Наследие красильного производства
Производство красок, которое в настоящее время сводится, в основном, к химическому синтезу искусственных красителей, стало началом формирования всей огромной сферы органического синтеза, включающей в себя синтез антибиотиков, взрывчатых веществ, парфюмерных изделий, чернил, пестицидов и пластмасс. Однако органический синтез начал развиваться не в Англии — на родине мовеина — и не во Франции, где краски и красильное производство играли важнейшую роль на протяжении многих столетий. Это произошло в Германии, и именно там возникла целая империя органического синтеза, развивавшаяся параллельно с наукой и техникой, которые обеспечили расцвет этой новой сферы производства. В Британии уже существовала развитая химическая промышленность, поставлявшая сырье для отбеливания, типографского дела, производства стекла, фарфора и керамики, дубления кож, пивоварения и дистилляции. Однако это сырье было в основном неорганическим: поташ, соли, сода, кислоты, сера, известь и глина.
Германия и (в несколько меньшей степени) Швейцария) стали главными игроками в сфере органического синтеза по нескольким причинам. В начале 70-х годов XIX века ряд английских и французских красильных производств не мог продолжать работу ввиду бесконечных споров по поводу патентов на краски и процесс крашения. В Англии основное действующее лицо в этой сфере — Перкин — отошел от дел, и не нашлось никого, кто обладал бы таким же знанием химии и производства и такими же деловыми качествами, чтобы его заменить. В результате Британия, не понимая, что это идет вразрез с экономическими интересами страны, стала экспортером сырья для растущей сферы производства синтетических красителей. Когда-то Британия получила превосходство в производственной сфере, импортируя сырье и превращая его в конечный продукт для экспорта, так что неспособность руководства страны осознать полезность каменноугольной смолы и необходимость создания промышленности в области химического синтеза стала большой ошибкой, сыгравшей на руку Германии.
Другой важной причиной подъема химической промышленности в Германии стало тесное сотрудничество промышленников и ученых. В отличие от других стран, где химические исследования оставались прерогативой университетов, немецкие ученые стремились сблизиться с практикующими коллегами. Такое взаимодействие стало основой успеха немецкой химической промышленности. Без знания молекулярной структуры органических веществ и научного понимания химических стадий органического синтеза нельзя было создать сложную химическую технологию, которая привела к появлению современной фармацевтической промышленности.
Немецкая химическая промышленность выросла из трех компаний. В 1861 году в городе Людвигсхафен-на-Рейне возникла “Бадише анилин унд сода фабрик” (Баденская анилиновая и содовая фабрика, БАСФ). Она была создана для производства неорганических веществ, таких как кальцинированная и каустическая сода, однако вскоре заняла заметное место в производстве красителей. В 1868 году два немецких химика, Карл Гребе и Карл Либерман, объявили о создании синтетического ализарина. Ведущий химик БАСФ Генрих Каро стал сотрудничать с ними с целью разработки промышленного способа получения ализарина. К началу XX века БАСФ производил около двух тысяч тонн этого важного красителя. Сейчас это одна из пяти ведущих химических компаний мира.
Вторая крупная компания, “Хехст”, возникла двумя годами позднее БАСФ. Сначала планировалось, что “Хехст” будет производить анилиновый красный — ярко-красный краситель, который также называют магентой или фуксином. Однако вскоре химики компании запатентовали новый способ получения ализарина, который оказался очень выгодным. В результате нескольких лет исследований и значительных финансовых вложений обеим компаниям удалось осуществить еще одно очень выгодное дело — наладить производство синтетического индиго.
Третья крупнейшая немецкая химическая компания также занималась выпуском синтетического ализарина. Хотя название этой компании, образованной в 1861 году, — “Байер” — ассоциируется в первую очередь с аспирином, сначала она занималась производством анилиновых красителей. Синтетический аспирин был получен в 1853 году, однако лишь в начале 1900-х годов прибыль от производства синтетических красителей, в первую очередь ализарина, позволила компании “Байер” переключиться на производство лекарственных препаратов и начать выпуск аспирина.
В 60-х годах XIX века на долю этих трех компаний приходилась лишь незначительная часть мирового производства синтетических красителей, однако к 1881 году они выпускали уже половину всех синтетических красителей в мире. На пороге XX века объем производства красителей чрезвычайно вырос. Теперь на долю Германии приходилось почти 90 % объема их мирового производства. Вместе с доминирующим положением в производстве красок три названные компании завоевали также лидирующие позиции в сфере органического синтеза и стали играть важнейшую роль в развитии всей промышленности Германии. В начале Первой мировой войны правительство Германии привлекло компании к созданию взрывчатых веществ, отравляющих газов, лекарств, удобрений и других продуктов.
После войны для немецкой экономики (химическая промышленность не стала исключением) наступили трудные времена. В 1925 году в надежде оживить замерший рынок основные химические компании Германии слились в гигантский концерн “И. Г. Фарбениндустри” (Interessengemeinschaft Farbenindustrie Aktiengesellschaft). Слово Interessengemeinschaft означает “общность интересов”, и нужно сказать, что концерн действовал в интересах всей немецкой химической индустрии. Реорганизованный “И. Г. Фарбениндустри” стал самым крупным картелем, который вкладывал немалые деньги в научные исследования, разработку новых продуктов и технологий с целью достижения монополии в мировой химической промышленности.
В начале Второй мировой войны “И. Г. Фарбениндустри”, активно поддерживавший нацистскую партию, стал важным агрегатом в военной машине Адольфа Гитлера. По мере продвижения немецкой армии по Европе “И. Г. Фарбениндустри” брал под контроль химические производства на захваченных территориях. Крупный завод для производства синтетического топлива и резины был построен вблизи концентрационного лагеря Освенцим в Польше. Узники лагеря работали на заводе и служили объектом испытаний новых лекарственных препаратов.
После войны девять человек из руководства “И. Г. Фарбениндустри” были привлечены к суду и признаны виновными в присвоении чужой собственности на оккупированных территориях. Четверо было признаны виновными в использовании рабского труда и негуманном обращении с военнопленными и гражданскими лицами. Бурный рост “И. Г. Фарбениндустри” был остановлен, химический гигант распался на три прежние составляющие: БАСФ, “Хехст” и “Байер”. Сейчас на их долю приходится весьма существенный объем производства в сфере органического синтеза. Интересы этих компаний лежат в широком диапазоне: от производства пластмасс и текстильных изделий до лекарств и синтетического топлива.
Молекулы красителей оказали серьезное влияние на ход истории. Поиски способов их получения из природных источников привели к возникновению первой в истории человечества отрасли производства. Рост потребностей в красителях сопровождался расширением гильдий и производств, городов и рынков. Однако появление синтетических красителей изменило ситуацию. Традиционные способы получения красок остались в прошлом. Вместо них всего через сотню лет после синтеза Перкином первого искусственного красителя появились гигантские химические концерны, определявшие не только судьбу рынка красок, но и развитие всей химической промышленности. Это, в свою очередь, обеспечило финансовую и научную основу для развития современного производства антибиотиков, анальгетиков и других фармацевтических продуктов.
Мовеин Перкина — лишь один пример искусственного красителя, участвовавшего в этой знаменательной трансформации, однако многие химики рассматривают именно его в качестве той молекулы, которая положила начало превращению органической химии из академической науки в ведущую мировую отрасль производства. Так краска, случайно полученная британским студентом во время каникул, оказала влияние на ход мировой истории.
Глава 10
Чудо-лекарства
Возможно, Уильям Генри Перкин не удивился бы, узнав, что придуманный им способ синтеза розовато-лилового красителя стал основой масштабного промышленного производства. Он был настолько уверен в том, что производство краски принесет прибыль, что убедил отца оказать ему финансовую поддержку. Перкину удивительно повезло. Однако вряд ли он мог вообразить, что одним из важнейших результатов развития органического синтеза станет производство лекарств. Они оказались важнее красок. Синтез лекарственных средств изменил медицинскую практику и позволил спасти миллионы жизней.
В 1856 году, когда Перкин синтезировал молекулу мовеина, средняя продолжительность жизни англичан составляла около 45 лет. Этот показатель практически не менялся до конца XIX века. В начале XX века средняя продолжительность жизни американцев составляла 46 лет у мужчин и 48 лет у женщин. Спустя столетие этот показатель достиг 72 лет у мужчин и 79 лет у женщин.
Объяснить столь значительный скачок можно только чрезвычайно важными переменами. Одной из них стало развитие медицинской химии, в первую очередь — создание антибиотиков. В XX веке появились тысячи фармацевтических препаратов, сотни из них буквально перевернули жизнь людей. Мы поговорим о химической природе и истории создания двух типов лекарств: обезболивающего и жаропонижающего препарата аспирина и двух видов антимикробных препаратов. Прибыль от продажи аспирина когда-то убедила химические компании в том, что у фармацевтики есть будущее, а первые антибиотики (сульфаниламидные препараты и пенициллин) применяют и сейчас.
Тысячелетиями люди для заживления ран, лечения и снятия боли использовали лекарственные травы. У каждого народа был свой набор снадобий, и многие из них подарили современной медицине важнейшие лекарственные вещества. Так, в лечении малярии до сих пор применяют хинин, который перуанские индейцы получали из коры хинного дерева и принимали от лихорадки. В Западной Европе людей с больным сердцем лечили наперстянкой, содержащей дигиталис, который до сих пор назначают для стимуляции сердечной деятельности. Обезболивающее действие сока из коробочек мака было хорошо известно жителям Европы и Азии, и морфий до сих пор широко применяют для снятия боли.
Однако люди практически не знали средств борьбы с бактериальной инфекцией. Еще совсем недавно заражение вследствие даже незначительной раны могло стать причиной смерти. Каждый второй солдат, получивший ранение во время Гражданской войны в США, умер от бактериальной инфекции. Во время Первой мировой войны доля раненых, погибавших от инфекций, несколько сократилась благодаря антисептическим процедурам и использованию фенола, введенного в медицинскую практику Джозефом Листером. Антисептики помогали предотвратить попадание инфекции при проведении операции, но они не могли остановить развитие инфекции, если заражение уже произошло. Во время страшнейшей эпидемии гриппа 1918–1919 годов в мире погибло более двадцати миллионов человек — намного больше, чем во время Первой мировой войны. Грипп — это вирусное заболевание, но реальной причиной смерти была вторичная инфекция — бактериальная пневмония. Заражение столбняком, туберкулезом, холерой, брюшным тифом, проказой, гонореей и многими другими заболеваниями часто приводило к смертельному исходу. В 1798 году английский врач Эдвард Дженнер продемонстрировал возможность создания искусственного иммунитета против вируса оспы, хотя представление о приобретенном иммунитете существовало во многих странах еще задолго до него. В последнем десятилетии XIX века ученые начали изучать возможность иммунизации против бактериальных заболеваний, и постепенно стали появляться сыворотки против различных инфекций. К началу 40-х годов XX века в странах, где проводилась вакцинация, практически исчезли две страшнейшие детские болезни — дифтерит и скарлатина[13].
Аспирин
В начале XX века химическая промышленность Германии и Швеции процветала благодаря активному развитию производства красителей. Производство красителей приносило не только прибыль, но и новые знания о структуре веществ, новый опыт масштабирования химических реакций, а также новые методы разделения и очистки веществ, без которых немыслимо производство лекарственных препаратов. Немецкая компания “Байер”, которая начала свое существование с выпуска анилиновых красителей, одной из первых осознала коммерческие перспективы химического производства лекарственных препаратов. В первую очередь речь идет об аспирине, которым сегодня во всем мире пользуются чаще, чем каким-либо другим лекарством.
В 1893 году химик из компании “Байер” Феликс Хоффман начал изучать свойства производных салициловой кислоты, которую получали из салицина. Обладающий обезболивающими свойствами салицин был выделен из коры ивы (Salix) в 1827 году. О лечебных свойствах ивы и родственных растений, таких как тополь, люди знали очень давно. Гиппократ рекомендовал экстракт ивовой коры от жара и боли. Молекула салицина содержит остаток глюкозы, однако остальная часть молекулы имеет выраженный горький вкус, и он подавляет сладкий.
Молекула салицина
Подобно глюкозосодержащей молекуле индикана, из которой образуется индиго, молекула салицина в организме тоже распадается на две части: глюкозу и салициловый спирт, который окисляется до салициловой кислоты. Салициловый спирт и салициловую кислоту можно отнести к фенолам, поскольку в их молекулах OH-группа непосредственно связана с бензольным кольцом.
Эти молекулы напоминают по структуре изоэвгенол, эвгенол и цингерон, входящие в состав гвоздики, мускатного ореха и имбиря. Возможно, как и эти молекулы, салицин выступает в роли природного пестицида и защищает иву от вредителей. Салициловую кислоту также можно выделить из цветов таволги (Spiraeaulmaria) — многолетнего влаголюбивого растения, произрастающего в Европе и в западной части Азии.
Салициловая кислота (активный компонент молекулы салицина) не только снимает жар и боль, но и оказывает противовоспалительное действие. Она гораздо эффективнее природного салицина, однако может сильно раздражать клетки слизистой оболочки желудка, и это ограничивает возможность ее медицинского применения. Особый интерес Феликса Хоффмана к производным салициловой кислоты отчасти объяснялся тем, что его отцу, страдавшему от ревматоидного артрита, в качестве обезболивающего препарата был назначен салицин, который помогал слабо.
Хоффман стал давать своему отцу ацетилсалициловую кислоту, надеясь, что в этом производном салициловой кислоты противовоспалительные свойства сохранены, а раздражающее действие, напротив, ослаблено. Ацетилсалициловую кислоту сорока годами ранее синтезировал другой немецкий химик[14]. Вместо атома водорода в фенольной OH-группе (у салициловой кислоты) в молекуле ацетилсалициловой кислоты располагается ацетогруппа (CH3CO). Известно, что молекула фенола раздражает кожу и слизистые оболочки. Возможно, Феликс Хоффман решил, что замена гидроксильной группы в кольце на ацетогруппу ослабит это раздражающее действие.
Салициловая кислота
Ацетилсалициловая кислота (стрелкой показано место присоединения ацетогруппы)
Эксперимент Хоффмана оправдал ожидания и его отца, и компании “Байер”. Ацетилированная форма кислоты оказалась эффективной. Кроме того, организм хорошо переносил ее. Выраженные противовоспалительные и обезболивающие свойства этого вещества способствовали тому, что в 1899 году “Байер” начал выпускать маленькие пакетики порошка аспирина. Название препарата составлено из “а” (ацетил) и “спир” (Spiraeaulmaria). Вскоре марка “Байер” стала синонимом аспирина. Это ознаменовало переход компании к производству лекарственных препаратов.
С ростом популярности аспирина природных источников салициловой кислоты (ивовой коры и таволги) перестало хватать. Был разработан новый способ синтеза с фенолом в качестве исходного материала. Продажи аспирина выросли необычайно. Во время Первой мировой войны американское дочернее отделение компании “Байер” закупало фенол где только возможно, чтобы гарантировать необходимый объем производства лекарства. Те страны, которые поставляли компании фенол, снизили производство пикриновой кислоты (тринитрофенола) — взрывчатого вещества, которое производили из того же исходного материала (см. главу 5). Можно только гадать, как это сказалось на ходе войны, однако, возможно, расширение производства аспирина привело к снижению объема производства пикриновой кислоты для военных целей и ускорило появление взрывчатых веществ на основе тринитротолуола.
Фенол
Салициловая кислота
Тринитрофенол (пикриновая кислота)
В наши дни аспирин является самым популярным лекарственным препаратом, который применяют при различных болезнях и травмах. Существует более четырехсот различных вариантов лекарственных препаратов на основе аспирина, и лишь в Соединенных Штатах ежегодно производится более десяти миллионов тонн этого вещества. Аспирин не только ослабляет боль, снижает температуру тела и препятствует воспалению, но и разжижает кровь. Аспирин в небольших дозах показан для предотвращения инсульта и тромбоза глубоких вен, в частности, у авиапассажиров во время длительных перелетов.