Ситуационная задача № 13

Nао

В аптеку поступила субстанция лекарственного средства вещества следующей структуры:

1. Для подготовки Заключения о соответствии качества субстанции требованиям НД необходимо провести анализ:

Барбитал натрий

Barbitalum natrium

5,5 – диэтилбарбитурат натрия

Снотворное и успокаивающее средство, действующее благодаря лёгкой растворимости несколько быстрее, чем барбитал. Быстрее, чем последний, выводится из организма; менее токсичен.

Может применяться при бессоннице, нервном возбуждении, невралгиях, иногда как противорвотное и противосудорожное средство. Назначают внутрь взрослым по 0,3—0,5—0,75 г; детям в зависимости от возраста по 0,025—0,25г на приём. Как снотворное принимают за 0,5—1 ч до сна; запивают тёплым чаем. Под кожу и в мышцы вводят взрослым до 5 мл 10% раствора (0,5 г препарата) с добавлением новокаина (0,005 г). Назначают также в виде клизм (в 5—15 мл воды).

Производные барбитуровой кислоты, или циклические уреиды, в отличие от ациклических уреидов, представляют собой продукты конденсации полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты:

Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая циклическая система с 2 атомами азота, то барбитураты рассматриваются как производные пиримидина.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде (1:5 в холодной и 1:2, 5 в кипящей), мало растворим в спирте, нерастворим в эфире. Водный раствор имеет щелочную реакцию (рН 9,0—10,0). Растворы для инъекций готовят в асептических условиях.

Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию:

Лактимная форма обуславливает кислый характер производных. В присутствии гидрокси-ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с металлами:

Производные барбитуровой кислоты образуют нерастворимые соли с ионами серебра, ртути (II), меди (II) – синее окрашивание с последующим выпадением красно-сиреневого осадка, кобальта (II) – сине-фиолетовое окрашивание. Данные реакции используются как для подтверждения подлинности ЛП, так и для количественного определения.

Реакция с нитратом серебра:

Реакция сплавления с едкими щелочами:

При последующем подкислении выделяется диоксид углерода и ощущается запах соответствующей жирной кислоты:

ГФ рекомендует проводить для натриевых солей барбитуровой кислоты следующее испытание:

Выпавший осадок промывают, сушат, определяют температуру плавления, а также проводят испытания на ион натрия.

Количественное определение:

Метод нейтрализации в среде неводных растворителей:

Индикатор: тимолфталеин в спирто-водной среде

Меркуриметрия:

Избыток нитрата ртути оттитровывают трилоном Б:

Индикатор: кислотный хром черный

Метод ацидиметрии:

Индикатор: метиловый оранжевый

Возможно применение метода гравиметрии с предварительным переведением барбитурата натрия в кислотную форму, а также СФМ в области 239-240 нм.

В качестве примеси в ЛП барбитала-натрия может содержаться свободная щелочь:

К 40 мл 95% спирта прибавляют 10 капель рас­твора тимолфталеина и подщелачивают 0,05 н. раствором едкого натра до устойчивого голубого окрашивания. Раствор делят на две равные части и помещают в две одинаковые пробирки с притертыми пробками. В одну из них вносят 0,5 г препарата, взбалтывают и полученную смесь центрифугируют. Раствор сливают с осадка в другую такую же про­бирку и титруют из полумикробюретки 0,05 н. раствором соляной кис­лоты до окраски контрольного опыта.

1 мл 0,05 н. раствора соляной кислоты соответствует 0,002 г NaOH, которого в препарате должно быть не более 0,25%

Также проверяют содержание: хлоридов, сульфатов, органических примесей (0,3 г препарата растворяют в 5 мл концен­трированной серной кислоты. Полученный раствор должен быть бес­цветным), тяжелые металлы.

2 . В аптеке данная лекарственная субстанция может быть использована при приготовлении микстуры следующего состава: Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 200ml

.............................1,0

Natrii bromidi 6,0

Tincturae Convallariae 10 ml

М.D.S.: По одной столовой ложке 3 раза в день.

± напишите паспорта письменного контроля в случае: А) изготовления микстуры с использованием лекарственного растительного сырья, валор которого равен 70 ЛЕД; Б) изготовления микстуры с использованием концентрированных растворов; (КВП 2,8 г/л);

Перед изготовлением прописи необходимо провести проверку доз.

Расчеты:

Т.к. в прописи не указано сколько сырья необходимо взять для приготовления настоя, то для расчетов используют соотношение 1:30 (для адониса!):

Из 1,0 – 30 мл

Из Х – 200 мл

М(ЛРС) = 200/30 = 6,7

КВП (тр.гор.) = 2,8

V(воды) = 200 + 6,7 х 2,8 = 218,76

N∆V = ± 1%, т.е. 2,18 мл

∆V = 1,0 х 0,64 + 6,0 х 0,26 = 2,2 мл

КУО (барб.) = 0,64

КУО (натр.бр.) = 0,26

N∆V превышена. КУО следует учитывать.

V(воды) = 218,76 – 2,2 = 216,56

В случае использования жидкого экстракта травы горицвета (1:2):

V(экстр.) = 6,7 х 2 = 13,4 мл

Тогда можно использовать концентрированный раствор натрия бромида (1:5):

V = 6,0 х 5 = 30 мл

V(воды) = 200 – (13,4 +30) = 156,6 мл

1. ППК:

Дата: Рецепт №

Herbae Adonidis vernalis 6,7 КВП = 2,8

Aqua purificata 216,56 ml

Barbitalum natrium 1,0

Natrii bromidum 6,0

Tinctura Convallariae 10 ml

Vo = 210 ml

N∆V = ±1%

Aqua purificata 156,6 ml

Extractum Adonidis fluidum 1:2 – 13, 4 ml

Barbitalum natrium 1,0

Sol. Natrii bromidi 1:5 – 30 ml

Tinctura Convallariae 10 ml

Vo = 210 ml

N∆V = ±1%

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

± объясните, будут ли отличаться по внешнему виду микстуры, приготовленные разными способами. Какое предупреждение должен сделать провизор-технолог больному при отпуске препарата?

Микстуры не будут отличаться по внешнему виду в случае изготовления разными способами, т.к. состав микстур остается неизменным.

Перед отпуском провизор может сделать следующие предупреждения больному:

- принимать препарат в соответствии с назначением врача (ЛП содержит сильнодействующие вещества, которые могут вызвать отравления в случае неправильного приема);

- хранить микстуру следует в прохладном, защищенном от света месте;

- перед употреблением микстуру следует взболтать (содержит ЛВ растительного происхождения, которые могут при хранении выпадать в осадок).

± дайте определение и характеристику настойкам (состав, степень очистки, стабильность и др.);

Настойки – водно-спиртовые извлечения из растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрагента в количестве 1:5 или 1:10, т.е. из 1 весовой части сырья получается 5-кратный или 10-кратный объем готового продукта.

Согласно определению ГФ ХI (I изд., 2001 г. с. 513) настойки – это жидкие препараты, обычно получаемые из высушенного растительного или животного сырья. Готовят настойки мацерацией, перколяцией или другим подходящим методом с применением спирта соответствующей концентрации. Готовят их в соотношении 1:10 или 1:5.

Настойки – это жидкие спиртовые или водно-спиртовые извлечения, полученные обычно из высушенного или свежего растительного или животного сырья без нагревания и удаления экстрагента.

Из одной весовой части лекарственного растительного сырья получают 5 объёмных частей готового продукта, из сильнодействующего сырья – 10 объёмных частей готового продукта.

В ГФ-Х имеется 10 статей на настойки, в ГФ-IX их было 21, а в ГФ-ХII – 27. Кроме приведенных в ГФ большое количество настоек готовятся по ФС и ВФС (раньше - по МРТУ). Ассортимент их постоянно обновляется и расширяется.

Материалы: Для получения настоек используется как сухое, так и свежее растительное сырье, как надземная, так и подземная части.

В качестве экстрагента используются спиртоводные растворы различной концентрации - от 30% до 95%. Например, настойка эвкомии (30% водный раствор) и настойка лимонника китайского (95%).

± назовите технологическую схему получения настоек, методы экстракции и очистки, показа­тели качества и методики их определения.

При получении настоек используется следующая технологическая схема:

· подготовка сырья и материалов,

· извлечение,

· очитка вытяжки,

· стандартизация,

· фасовка и упаковка.

Способы приготовления: статические и динамические.

Статические способы экстракции характеризуются периодическим введением извлекателя в сырье, а динамические - постоянной сменой экстрагента либо непрерывным движением и извлекателя, и растительного материала.

Среди статических и динамических способов извлечения встречаются периодические и непрерывные, что зависит от динамики движения сырья и экстрагента:

А) В периодических способах сырье и экстрагент поступают в экстракционный аппарат периодически, одной или несколькими порциями (одно- и многоступенчатые способы);

Б) В непрерывных - сырьё поступает непрерывным потоком.

В зависимости от направления потока сырья и экстрагента, способы непрерывной экстракции бывают прямо- и противоточные, т.е. с прямым или встречным потоком сырья и экстрагента.

Наиболее простыми способами экстрагирования являются статические, и в их числе простейший метод - метод настаивания, мацерации (лат. macerare - вымачивать, намачивать), применяемый также при изготовлении настоек. Несколько сложнее ремацерационные методы (неоднократное настаивание), в частности, метод бисмацерации, применяемый при производстве густых и сухих экстрактов.

Метод мацерации. Сущность его состоит в том, что измельченное до 0,5 - 3 мм растительное сырье, отсеянное от пыли на сите № 38 и от крупных частиц на сите №50, помещается в мацератор и заливается 5^х или 10^х-ным объемом экстрагента (в зависимости от списка "А" и "В") и настаивается при периодическом перемешивании при комнатной температуре в течение 7 суток. Извлечение сливается, шрот прессуется под прессом, промывается недостающим объемом чистого экстрагента, вновь прессуется, все извлечения объединяются, и после отстаивания в течение 4-8 суток настойка фильтруется, стандартизуется и фасуется или упаковывается (в ангро) в бутыли.

В настоящее время мацерация в этом "классическом" виде не отвечает требованиям интенсификации производства и используется только в редких случаях.

Достоинством этого способа является простота метода и оборудования. Недостатками же служат:

а) неполнота экстракции действующих веществ (менее 90%),

б) большая продолжительность процесса,

в) завышенное содержание балластных веществ в извлечениях-ВМС,

г) трудоемкость (двойное прессование, промывка шрота).

Используются новые формы мацерации с максимальной динамизацией всех видов диффузии. Примерами таких модификаций мацерации являются:

I. вихревая экстракция,

II. экстракция с использованием ультразвука (акустическая),

III. электродинамический метод

IV. центробежная экстракция,

V. дробная мацерация и др.

I. Вихревая (турбо) экстракция основана на вихревом перемешивании содержимого настойника и одновременном измельчении сырья с помощью турбинной или лопастной мешалки, вращающейся со скоростью 5.000 - 13.000 об/минуту.

Интенсификация массообмена в турбулентном потоке экстрагента, прежде всего, объясняется резким уменьшением толщины пограничного (ламинарного, диффузионного) слоя на границе раздела фаз. Мгновенная пульсация скоростей и механические удары частиц сырья о лопасти мешалки и стенки сосуда вызывают также деформацию набухших частиц сырья. Многократно повторяющиеся деформации частиц создают т.н. "эффект губки", т.е. деформации с временным изменением объёма твёрдой фазы. Кратковременные сжатия частиц способствуют более быстрому выведению первичного сока в момент сжатия. Возвращение частиц в первоначальное состояние ускоряет проникновение новой порции экстрагента в твердую фазу.

В последнее время значительное внимание уделяется методам, основанным на диспергировании материала в среде экстрагента. Возможность экстракции травы термопсиса, ландыша, горицвета и др. в шаровой мельнице изучалась в ВНИИФ. Получены интересные данные - динамическое равновесие наступает через 1-3 часа (в случае турбоэкстракции - 10 минут), но извлечение получается намного чище турбоэкстракта, где из сырья получается гомогенная пульпа, которая очень трудно очищается от балластных веществ.

II. Внимание технологов привлекает и акустический способ интенсификации процессов экстракции с помощью УЗ (ультразвука) и инфразвука. Основным достоинством этой модификации является малая продолжительность экстракции.

В числе недостатков метода следует назвать дороговизну оборудования, высокую агрессивность УЗ в отношении действующих веществ (ряд авторов подтверждает факт механокрекинга действующих веществ, т.е. разрушение молекул под действием гидродинамических ударов кавитации).

III. К физическим способам воздействия на процесс экстракции можно отнести и очень интересный метод воздействия электрическим разрядом на систему сырья: экстрагент-жидкость, т. н. электродинамический метод экстракции.

Этот метод перспективен, хотя и не лишен таких недостатков, как возможность механокрекинга молекул, большая шумность за счет гидравлических ударов при пробое; себестоимость продукта выше, чем в случае метода мацерации.

IV. Центробежная экстракция осуществляется с использованием фильтрующей центрифуги. За счет центробежных сил первичный сок удаляется из клеточного материала, на его место подается свежий экстрагент, который вновь удаляется из материала. Экстрагент циркулирует до насыщения, а затем заменяется новым.

V. Дробная мацерация. Эта модификация предусматривает периодическое изменение разности концентраций на границе раздела фаз за счет обновления экстрагента. При этом экстрагент (5^х или 10^х -кратные объемы) разделяется на порции и время настаивания, т.е. 7 суток, тоже расчленяется на периоды, а именно:

o вначале растительный материал экстрагируется 4 суток 3^х кратным объёмом экстрагента, после прессования экстракция осуществляется 1^х-кратным объёмом чистого экстрагента в течение 2 суток и, наконец, в течение ещё 2-х суток - оставшимся однократным объёмом экстрагента. Т.о., в сумме время экстракции составляет 7 суток, количество экстрагента - 5 объемов. Если же настойка готовится в соотношении 1:10, тогда указанные объемы экстрагента удваиваются, т.е. 6:2:2, что в итоге даст 10-кратный объём.

Из динамических методов в производстве настоек используется одноступенчатый периодический способ - перколяция.

Перколяция - это непрерывная фильтрация, процеживание экстрагента сквозь слой сырья. Осуществляется в специальных емкостях, представляющих собой цилиндр с ложным дном и краном внизу.

Перколяторы могу быть цилиндрической или конической формы, с паровой рубашкой или без неё, самоопрокидывающиеся и саморазгружающиеся. Цилиндрические перколяторы удобны в работе при выгрузке сырья, конические – обеспечивают более равномерное экстрагирование.

Процесс экстракции состоит из следующих стадий:

I - намачивание сырья. Измельченное до 3-7 мм и отсеянное от пыли (сито № 38) сырье замачивается в мацераторе 1/2 или равным объёмом чистого экстрагента и оставляется в покое на 4-5 часов в закрытой посуде. За этот период осуществляется капиллярная пропитка сырья, происходит образование концентрированного внутриклеточного сока (первичного сока).

II-я стадия – мацерационная пауза (настаивание). Продолжается 24 или 48 часов, в зависимости от анатомической характеристики сырья – грубое, одревесневшее сырье намачивается дольше, т.е. 48 часов, нежное, рыхлое - 24 часа. Для этого растительный материал плотно укладывается в перколятор, заливается при открытом спускном кране экстрагентом до образования "зеркала", т.е. гладкой поверхности. На этой стадии происходит выход экстрактивных веществ в экстрагент, образуется пограничный слой.

III-я стадия - перколация, т.е. непосредственное процеживание экстрагента через слой сырья. Процесс перколяции проходит синхронно - с какой скоростью извлечение выливается через нижний кран, с такой же скоростью сверху подается новый (чистый) извлекатель. Перколяция ведется с определенной скоростью: на производстве она соответствует 1/24 или 1/48 части рабочего объема (объема, нанятого сырьем) в час. При такой скорости экстрагент успевает насытиться извлеченными из клеточного материала веществами, за счет движения увлечь с собой часть пограничного слоя, обновить жидкость у твердой фазы. При этом ΔС поддерживается на определенном уровне.

Очистка настоексводится к отстаиванию при пониженной (+8°С) температуре в течение 7 суток.

При этом выпадают осадки таких экстрактивных веществ, которые при комнатной температуре образуют насыщенные растворы, а при пониженной температуре (подвал, холодильные камеры с температурой воздуха + 8-10°С) - пересыщенный и выпадают в осадок. Как правило, это балластные, ВМС. Осадок отделяют седиментацией, настойку дополнительно фильтруют через плотный материал (бельтинг, фланель, диагональ) и после стандартизации реализуют в ангро, либо в мелкой расфасовке.

а) Стандартизация - анализ настоек - предусматривает:

1. Анализ содержания действующих веществ. Для этого проводится качественный и количественный химический, физико-химический, биологический анализы. Содержание определяемых веществ в настойках выражают в % (м/об). B случае завышенного содержания действующих веществ настойка разбавляется чистым экстрагентом, либо смешивается с настойкой с заниженным содержанием действующих веществ.

2. Стандартизация по сухому остатку. В общей статье "Настойки" ГФ Х изложен этот метод. Он обязателен для всех настоек: 2 мл настойки во взвешенном бюксе уваривают, сушат при температуре 100-105⁰С 3 часа в эксикаторе над Р V-валентным оксидом. взвешивают, выражают в %%.

3. По содержанию спирта. Это испытание проводится с каждой настойкой. Спирт определяют по температуре кипения настойки методом отгонки или рефрактометрически по ГФ Х 1 2. 9. 10 - методика. Концентрация спирта всегда ниже исходной. Например: настойка ландыша, готовится на 70%-ном спирте, а ФС допускает содержание спирта от 64% и более. Тот же %% спирта должен содержаться в настойках пустырника, полыни, которые также готовятся на 70%-ном спирте; в настойке красавки спирта должно быть не менее 35% (исходный экстрагент- 40% водо-спиртовый раствор); настойке мяты перечной – 81% и 90% - соответственно.

Такое отклонение в концентрации спирта обусловлено тем, что исходное суховоздушное растительное сырье содержит до 14-18 и более %% влаги, которая и разбавляет извлекатель. Кроме того, в процессе производства спирт улетучивается (при операциях увлажнения, перколирования, фильтрования и пр.). Если правильно соблюдается технологический процесс, то крепость спирта будет вкладываться в норму, в противном случае (в случае хищений, пролива и др. небрежностей) концентрация спирта окажется ниже требуемой и тогда настойка бракуется, а виновный возмещает материальный ущерб производству.

4. Определение плотности пикнометром не более точным до 0.001, ареометром до 0.01. Плотность косвенно характеризует качество настойки. Отклонения свидетельствуют о низком содержаний экстрактивных веществ, спирта, что и обусловливается названными выше причинами.

5. Тяжелые металлы. Обычно допускается наличие следов – не более 0,001% тяжелых металлов. Большой %% свидетельствует об использовании неподходящей аппаратуры (неэмалированный чугун, нелуженая медь, жесть и пр.), некачественной воды, т.е. необессоленной, содержащей завышенный сухой остаток.

6. Метанол 2-пропанол. Допускается не более 0.05 % (об/об) метанола и не более 0.05 % (об/об) 2-пропанола, если нет других указаний в отдельной статье.

7. Микробиологическая чистота. Бактерий должно быть не более 1000 в 1 мл, грибы (плесневые и дрожжевые вместе) не более 100 в 1 мл. Должны отсутствовать бактерии семейств: Staphylococus aureus, Pseudomonas aerugiuesae, Eaterobacteriaceae.

б) Стандартизация - доведение до стандарта:

В зависимости от того, какое исправление следует произвести, поступают соответственно - либо разбавляют экстрагентом до нужного содержания действующих веществ (либо биологической активности), или же наоборот укрепляют "слабую" настойку с помощью более "крепкой". В остальных случаях объем настойки доводят экстрагентом до нужного (1:5 или 1:10), но при сохранении требуемых значений плотности, сухого остатка.

Настойки хранят в хорошо закрытых бутылях, в защищенном от света месте. Хранят при температуре 15^оС, но не ниже 8^оС во избежании отстаивания извлечений.

3. Одним из компонентов микстуры является настойка ландыша.

± напишите русское и латинское названия видов сырья, производящих растений и семейства;

ЦВЕТКИ ЛАНДЫША - FLORES CONVALLARIAE; ЛИСТЬЯ ЛАНДЫША - FOLIA CONVALLARIAE; ТРАВА ЛАНДЫША - HERBA CONVALLARIAE