важно для установления окончательного диагноза акромегалии. Чтобы обсудить возможные варианты лечения с владельцем, необходимо точно определить размер новообразования. КТ/МРТ всегда следует проводить после введения контрастного вещества, так как без него визуализировать новообразование не всегда возможно. У подавляющего большинства кошек причиной заболевания является аденома из соматотропных клеток, обычно уже видимая ко времени обращения в клинику. Новообразования часто достигают довольно большого размера и распространяться за пределы турецкого седла, поражая промежуточный мозг (Posch et al, 2011). Однако если визуальное исследование гипофиза проводится на ранних стадиях заболевания, новообразование может быть мелким и плохо видимым. МРТ с достаточным разрешением лучше подходит для выявления мелких новообразований, чем КТ. При доступности динамической КТ обнаружение и смещение зоны усиления контраста (так называемого «проблеска») помогает выявить мелкие опухоли гипофиза (Meij et al, 2010b; Hecht and Schwarz, 2011). В редких случаях КТ/МРТ гипофиза не показывает изменений. Возможными причинами являются очень малые размеры опухоли или другая этиология акромегалии. Приблизительно у 2% людей с акромегалией заболевание обусловлено гиперплазией соматотропных клеток в результате гиперсекреции РГГР опухолью гипоталамуса или периферической опухолью (Melmed and Kleinberg, 2011). У кошек такая этиология пока не описана; однако у одной кошки с нормальными результатами КТ и МРТ гистологическое исследование выявило пролиферацию ацидофильных клеток без аденомы гипофиза (Niessen et al, 2007a, рис. 2-18, 2-19 и 2-20).
РИС. 2-17.Результаты УЗИ левого и правого надпочечников 13-летнего кастрированного домашнего короткошерстного кота с сахарным диабетом и акромегалией. Обратите внимание на двухстороннее симметричное увеличение желез от легкой до умеренной степени с сохранением их формы. А, ширина левого надпочечника 0,67 см. В, ширина правого надпочечника 0,63 см. (С любезного разрешения д-ра Матиаса Деннлера и проф. Патрика Кирхе, кафедра визуальной диагностики, ветеринарный факультет, Цюрих, Швейцария.)
Гормональные исследования
Акромегалию следует подозревать у кошек с плохо контролируемым диабетом, если исключены нарушения, связанные с инсулином и его введением, малой длительностью действия инсулина и другими сопутствующими проблемами (применение глюкокортикоидов, тяжелый стоматит/нингивит, инфекции мочевыводящих путей). Подробнее см. в главе 7.
У людей
Традиционно диагноз основывается на демонстрации гиперсекреции ГР и повышенной концентрации ИФР-1 (Ribeiro-Oliveira and Barkan, 2012). Из-за эпизодического характера секреции ГР измерение базальной концентрации ГР ненадежно, поскольку результаты у больных акромегалией и здоровых людей могут совпадать. Даже многократное измерение концентрации ГР в течение суток не позволяет достоверно дифференцировать больных акромегалией и здоровых людей. Стандартная методика заключается в определении концентраций ГР во время теста толерантности к глюкозе с приемом внутрь. После голодания с вечера кровь обычно отбирают в нулевой момент времени и несколько раз после употребления глюкозосодержащего напитка. Протоколы могут слегка варьировать в зависимости от учреждения. У здоровых людей внезапное повышение концентрации глюкозы в крови подавляет секрецию ГР гипофизом до уровня ниже определенного порога. И наоборот, у больных акромегалией концентрация ГР остается неизменной, либо наблюдается парадоксальное повышение или легкое снижение. Пороговое значение (также называемое надиром ГР) снизилось по мере разработки более чувствительных методов определения ГР. Тем не менее, у некоторых пациентов (особенно с легкой формой заболевания) возможно подавление секреции ГР ниже порогового значения и ложноотрицательный результат. Проба с РГГР не имеет диагностического значения (Dimaraki et al, 2002; Freda, 2003; Ribeiro-Oliveira and Barkan, 2012).
◄ РИС. 2-18.
Результат компьютерной томографии (КТ) области гипофиза 7-летнего кастрированного домашнего короткошерстного кота с сахарным диабетом и акромегалией. Обнаружено крупное новообразование (стрелки). (С любезного разрешения д-ра Матиаса Деннлера и проф. Патрика Кирхе, кафедра визуальной диагностики, ветеринарный факультет, Цюрих, Швейцария.)
◄ РИС. 2-19.
Одно из изображений, полученное при динамической компьютерной томографии (КТ) области гипофиза 6-летней кошки с сахарным диабетом и акромегалией. Гипофиз не увеличен, однако зона усиления контраста («проблеск») (соответствующая гипофизу) смещена вправо, что указывает на небольшое объемное образование в левой части аденогипофиза (стрелка). (С любезного разрешения д-ра Матиаса Деннлера и проф. Патрика Кирхе, кафедра визуальной диагностики, ветеринарный факультет, Цюрих, Швейцария.)
Концентрация ИФР-1 непосредственно отражает активность ГР, так как ИФР-1 синтезируется в печени (и других тканях) под контролем ГР. концентрация в крови остается относительно стабильной на протяжении суток и для измерения достаточно однократного забора крови в любое время. Определение концентрации ИФР-1 – обычный способ исследования на акромегалию в медицине, и высокая концентрация ИФР-1 считается чувствительным маркером избытка ГР. Концентрация ИФР-1 коррелирует со среднесуточным высвобождением ГР; однако при очень высокой средней концентрации ГР концентрация ИФР-1 достигает плато из-за ограниченной способности печени к синтезу этого полипептида (Freda, 2003; Ribeiro-Oliveira and Barkan, 2012). К недостаткам метода относятся необходимость внесения в пределы нормы поправки на возраст и пол, а также возможные биологические и технические проблемы. Различные состояния, включая неправильное питание, печеночную и почечную недостаточность, гипотиреоидизм, плохо контролируемый диабет и прием эстрогенов внутрь, могут привести к снижению концентрации ИФР-1 и маскировке акромегалии. Технические проблемы обусловлены главным образом присутствием ИФР-1-связывающих белков (ИФРСБ), мешающих анализу на ИФР-1. Для правильного измерения концентрации ИФР-1 требуется отдельная стадия очистки от таких белков; однако качество такой очистки различается в зависимости от метода (Freda, 2003; Ribeiro-Oliveira and Barkan, 2012).
У кошек
Как и у людей, диагноз акромегалии у кошек требует демонстрации избытка ГР и/или повышенной концентрации ИФР-1. Для измерения ГР у кошек можно использовать радиоиммунологические наборы для собак и овец (Eigenmann et al, 1984b; Niessen et al, 2007b). Однако возможны проблемы с доступностью таких наборов.
Eigenmann, et al. (1984b) описали крайне сильное повышение концентрации ГР у кошек с акромегалией, не снижавшееся при тесте толерантности к глюкозе (ТТГ) с внутривенным введением. В принципе, этот тест можно считать заменой вышеописанному тесту толерантности к глюкозе с приемом внутрь, который планово применяется для людей. Однако пригодность внутривенного ТТГ ограничена, так как инфузия глюкозы здоровым кошкам также не приводит к снижению концентрации ГР (Kokka et al, 1971). Концентрации ГР в произвольно взятых образцах измеряли в нескольких исследованиях. До настоящего времени у всех кошек с акромегалией обнаруживалась повышенная концентрация ГР. У некоторых кошек ГР был сильно повышен; у других концентрация лишь ненамного превышала норму (табл. 2-3). Вероятно, что у кошек, участвовавших в этих исследованиях, была поздняя стадия заболевания. Однако с повышением осведомленности об этом заболевании животных будут исследовать на более ранней стадии, пока заболевание еще в легкой форме, при этом из-за эпизодической секреции ГР результаты измерения ГР в произвольно взятых образцах могут оказаться нормальными. Также важно отметить, что обнаружение повышенной концентрации ГР в одиночном образце не является критерием диагноза акромегалии, поскольку может быть результатом импульса секреции у здоровой кошки. Легкое повышение концентрации ГР описано у кошек с диабетом без акромегалии (Reusch et al, 2006; Niessen et al, 2007a). В настоящее время для измерения ГР рекомендуется отбирать 3-5 проб с интервалом 10 минут (Meij et al, 2010a). Чем больше число проб с повышенной концентрацией ГР и чем сильнее повышение, тем больше вероятность акромегалии у кошки.
Обращаться с кровью необходимо осторожно во избежание разрушения гормона. Обычно мы собираем кровь в пробирки с ЭДТА, охлажденные во льду. Образцы центрифугируются сразу после отбора и хранятся при температуре -20° C до отправки в лабораторию в сухом льду службой экспресс-доставки. Недавнее исследование показало стабильность ГР при менее строгих условиях отбора и хранения образцов (Niessen et al, 2007b). Перед тем, как отбирать кровь, важно связаться с лабораторией, чтобы узнать конкретные детали.
За последние годы определение концентрации ИФР-1 стало популярным методом исследования кошек на акромегалию. Концентрация ИФР-1 отражает суточную секрецию ГР (см. раздел о гормональных исследованиях в медицине) и ее измерение имеет несколько преимуществ перед измерением ГР (брошюра об ИФР-1, Dechra Specialist Laboratories, Великобритания www.thehormonelab.com; протокол отбора проб для определения ИФР-1, центр диагностики заболеваний животных и здоровья популяции, Университет штата Мичиган, www.dcpah.msu.edu):
1. Секреция ИФР-1 не импульсная и его концентрация остается постоянной в течение дня, поэтому достаточно взять кровь однократно в любое время (рис. 2-21).
2. Его структура сходна у разных видов, поэтому для измерения подходят методы, разработанные для людей.
3. Он стабилен, поэтому сыворотку можно пересылать обычной почтой.
РИС. 2-20.Изображения области гипофиза 12-летней домашней короткошерстной кошки с акромегалией, полученные при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ). На Т2-взвешенных изображениях в поперечной (А), сагиттальной (В) и дорсальной (С) проекции видно объемное образование (белые стрелки), гипоинтенсивное по сравнению с белым веществом, берущее начало в правой части гипофиза. D, поперечное T2-взвешенное изображение: в последовательности виден артефакт в результате магниточувствительности (черные короткие стрелки) в центре объемного образования, с высокой вероятностью говорящий о кровоизлиянии в гипофиз. Это геморрагическое повреждение, часто встречающееся в опухолях гипофиза и могущее нести ответственность за острое ухудшение клинических симптомов. E, T1-взвешенное трехмерное изображение в режиме турбо-полевого эха (TFE). Описанное объемное образование имеет такую же интенсивность, как белое вещество. Новообразование гипофиза искажает и смещает гиперинтенсивную зону, соответствующую нейрогипофизу, в норме округлую и расположенную центрально на Т1-взвешенных изображениях (черная стрелка). F, Tl-взвешенное трехмерное изображение в режиме TFE в фазе уравновешивания после внутривенного введения гадодиамида (Омнискан; 0,3 ммоль/кг): объемное новообразование умеренно поглощает контрастное вещество, центр гипоинтенсивный. (С любезного разрешения д-ра Матиаса Деннлера и проф. Патрика Кирхе, кафедра визуальной диагностики, ветеринарный факультет, Цюрих, Швейцария.)
За последние годы опубликовано несколько исследований, в которых измерялись концентрации ИФР-1; они были повышены у подавляющего большинства кошек с акромегалией. Нормальные концентрации ИФР-1 встречались редко, возможно, это соответствовало ранней стадии заболевания. При повторном исследовании некоторых из этих кошек в последующем концентрации ИФР-1 повысились (Norman and Mooney, 2000; Berg et al 2007). При обнаружении нормальной концентрации ИФР-1 у кошки с подозрением на акромегалию следует рассмотреть несколько других возможных причин. Во-первых, известно, что у людей причиной снижения концентрации ИФР-1 могут быть различные сопутствующие нарушения (см. ранее). Не все они оценивались у кошек; тем не менее, показано, что серьезные заболевания (например, лимфома) резко снижают концентрации ИФР-1 (Tschuor et al 2012; Fig. 2-22). Во-вторых, результат определения ИФР-1 у кошек с акромегалией до начала инсулиновой терапии может быть нормальным.
| ТАБЛИЦА 2-3. КОНЦЕНТРАЦИИ ГР В ОПУБЛИКОВАННЫХ СЛУЧАЯХ АКРОМЕГАЛИИ КОШЕК | |||
| Число кошек с акромегалией | Концентрация ГР (мкг/л) | Пределы нормы | Ссылка |
| 3,2 ±0,7 | Eigenmann et al, 1983 | ||
| 1,2 ±0,14 | Morrison et al, 1989 | ||
| 22-131 | < 1-8,5 | Peterson et al, 1990 | |
| 14, 41, 42 | 1,5-7,9 | Goosens et al, 1998 | |
| > 29,7 | 1,5-7,9 | Elliott etal, 2000 | |
| 9,5, > 17, > 18, 158 | 2-5 | Norman and Mooney, 2000 | |
| <6 | Meij et al, 2004 | ||
| 8, 10,4, 11,16, 21,9, 32, 40 | 1,5-7,9 | Reusch et al, 2006 | |
| 8,23 | 1,5-7,9 | Berg et al, 2007 | |
| 9-33,7 | 1,9-6,3 | Niessen et al, 2007a | |
| 16/16, 18/16, 20/22, 35/25, 415/230* | 0,8-7,2 | Slingerland et al, 2008 | |
| 0,8-7,2 | Mei et al 2010b |
У каждой кошки ГР измеряли в 2 образцах крови, взятых с интервалом 15 минут.
ИФР-1, нг/мл
Время
РИС. 2-21. Результаты измерения концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) у пяти кошек с сахарным диабетом четыре раза в течение дня, показывающие, что концентрация остается стабильной в течение суток. (Источник: Reusch CE, et al.: Measurement of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in cats with diabetes melitus VetRec 158:195,2006, с изменениями.)
Показано, что концентрация ИФР-1 у кошек с нелеченым диабетом (без акромегалии) значительно ниже, чем у здоровых контролей; после начала инсулиновой терапии концентрации ИФР-1 повысились и через несколько недель не отличались от концентраций у здоровых животных (рис. 2-23). Это же отмечено у небольшого числа кошек с диабетом и акромегалией, в которых изначально низкие концентрации ИФР-1 значительно повысились после начала инсулиновой терапии (Reusch et al, 2006). Известно, что недостаточность инсулина снижает концентрации ИФР-1 у людей, собак и крыс. Это явление объясняется тем, что для экспрессии и функции рецепторов ГР на гепатоцитах необходима высокая концентрация инсулина в воротной вене, а при состояниях, сопровождающихся недостаточностью инсулина, этот механизм нарушается (Eigenmann et al, 1977; Yang et al, 1990; Bereket et al, 1999; Ekmann et al, 2000; Reusch et al, 2001; Reusch et al, 2006; Lim et al, 2007). Поэтому в нашем учреждении кошкам с диабетом и подозрением на акромегалию назначают инсулин примерно на 6-8 недель, и только после этого измеряют концентрацию ИФР-1 (Reusch, 2010). У кошек с поздними стадиями акромегалии концентрация ИФР-1 может быть высокой уже при первичном поступлении. Однако если мы обнаруживаем нормальную концентрацию ИФР-1 или результат соответствует верхней границе нормы, то повторяем анализ через несколько недель инсулиновой терапии.
Третьей причиной, по которой акромегалия может остаться недиагностированной, является то, что предельные значения, использующиеся в настоящее время, могут оказаться слишком высокими для обнаружения легкой формы или ранней стадии заболевания. Например, при многих использующихся в настоящее время методах основанием для подозрений на акромегалию считается результат измерения концентрации ИФР-1 выше 1000 нг/мл. Однако концентрации ИФР-1 у здоровых кошек и кошек без акромегалии обычно ниже 800 нг/мл. Область между 800 и 1000 нг/мл следует считать «серой зоной». При сильном подозрении на акромегалию логичным следующим шагом будет исследование гипофиза методами визуальной диагностики. В остальных случаях измерение ИФР-1 следует повторить через несколько недель. Обнаружение повышенной концентрации должно укрепить подозрение на акромегалию. Пределы нормы различаются в зависимости от методологии, следовательно, интерпретация результатов измерения ИФР-1 должна основываться на пределах нормы, установленных для кошек в лаборатории.
Как и любой другой метод, определение концентрации ИФР-1 может дать ложноположительный результат. Lewitt, et al (2000) сообщили, что у 8 кошек с диабетом без акромегалии концентрации ИФР-1 были значительно выше, чем у здоровых кошек. Эти результаты удивительны, поскольку известно, что недостаточность инсулина приводит к снижению концентрации ИФР-1 у людей, собак и крыс. Как упоминалось ранее, такой же механизм существует у кошек (Reusch et al, 2001; Reusch et al, 2006; см. рис. 2-23). Инсулиновая терапия повышает концентрации ИФР-1, поэтому высказано предположение, что высокие концентрации ИФР-1, обнаруженные Lewitt, et al (2000) были обусловлены длительной инсулиновой терапией (Starkey et al, 2004). Однако важно отметить, что технические проблемы способны привести к ложному повышению ИФР-1. ИФР-1 в циркулирующей крови почти полностью связан с белками, которые, как известно, мешают измерению; в зависимости от метода они приводят к кажущемуся высокому или низкому результату измерения ИФР-1. Следовательно, перед применением большинства иммунологических методов анализа проводится очистка от этих белков. К сожалению, не все способы очистки равноэффективны, поэтому возможны погрешности (Chestnut and Quarmby, 2002; Frystyk et al, 2010). Недавно было проведено сравнение трех методов анализа с разными способами пробоподготовки для удаления связывающих белков и метода хроматографии в кислой среде (который считается золотым стандартом) в группах здоровых кошек и кошек с диабетом без акромегалии, а также кошек с различными заболеваниями. Наиболее примечательным было то, что один из методов показал концентрации ИФР-1 выше 1000 нг/мл у 8 из 60 кошек (в том числе 2 здоровых и 1 кошки с диабетом без акромегалии), в то время как все остальные методы показали концентрации очевидно ниже 1000 нг/мл (см. рис. 2-22). Вероятно, что такая высокая концентрация была вызвана неполным удалением связывающих белков при экстракции кислотой/этанолом (Tschuor et al, 2012). Определенно, что для анализа стоит использовать какой-либо другой метод. Нам встречались концентрации ИФР-1 более 1000 нг/мл у нескольких кошек с диабетом, у которых дальнейшая диагностика и последующие обследования не выявили каких-либо симптомов акромегалии. При измерении аликвот сыворотки разными методами, включая «золотой стандарт», концентрации ИФР-1 по-прежнему оставались высокими, что делает мешающее влияние связывающих белков очень маловероятной причиной. Причина до настоящего времени неизвестна; возможна роль интенсивного и/или длительного лечения инсулином (рамка 2-7).
У людей концентрации ИФР-1 сравниваются с нормами, зависимыми от возраста и пола. У кошек не обнаружено половых различий, а также корреляции между ИФР-1 и массой тела (Reusch et al, 2006). В исследовании Tschuor, et al. (2012) концентрации ИФР-1 у более молодых кошек (2-4,5 лет) были выше, чем у пожилых (6-14 лет). Однако различие было значимым только при использовании одного из четырех методов. В идеале, лабораториям, предлагающим анализ на ИФР-1, следует установить специфические пределы нормы для каждого метода и возрастной группы.
ИФР-1, нг/мл
| Здоровые среднего возраста/старые | Сахарный диабет | Гипертирео-идизм | Лимфома | Хроническая почечная недостаточность |
● КХ-РИА; ▲ К-ИХЛА; ■ ЭКЭ-РИА; ♦ ИИФР-РИА
ИФР-1, нг/мл
| Здоровые среднего возраста/старые | Анорексия | Ожирение |
● КХ-РИА; ▲ К-ИХЛА; ■ ЭКЭ-РИА; ♦ ИИФР-РИА
РИС.2-22. Диаграммы разброса концентраций инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в плазме здоровых кошек от среднего до пожилого возраста и кошек с сахарным диабетом, гипертиреоидизмом, лимфомой и хронической почечной недостаточностью (А), а также кошек с анорексией в течение 3 дней и ожирением (В). Концентрации ИФР-12 измеряли четырьмя методами с разными способами удаления ИФР-1-связывающих белков.
КХ-РИА, радиоиммунологический анализ с хроматографией в кислой среде; К-ИХЛА, иммунохемилюминесцентный анализ с подкислением, ЭКЭ-РИА, радиоиммунометрический анализ с экстракцией кислотой и этанолом, ИИФР-РИА, радиоиммунологический анализ избытка инсулиноподобного фактора роста-2.
(Источник: Tschuor F, et al Evaluation of four methods used to measure plasma insulin-like growth factor 1 concentratons in healthy cats and cats with diabetes mellitus or other diseases, Am J Vet ffes73[12]:1925-1931,2012, с изменениями)
Постановка диагноза
Большинство кошек с акромегалией попадает к ветеринарному врачу по причине плохо контролируемого сахарного диабета. При этом могут быть очевидны физические изменения, типичные для акромегалии. Однако у значительного числа кошек с акромегалией присутствуют лишь незначительные изменения, либо эти животные по внешнему виду не отличаются от любых других кошек с диабетом. Если есть типичные изменения, следующей стадией будет анализ на ГР (3-5 проб с интервалом 10 минут) или ИФР-1 (одна проба, взятая в любое время). Из-за очень ограниченной доступности метода определения ГР большинство лабораторий предлагает определение ИФР-1. Однако высокая концентрация ИФР-1сама по себе не подтверждает диагноз, так как возможны ложноположительные результаты. Тем не менее, обнаружение высокой концентрации ИФР-1 говорит в пользу акромегалии и считается основанием для исследования гипофиза с помощью КТ или МРТ (Berg et al, 2007). В подавляющем большинстве случаев новообразование гипофиза видно макроскопически ко времени первичного приема в клинике. С другой стороны, нормальная концентрация ИФР-1 не исключает акромегалии. Измерение ИФР-1 следует повторить через несколько недель инсулиновой терапии (или через 6-8 недель после ее начала). Альтернативно, можно измерить концентрации ГР (если это возможно) или сразу сделать КТ/МРТ для поиска новообразования гипофиза.
ИФР-1, нг/мл
Время
РИС. 2-23.Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) у 11 кошек с диабетом (без акромегалии) до лечения инсулином (t0), через 1-3 недели (tl), 4-8 недель (t2), 9-12 недель (t3) и 13-16 недель (t4) после начала лечения инсулином.
*Значимое различие (P > 0,05) по сравнению с t0. Для демонстрации распределения данных использованы диаграммы типа «ящик с усами». В этом же исследовании концентрации ИФР-1 у здоровых кошек варьировали от 196,0 до 791,0 нг/мл. (Источник: Reusch CE, et al. Measurement of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in cats with diabetes mellitus VetRec 158:195,2006, с изменениями).
У кошек без типичных для акромегалии физических изменений следует предполагать другие более распространенные причины плохого контроля гликемии и провести общее диагностическое обследование. Подробнее см. в главе 7. Гиперадренокортицизм – один из многих дифференциальных диагнозов при плохом контроле гликемии. Он также часто связан с резистентностью к инсулину и во многих случаях вызван опухолью гипофиза. Однако клинические симптомы при этих двух заболеваниях различны. Гиперадренокортицизм - инвалидизирующее заболевание, приводящее к потере веса и даже к кахексии, и часто сопровождающееся видимыми нарушениями кожи и шерстного покрова (выпадение шерсти, изменение ее цвета, тонкая и хрупкая кожа). И наоборот, у кошек с акромегалией обычно нет изменений кожи и шерстного покрова. Часто появляются физические изменения (например, широкая голова и нижняя прогнатия), возможен набор веса несмотря на плохо контролируемый диабет (Feldman and Nelson, 2004). Однако важно отметить, что на ранних стадиях или при легких формах обоих заболеваний типичные изменения могут отсутствовать. Визуальная диагностика при обоих заболеваниях может показать увеличение печени, увеличение надпочечников от легкой до умеренной степени и новообразование гипофиза. В конечном итоге дифференциация двух заболеваний основывается на результатах определения ГР и/или ИФР-1, а также методах оценки функции гипофизарно-надпочечниковой системы (см. главу 11).
Не у всех кошек с акромегалией присутствует (тяжелая) резистентность к инсулину. У некоторых кошек более или менее адекватный контроль гликемии достигается при дозах инсулина менее 1 Ед/кг массы тела дважды в сутки (например, 1-3 Ед. на кошку дважды в сутки). В некоторых из этих случаев заболевание прогрессирует и на поздних стадиях обычно требуется диагностическое обследование.
| 2-7. Возможные причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов определения инсулиноподобного фактора роста-1 | |
Возможные причины нормальной концентрации ИФР-1 у кошек с акромегалией
| Возможные причины повышения концентрации ИФР-1 у кошек без акромегалии
|
ИФР-1, инсулиноподобный фактор роста-1.
Лечение
У людей
Целями лечения является облегчение симптомов, уменьшение размера опухоли гипофиза, предотвращение рецидива опухоли и снижение долговременной заболеваемости и смертности. Опубликовано несколько согласованных документов о лечении и критериях эффективного контроля акромегалии. И ГР, и ИФР-1 служат биохимическими маркерами ответа на лечение. Концентрации ГР в произвольно взятых образцах крови должны вернуться к значению менее 1,0 мкг/л, либо к надиру менее 0,4 мкг/л при тесте толерантности к глюкозе с приемом внутрь; концентрации ИФР-1 также должны вернуться в норму (Chanson and Salenave, 2008; Melmed et al, 2009; Giustina et al, 2010). Для лечения применяется три подхода: нейрохирургия, медикаментозное лечение и лучевая терапия. Обычно в качестве лечения первой линии при мелких опухолях гипофиза, неинвазивных макроаденомах, а также опухолях, вызывающих симптомы компрессии, используется транссфеноидальная операция. Частота успешных случаев варьирует от 75 до 95% у пациентов с микроаденомами и снижается до 40-68% у пациентами с неинвазивными макроаденомами. Известно, что наибольшее значение имеет опыт нейрохирурга (Melmed et al 2009). Если с помощью хирургического лечения не удается добиться достаточного контроля заболевания, либо если операция невозможна или противопоказана, предлагают медикаментозную и/или лучевую терапию. Медикаментозное лечение обычно считается терапией второй линии. В настоящее время доступны препараты трех классов: лиганды рецептора соматостатина, агонисты дофамина и антагонисты рецептора ГР.
Соматостатин подавляет секрецию ГР, а также секрецию многих других гормонов в организме. Кроме того, он снижает пролиферацию различных нормальных и опухолевых клеток. Эти действия опосредованы взаимодействием с пятью разными рецепторами соматостатина (SSTR 1-5), высвобождение ГР опосредовано SSTR 2 и 5. Аденомы из соматотропных клеток характеризуются большей плотностью SSTR 2 и SSTR 5; однако они могут экспрессировать несколько SSTR, что объясняет различный ответ на терапию соматостатином. Очень малое время полувыведения соматостатина послужило причиной разработки лигандов рецепторов соматостатина, также называемых аналогами соматостатина. Это препараты первой линии для медикаментозного лечения акромегалии у людей. Октреотид (сандостатин) был первым аналогом, появившимся на рынке, и требовал введения 2-3 раза в сутки. За последние годы появилась форма октреотида замедленного высвобождения (сандостатин замедленного высвобождения), который можно вводить инъекционно раз в месяц. Ланреотид – еще один аналог соматостатина, выпускающийся в виде двух длительно действующих форм (соматулин длительного действия для применения раз в 10-14 суток, соматулин депо или аутогель для применения раз в месяц). Основным ограничением для применения остреотида и ланреотида является их селективное связывание с подтипами SSTR, так как они обладают высоким сродством к связыванию с SSRT 2, но лишь умеренным с SSTR 5 и SSTR 3 и очень низким с остальными двумя. Опубликованные данные об эффективности, то есть нормализации концентрации ГР и ИФР-1, сильно различаются в разных исследованиях и варьируют от 20 до 80%. В медицине доля пациентов с уменьшением объема опухоли на 20-25% достигает 82% (Jallad and Bronstein, 2013). К распространенным нежелательным явлениям относятся желудочно-кишечные симптомы. Обычно они уменьшаются в первые несколько месяцев лечения (Melmed et al, 2009). Пасиреотид (Сигнифор) – новый аналог соматостатина с высоким сродством к SSTR 2 и SSTR 5, а также SSTR 1 и SSTR 3. Возможно, что благодаря улучшенным показателям связывания он будет эффективнее для пациентов с акромегалией, чем октреотид и ланреотид (Jallad and Bronstein, 2013; Petersenn et al, 2013).
Пегвисомант (сомаверт), единственный доступный в настоящее время антагонист рецептора ГР – еще один возможный препарат для лечения. Он уменьшает синтез ИФР-1, но не подавляет секрецию ГР и рост опухолей гипофиза (Jallad and Bronstein, 2013). Обычно инъекции препарата приходится делать ежедневно. Нежелательные явления включают желудочно-кишечные симптомы и повышение активности ферментов печени. В настоящее время первисомант в основном резервируют для пациентов, лечение которых с помощью хирургического вмешательства и лигандов рецептора соматостатина оказало неэффективным (Javorsky et al, 2011). Агонист дофамина каберголин эффективен менее чем у 10% пациентов с акромегалией, и его применение ограничено небольшим количеством конкретных клинических ситуаций (пациент предпочитает внутренние препараты, или препарат применяется как часть комбинированной терапии (Melmed et al, 2009). Медикаментозные методы лечения – тема интенсивных исследований, и новые методы лечения в настоящее время находятся в процессе разработки (Jallad and Bronstein, 2013).
Лучевая терапия обычно считается методом терапии третьей линии (иногда второй). В настоящее время она предлагается для субпопуляции пациентов со стойким активным заболеванием после хирургического и/или во время медикаментозного лечения (Minniti et al, 2011). При традиционной лучевой терапии нормализация концентраций ГР и ИФР-1 наблюдается у 5-60% пациентов после наблюдения на протяжении 7 лет (медиана). В исследованиях с более длительным наблюдением отмечена нормализация концентрации гормонов более чем у 70% пациентов через 10-15 лет. Длинный латентный период нормализации гормонов до нескольких лет - один из основных недостатков лучевой терапии, поэтому обычно требуется дополнительное медикаментозное лечение. К дополнительным ограничениям относятся возможные побочные явления традиционной лучевой терапии, включая нарушение нейрокогнитивной функции, нарушения зрения в результате невропатии зрительного нерва и вторичные злокачественные новообразования, индуцированные излучением (Jagannathan et al, 2009). Кроме того, значительную дополнительную проблему представляет недостаточность функции гипофиза, от которой страдает до 60% пациентов в течение 10-летнего периода после лечения. Стереотаксическая лучевая терапия представляет собой улучшенный метод традиционной лучевой терапии, принцип которого заключается в более точной локальной доставке дозы излучения, позволяющей снизить долговременные нежелательные последствия. Благоприятное действие на ГР и ИФР-1 может наступить раньше, чем при традиционной лучевой терапии, однако это предположение требует подтверждения дальнейшими исследованиями (Melmed et al, 2009; Minniti et al 2011).
У кошек
Терапия кошек преследует двойную цель: лечение самого состояния акромегалии и лечение сопутствующего сахарного диабета. В некоторых случаях лечение ограничивается последним, так как владельцы отказываются от лечения акромегалии. Рекомендации по лечению см. в главе 7. Степень резистентности к инсулину у кошек с акромегалией сильно варьирует. У некоторых кошек удается добиться контроля гликемии с помощью «нормальных» доз инсулина (1-3 Ед. на кошку дважды в сутки); другим требуются гораздо большие дозы. Обычно мы повышаем дозу инсулина постепенно на 0,5-1,0 ед. на кошку дважды в сутки каждые 5-7 дней, пока концентрация глюкозы не снизится до приемлемого уровня (когда большинство результатов измерения глюкозы в течение суток укладывается в пределы от 100 до 300 мг/дл [5,6-17,0 ммоль/л]). Тщательное наблюдение за животным обязательно, и мы настоятельно рекомендуем владельцам измерять концентрацию глюкозы дома. К сожалению, резистентность к инсулину у одного и того же пациента может изменяться, что связано с риском тяжелой гипогликемии, особенно в сочетании с анорексией. По возможности мы избегаем доз инсулина более 12-15 ед. на кошку дважды в сутки. Как и у людей, специфические методы лечения акромегалии у кошек включают хирургическое вмешательство на гипофизе, медикаментозную терапию и лучевую терапию. Некоторые основные объяснения см. в разделе «Лечение – у людей».
Хирургическое лечение потенциально способно стать методом выбора и для кошек. Однако процедура технически очень сложна и в настоящее время предлагается лишь немногими специализированными центрами. До настоящего времени опубликовано лишь несколько случаев (Abrams-Ogg et al, 1993; Blois and Holmberg, 2008; Meij et al 2010b). У одной кошки транссфеноидальная криодеструкция гипофиза способствовала уменьшению потребности в инсулине и хорошему контролю сахарного диабета, при этом признаки акромегалии на протяжении 18-месячного наблюдения отсутствовали (Blois and Holmberg, 2008). У другой кошки транссфеноидальная резекция гипофиза помогла снизить потребность в инсулине на 95% в первые дни после операции, а через 3 недели наступила ремиссия диабета. За кошкой наблюдали в течение 18 месяцев после операции; концентрации ГР и ИФР-1 нормализовались, и самочувствие животного было хорошим без введения экзогенного инсулина (Meij et al 2010b). Недавно та же группа описала еще три случая с благоприятным исходом транссфеноидальной резекции гипофиза. У всех трех кошек ремиссия наступила в течение первых четырех недель после операции, а концентрации ГР и ИФР-1 нормализовались (Meij et al, 2012b). Последние случаи показали, что у кошек с акромегалией β-клетки способны к восстановлению при соответствующем лечении. Во избежание угрожающей жизни гипогликемии необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.