Химические методы стабилизации

Химическая стабильность растворов зависит от:качества растворителей и лекарственных веществ; класса и марки стекла флаконов; наличия кислорода в воде и растворах; рН растворов;

температуры и времени стерилизации; наличия ионов тяжелых металлов; условий хранения препаратов.

Химические процессы,протекающие в лекарственных препаратах: гидролиз; омыление; реакция окисления-восстановления; декарбоксилирование; изомеризация; рацемизация; полимеризация; фотохимическая деструкция.

Химические методы предусматривают повышение стабильности лекарственных веществ и препаратов в целом путем добавления веществ – стабилизаторов.

Выбор стабилизатора зависит от:природы лекарственных веществ; характера процессов, происходящих в растворе.

Стабилизаторы –это вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.

Требования, предъявляемые к стабилизаторам:должны быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в сочетании с компонентами лекарственного препарата (фармакологическая индифферентность); должны быть разрешены к применению в медицинской практике; должны быть эффективными в применяемых концентрациях (выполнять свое функциональное назначение); химическая чистота; доступность.

Механизм действия стабилизаторов:перевод нерастворимых активных веществ в растворимые соль или комплексные соединения; создание определенного значения рН среды; подбор соответствующих систем растворителей; предупреждение окислительно-восстановительных процессов

Наименование стабилизатора и его количество, указанное в нормативно-технической документации, а также действующих приказах МЗ и инструкциях, отмечаются на обратной стороне рецепта и в лицевой стороне ППК.

Микробиологическая нестабильность – изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера под воздействием микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности (токсинов или ферментов).

Предотвратить микробиологическую нестабильность растворов для инъекций возможно путем добавления к ним различных химических веществ антибактериального действия – противомикробных стабилизаторов (консервантов).

Консерванты –вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарственных препаратах.

Выбор консерванта определяется:составом лекарственного препарата; рН среды; режимом применения препарата.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей

15 мл, не должны содержать консервантов.

Требования, предъявляемые к консервантам:фармакологическая индифферентность в используемой концентрации (отсутствие общетоксического, аллергизирующего и местнораздражающего действия); широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях; хорошая растворимость в дисперсионной среде; химическая индифферентность (отсутствие химического взаимодействия с лекарственными и вспомогательными веществами, упаковочным материалом;

стабильность в широком интервале рН и температуры в течение срока годности лекарственного препарата; отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов; поддержание стерильности лекарственных форм в течение всего времени их применения (надежная антимикробная активность); отсутствие способности к образованию устойчивых форм микроорганизмов.

Консервирование не исключает строгого соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов.

± объясните основные положения теории гидролитического и окислительно-восстановительного процессов;

Основные положения теории окислительно-восстановительных реакций:

Химические реакции, в результате которых происходит изменение степеней окисления атомов химических элементов или ионов, образующих реагирующие вещества, называют окислительно-восстановительными реакциями.
В соответствии с теорией электронного строения атома окисление и восстановление легко объясняется как процесс отдачи или присоединения электронов. В окислительно-восстановительных реакциях электроны не уходят из сферы реакции, а переносятся от одного элемента к другому.

Окислением называется процесс отдачи электронов атомом, молекулой или ионом. При окислении степень окисления повышается.
Восстановлением называется процесс присоединения электронов атомом, молекулой или ионом. При восстановлении степень окисления понижается.

Атомы, молекулы или ионы, отдающие электроны, называются восстановителями. Во время реакции они окисляются. Атомы, молекулы или ионы, присоединяющие электроны, называются окислителями. Во время реакции они восстанавливаются. Так как атомы, молекулы и ионы входят в состав определенных веществ, то и эти вещества соответственно называются восстановителями или окислителями.
Окисление всегда сопровождается восстановлением, и наоборот, восстановление всегда связано с окислением. Поэтому окислительно-восстановительные реакции представляют собой единство двух противоположных процессов — окисления и восстановления.

Основные положения теории гидролиза:

Гидролиз - это химическая реакция ионного обмена между водой и растворённым в ней веществом с образованием слабого электролита. (В общем случае обменное взаимодействие растворённого вещества с растворителем носит название - сольволиз).

В большинстве случаев гидролиз сопровождается изменением pH раствора.

Большинство реакций гидролиза – обратимы.

Причиной гидролиза является взаимодействие ионов соли с молекулами воды из гидратной оболочки с образованием малодиссоциированных соединений или ионов.

Способность солей подвергаться гидролизу зависит от двух факторов:

1) свойств ионов, образующих соль;

2) внешних факторов.

Соли, образованные катионом сильного основания и анионом сильной кислоты (например, LiBr, K₂SO₄, NaClO₄, BaCl , Ca(NO₃)₂ и др.) гидролизу не подвергаются, т.к. ни катион, ни анион соли не могут при взаимодействии с водой образовать молекулы слабых электролитов. Водные растворы таких солей имеют нейтральную реакцию среды (pH = 7). Практически не гидролизуются также и труднорастворимые соли (CaCO₃, Mg₃(PO₄)₂ и др.) из-за очень низкой концентрации ионов в водных растворах этих солей.

Соли слабого основания и сильной кислоты гидролизуются по катиону.

Гидролиз солей, образованных многовалентным катионом протекает ступенчато, через стадии образования основных солей. Гидролиз протекает достаточно сильно по первой ступени, слабо - по второй ступени и совсем слабо - по третьей ступени (ввиду накопления ионов водорода, процесс смещается в сторону исходных веществ). Более полному гидролизу способствует разбавление раствора и повышение температуры. (В этом случае можно учитывать гидролиз и по третьей ступени.) При гидролизе по катиону реакция раствора кислая pH < 7.

Соли, образованные сильным основанием и слабой (ассоциированной) кислотой гидролизуются по аниону.

Соли многоосновных кислот гидролизуются ступенчато (с образованием кислых солей). Первая ступень гидролиза протекает достаточно сильно, а вторая - слабо, о чём свидетельствует pH раствора карбоната и гидрокарбоната калия. (Лишь при сильном разбавлении и нагревании следует учитывать гидролиз образующейся кислой соли). Поскольку при взаимодействии с водой анионов слабых кислот образуются ионы OH^-, водные растворы таких солей имеют щелочную реакцию (pH > 7).

Соли, образованные слабым основанием и слабой кислотой, гидролизуются и по катиону и по аниону. Гидролиз таких солей протекает очень сильно, поскольку в результате его образуются и слабое основание, и слабая кислота. Реакция среды в этом случае зависит от сравнительной силы основания и кислоты, т.е. от их констант диссоциации (K_D).

± перечислите причины получения мутного раствора этого вещества и факторы, влияющие на устойчивость веществ в растворах;

Возможные причины помутнения раствора:

- отсутствие стабилизатора;

- неправильные условия стерилизации;

- неправильные условия хранения;

- нарушение режима стерилизации, условий приготовления инъекционных растворов.

Факторы, влияющие на устойчивость веществ в растворах:

- температура и другие условия хранения;

- освещенность;

- состав окружающей среды;

- способ приготовления;

- вспомогательные вещества;

- вид лекарственной формы;

- паковка.

± дайте заключение о причинах получения готового продукта, не отвечающего требованиям НД и приведите оптимальные условия стабилизации и хранения растворов для иньекций.

Возможные причины помутнения раствора:

- отсутствие стабилизатора;

- неправильные условия стерилизации;

- неправильные условия хранения;

- нарушение режима стерилизации, условий приготовления инъекционных растворов.

Полученная ЛФ не соответствует требованиям НТД и отпуску не подлежит.

Выбор стабилизатора для инъекционных растворов должен быть обусловлен составом ЛФ, физико-химическими свойствами входящих в него ЛВ, особенностями фармакологического действия. Наименование стабилизатора и его количество, указано в нормативно-технической документации, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.

Хранить инъекционные ЛФ необходимо в прохладном защищенном от света месте (если иное не указано в частных ФС).