Как в своей практической деятельности врач может оценить наследственность пациента?

14. В чем заключается первичная и вторичная профилактика наследственных болезней?

Содержание:

Наследственность и здоровье, наследственность и патология. Понятия «генофонд человека», «генетический груз». Хромосомные болезни, моногенные болезни: общие вопросы. Мультифакториальные болезни: наиболее распространенные. Общие и частные механизмы реализации наследственной предрасположенности. Генеалогический метод. Методика составления родословной. Профилактика наследственных болезней. Основные достижения молекулярной медицины.

Проблема здоровья человека теснейшим образом связана с генетикой. Врачи часто задаются вопросом, почему одни люди заболевают, а другие при тех же или даже худших условиях остаются здоровыми? Ответ на этот вопрос заключается в генах, влияющих на здоровье человека от его рождения и до смерти.

Организм, его органы, ткани и системы – продукт взаимодействия генома и внешней среды. Естественно, что наиболее драматично эти взаимодействия разворачиваются на ранних стадиях онтогенеза, включая антенатальный и ранний постнатальный периоды развития. Не случайно именно на этих стадиях не только реализуются унаследованные дефекты генома (генные и хромосомные мутации), но организм обнаруживает особенно высокую чувствительность к неблагоприятному действию факторов внешней среды.

В последние годы наблюдаются быстрые темпы развития медицинской генетики.

Медицинская генетика – раздел генетики человека, посвященный изучению роли наследственных факторов в патологии человека. Основной раздел медицинской генетики составляет клиническая генетика, изучающая этиологию и патогенез наследственных болезней, характер наследственного предрасположения, а также различные методы их диагностики, лечения и профилактики.

Общие положения и понятия

Многоклеточный организм человека – это 10 в 15 степени клеток, формирующих 264 типа тканей, органы и системы.

Клетка – это структурно-функциональная единица организма. Ее cтруктурными компонентами или «строительными материалами» являются макро- и микромолекулы полинуклеотидов и нуклеотидов, полипептидов и пептидов, полисахаридов и моносахаридов, липидов и их элементов (фосфолипиды, жирные кислоты, холестерин), а также вода и ионы металлов с переменной валентностью.

Основные понятия структурной геномики:

Наследственный материал – молекулы ДНК и РНК.

Ген – структурная и функциональная единица наследственного материала или участок молекулы ДНК, кодирующий биосинтез структурного и регуляторного белка и разные типы РНК.

Генотип человека – совокупность генов соматической клетки или всего организма (их 35-40 тыс.).

Хромосома – молекула ДНК + белки.

Кариотип человека – полный двойной (диплоидный) набор хромосом соматической клетки. Записывается для женского организма: 46, ХХ; для мужского организма: 46, ХY.

Гомеостаз клетки и организма – это постоянство внутренней среды или результат совместного действия генотипа и факторов среды в процессе онтогенеза, т. е. гомеостаз генетически детерминирован.

Генетический контроль гомеостаза обеспечивают:

1. Главные регуляторные и защитные системы организма: нервная, эндокринная и иммунная.

2. Ферментные системы органов и тканей: печень (например, цитохром Р450), селезенка (например, глутатион-зависимые ферменты), почки, кожа, слизистые оболочки.

3. Ферментные, фосфолипидные и другие системы клетки, например, системы репарации ДНК.

Эти системы контролируют метаболизм:

- элементарные реакции в клетке (превращение энергии, пассивный транспорт веществ);

- сложные реакции на внутриклеточном, межклеточном, органном и организменном уровнях (норма реакции, активный транспорт веществ, нервная и эндокринная активность, иммунный ответ, работа мышц, сердца и сосудов, умственная деятельность и т.д.).

Геном человека – это полная генетическая система (3,3 млрд. нуклеотидных пар), ответственная за происхождение, развитие и наследование всех структурных и функциональных особенностей организма в процессе онтогенеза.

Геномное здоровье – это основа эволюционной стабильности биологического вида «Homо sapiens» или фундамент соматического (телесного), психического (душевного) и репродуктивного здоровья человека, которое обеспечивается стабильностью генотипа и гомеостаза клетки и организма в процессе онтогенеза, т. е. это генетическое и одновременно онтогенетическое здоровье человека.

Показатели геномного здоровья:

- состояние генофонда;

- состояние репродуктивной функции.

Генофонд человека – это совокупность генов (генотипов) в его общей популяции, которая представляет собой совокупность всех людей Земли.

Для генофонда характерны:

• целостность или сохранение общей совокупности генов (генотипов);

• дифференцированность и неоднородность генотипов (базируется на генетическом полиморфизме);

• зависимость генофонда современного человека от генофонда его предков;

• наличие генетического груза (груз наследственной патологии).

Генетический груз – это меньшая часть общей популяции человека, имеющая измененную наследственность, которая определяет появление менее приспособленных к жизни организмов и поэтому подвергающихся избирательной гибели в ходе естественного отбора.

Объем генетического груза растет параллельно с прогрессом человечества и за всю историю медицины, начиная со времен Гиппократа, достиг 8,5 – 10,0%.

Структура генетического груза:

• генные или моногенные болезни (МБ). Их 4,5 тыс. нозологий, а частота в популяции - 3,0 % или 30 детей на 1000 родившихся. В России частота МБ составляет 4,2 - 6,5%;

• сложно наследуемые (полигенные) болезни или мультифакториальные заболевания (МФЗ). На их долю приходится 94-96% случаев хронической неинфекционной патологии человека; частота – 1,5 %;

МФЗ (болезни с наследственным предрасположением, их также еще называют многофакторными генетическими заболеваниями) отличаются от генных болезней тем, что для своего проявления нуждаются в действии факторов окружающей среды. Эти заболевания развиваются в результате совместного действия множества генетических (страдает множество генов) и средовых факторов. К ним относятся: гипертоническая болезнь, аллергические заболевания, сахарный диабет, шизофрения, атеросклероз сосудов, болезни щитовидной железы, др.

• хромосомные болезни (ХБ). Их около 100 нозологий и 900 типов хромосомных нарушений; частота – до 1%;

• врожденные болезни или большие и малые аномалии развития (БАР и МАР); частота - 3,0 %; синонимом БАР служит ВПР – врожденный порок развития; синонимы МАР – стигма дизэмбриогенеза, диспластическая черта, микродегенеративный признак, микросимптом и др.

Как отдельную форму наследственной патологии следует выделить онкогенные болезни (ОГБ).

ОГБ - это наиболее распространенные в популяции онкологические заболевания, большая часть которых (около 90%) относится к классу МФЗ и меньшая часть (около 10%) – к классу МБ. Среди взрослого населения среднего и старческого возраста онкогенные болезни встречаются с высокой частотой - до 10%; среди детского населения их частота в 10 раз меньше (1 случай на 160 детей).

Следует отметить, что иногда используется термин «врожденные болезни» как синоним термина «наследственные болезни», что неправильно, так как понятие «врожденные болезни» шире. Врожденными являются все болезни, с которыми ребенок появился на свет, в том числе индуцированные во внутриутробном периоде вредными болезнетворными факторами (вирусные и бактериальные инфекции, травмы, и др.).

Спектр наследственных и врожденных болезней широк во всех областях cовременной медицины – это распространенные сердечно-сосудистые, нервные, психические, онкологические, дерматологические и другие заболевания. Они являются главными причинами заболеваемости, инвалидности, преждевременного старения и смертности, мужского и женского бесплодия.

Структура общей заболеваемости населения представлена в таблице.

Таблица

Структура общей заболеваемости населения

Форма патологии	Частота, %
1. Генетические болезни, в том числе	48,9-64,1%
МФБ	38,2-56,6%
МБ	3,9-6,5%
ХБ	0,8-1,0%
ВПР	2,2%
2. Негенетические болезни	25,4-53,2%
ВПР	0,8 %

Особенно следует остановиться на МФЗ, так как они являются наиболее распространенными в структуре общей заболеваемости населения.

Мультифакториальные болезни характеризуют следующие закономерности:

- Полигенные составляют 38,2-56,6% общей заболеваемости.

- Огромный клинический полиморфизм заболеваний.

- Не всегда можно провести четкую границу между больными и здоровыми.

- Проявления заболевания зависят от возраста больного, эндокринных влияний, нерационального питания и других неблагоприятных факторов как внешней, так и внутренней среды.

- Большое значение имеет выявление так называемых маркеров наследственной предрасположенности к определяемому заболеванию Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (снижение толерантности к глюкозе), атеросклерозу (повышение содержания липопротеинов в крови - гиперлипопротеинемия) и др.

Жизнь многоклеточного организма зарождается в зиготе и продолжается как цепь бесконечных межмолекулярных реакций (генетических и биохимических) на пути от генов к изменяющимся признакам и фенотипам одного и того же организма в процессе онтогенеза. Совокупность таких реакций называется метаболизмом или обменом веществ. Их конечная цель – производство белковых продуктов онтогенеза (и их комплексов с небелковыми продуктами), являющихся результатом работы генотипа организма с участием или без участия факторов окружающей среды.

Механизм работы генов – это их дифференцированная экспрессия или производство белков (протеинов) и других структурных компонентов клеток и тканей, являющихся носителями функций генов.

Наука о белках - это протеомика (функциональная геномика). Она является следствием (продолжением) структурной геномики (старое название – генетика).

Белки делятся на два класса: структурные и регуляторные.

Из структурных белков построены все клетки, ткани, органы и системы организма.

Регуляторные белки или белки-ферменты обеспечивают все жизненные функции клетки и организма. Они являются постоянными участниками и/или регуляторами межмолекулярных взаимодействий, таких как реакции: ДНК–ДНК (зигота), ДНК–мРНК, мРНК–рРНК, рРНК–тРНК, белок– ДНК, белок– РНК, белок– белок, белок-субстрат (клетки, ткани, органы, системы).

Протеомное здоровье – это сохранение стабильного (нормального) строения и функционирования белков и белковых комплексов (с другими структурными элементами) клетки. Протеомное здоровье базируется на геномном здоровье.

Практически все болезни можно проследить до изменений, происходящих на уровне протеинов.

В этом смысле первое, что видит врач любой специальности в виде симптома или симптомокомплекса при осмотре больного – это патологический белок (белковый комплекс) и/или связанные с ним фенотипические изменения, и только потом врач приступает к поиску их генетической или средовой причины.

Как правило, протеины становятся причиной болезни в тех случаях, если:

• изменена последовательность нуклеотидов в транскрибируемых участках молекулы ДНК, например, происходит замена одного азотистого основания на другое при серповидноклеточной анемии и образуется дефектный гемоглобин;

• нарушаются одно или сразу несколько звеньев дифференцированной генной экспрессии;

• происходит неправильный фолдинг (модификация) протеинов после их синтеза (трансляции).

Основные понятия протеомики:

Признак - это регистрируемое фенотипическое проявление (внешнее или внутреннее) или результат действия гена (ов), фактора (ов) среды или их совместного действия. Признак является дискретной единицей молекулярного, клеточного, тканевого, органного и системного уровня организации, по которой один организм отличается от другого организма. К признакам, проявляющимся на молекулярном и клеточном уровнях, или параклиническим признакам (врач их не видит и поэтому не регистрирует при визуальном осмотре больного), относятся физико-химический, белковый, липидный, углеводный и другой состав структурных компонентов клетки (включая ДНК и хромосомы), а также биофизические и биохимические особенности реакций между атомами и молекулами.

К признакам, проявляющимся на тканевом, органном и системном уровнях или клиническим признакам (врач их регистрирует и оценивает, начиная с осмотра больного), относятся антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), иммунологические, эндокринологические, физиологические (функциональные) особенности этих структур организма.

Нормальный признак – это фенотипическое проявление определенного признака в пределах установленных для него границ нормы.

Патологический признак или симптом – это фенотипическое проявление определенного признака, выходящее за пределы установленных для него границ нормы или проявление ранее неизвестного (нового) признака.

Фенотип - это совокупность признаков организма, обусловленных совместным действием генотипа и факторов среды.

Нормальный фенотип – это совокупность нормальных признаков организма.

Патологический фенотип - это совокупность патологических признаков (симптомов) организма.

Болезнь – это возникший в ходе онтогенеза временный или постоянный патологический фенотип, характеризующийся патокинезом (движение патологического процесса) и прогредиентностью (прогрессирование патологического процесса).

Наследственная болезнь – это постоянный патологический фенотип с признаками патокинеза и прогредиентности, возникший в ходе онтогенеза и передаваемый из поколения в поколение.

Врожденная болезнь – это постоянный патологический фенотип без признаков патокинеза и прогредиентности, возникший внутриутробно и передаваемый или не передаваемый из поколения в поколение.

Хромосомный синдром – это наследственная или врожденная болезнь в результате структурной или геномной мутации хромосом.

Врожденный порок развития (ВПР) или большая аномалия развития (БАР) – это стойкое морфологическое нарушение органа (большого участка тела), выходящее за пределы границ нормы и связанное с нарушением функции.

Малая аномалия развития (МАР) – это стойкое гистологическое нарушение ткани или органа, находящееся у крайних границ нормы и не связанное с изменением функции. БАР и МАР в зависимости от этиологии могут передаваться или не передаваться из поколения в поколение.