Перекисное окисление липидов мембраны

Самыми чувствительными к действию свободных радикалов являются протоны, находящиеся после двойной связи;

Н Н

Н – С – С = С –С – Н

Н Н Н Н

При взаимодействии фосфолипидов и свободных радикалов (ОН) происходит отрыв протона водорода, образуется липидный радикал и вода.

Фл –H + OH* Фл* + H ₂O

Фл* + O₂ ФлOО* (липоперекись)

ФлOO* + Фл – H ФлOH (гидроксил липида) +Фл* (радикал липида)

В результате перекисного окисления липидов происходит полное окисление клеточной мембраны, что приводит к потере отрицательного заряда и повышению проницаемости и в клетку поступают натрий кальций. Натрий повышает осмотическое давление внутри клетки, что приводит к поступлению воды и набуханию, кальций активирует фосфолипазу А2, что приводит к еще большему увеличению проницаемости клеточной мембраны.

Перекрестное связывание белков

свободные радикалы способны отрывать протоны водорода от сульфгидрильных групп, при этом образуются дисульфидные мостики в пределах одной белковой молекулы, нарушается третичная структура белка или перекрёстное связывание между различными белками, в результате может нарушаться функция ферментов, насосов и структурных белков.

Повреждение ДНК: наиболее чувствительным основание является тимидин, поэтому под действием свободных радикалов происходят разрывы цепочек ДНК по тимидину, повреждение ДНК (мутации) может быть летальным (если нарушается процесс синтеза белка в клетке) и нелетальным (если синтез белка продолжается). Нелетальное повреждение ДНК может иметь отдалённые последствия: в соматических клетках способствует опухолевым процессам, в генеративных клетках- оно способно вызвать наследственные болезни.

Антиоксиданнтная система.

Система, защищающая от свободных радикалов. В ней выделяют:

1)антиоксидантные ферменты - к ним относят супероксиддисмутазу, каталазу, глутатион-пероксидазу, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу.

2)анатиоксиданты - вещества, способные отдавать протоны свободным радикалам, не превращаясь при этом в них: жирорастворимые витамины (K,A,D,E), витамин С, аминокислоты, содержащие сульфгидридные группы, транспортные белки, переносчики металлов с переменной валентностью (церулоплазмин, трансферрин)

НЕКРОЗ И АПОПТОЗ

Существует две формы клеточной смерти. Насильственная форма ( убийство) – некроз, который возникает под действием внешних повреждающих факторов. Является патологической формой гибели клеток, охватывает сразу группу клеток (участок ткани), начинается с повреждения клеточных мембран, всегда сопровождается процессом воспаления. Бывает двух видов: коагуляционный – в результате действия термических или химических факторов, вызывающих коагуляцию белка. Колликвационный – в результате активации собственных протеолитических ферментов клетки и аутолиза ( самопереваривания).

Апоптоз – запрограммированная клеточная смерть ( самоубийство). Является физиологической формой смерти, протекающей без вреда или с пользой для организма. Захватывает отдельные клетки, ставшие не нужными или опасными. Всегда осуществляется с затратой энергии, через активацию специальных генов апоптоза, начинается изнутри клетки, при этом мембрана не повреждается и содержимое клетки наружу не попадает, никогда не сопровождается реакцией воспаления.

С помощью апаптоза регулируются:

1) Гибель клеток в быстро делящихся популяциях ( эпителий)

2) С помощью апоптоза происходит смена этапов эмбриогенеза,

3) Осуществляется гормональная энволюция органов,

4) Апоптозом погибают лимфоциты после прекращения антигенной стимуляции,

5) Погибают вирусные и инфекционные клетки, а также с повреждением ДНК,

МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА.

В клетке существует молчащая группа генов - гены апоптоза. Их активация возникает если клетка станет ненужной или опасной для организма.

Активация возникает:

1. Если клетка перестаёт получать сигналы, регулирующие её работу (гормоны, цитокины, факторы роста).

2. Если на клетку действуют специальные вещества, запускающие апоптоз – фактор некроза опухоли .

3. Если под действием внешних факторов незначительной силы, неспособных вызвать некроз, возникает необратимые повреждения ДНК в процессе клеточного цикла клетка не должна вступать в деление.

Гены апоптоза активирующиеся с помощью ионов кальция через подавление веществ ингибиторов апоптоза и активацию активаторов апоптоза. На основе этих генов синтезируются ферменты каспазы и поверхностные рецепторы - интегрин.

Каспазы – ферменты, которые осуществляют все процессы, лежащие в основе апоптоза.

Основными являются:

þ Эндонуклеаза, которая фрагментирует ядро, разрезая молекулы ДНК на фрагменты, не способному к самосборке.

þ После выключения ядра активируется фермент – трансглутаминаза, которая вызывает перекрестное связывание белков цитоскелета, разделяя клетку на отсеки, каждый из которых покрыт мембраной. В дальнейшем эти отсеки отделяются друг от друга с образованием апоптозных телец, на их поверхности рецепторы ( - интегрин) для макрорфагов.

Макрофаги взаимодействуя с тельцами, при этом не выделяют медиаторов воспаления и реакция воспаления не запускается.

Диалектическая связь повреждения и реакции.

Повреждение приводит к возникновению целого ряда защитных реакций, которые возникают на различных уровнях. Эти защитные реакции направлены на устранение патологического фактора и восстановление повреждения. Защитные реакции тесно сплетены с процессами повреждения, они находятся в неразрывном единстве и составляют патологию. Три значения философии:1. единство и борьба противоположностей, 2.переход количества в качества – за0щитные реакции чрезвычайно выражены. Становятся причин6ой повреждения.3. отрицание отрицания.

Лекция № 3.