Тема 11. Нуклеофильные реакции

Нуклеофильной называется реакция, в которой молекула органического вещества подвергается действию нуклеофильного реагента.

Нуклеофильные ("любящие ядро") реагенты или нуклеофилы - это частицы (анионы или молекулы), имеющие неподеленную пару электронов на внешнем электронном уровне. К нуклеофилам относятся НО^-, Cl^-, CN^-, вода, спирты, аммиак и амины.

Нуклеофильные реакции имеют важное значение в промышлен­ности основного органического и нефтехимического синтеза. К их числу относятся процессы замещения и расщепления галогенпроизводных, спиртов и эфиров сульфокислот (синтез спиртов, про­стых эфиров, меркаптанов, сульфидов, аминов, ненасыщенных веществ, α-окисей и других гетероциклических соединений), реак­ции присоединения (синтезы из α-окисей, альдольная конденса­ция, получение азотсодержащих производных альдегидов и кетонов, некоторые реакции присоединения по двойным и тройным свя­зям), процессы этерификации и другие превращения кислот и их производных.

11.1. Нуклеофильное замещение

11.1.1. Механизмы нуклеофильного замещения

Некаталитическое нуклеофильное замещение может происхо­дить в одну или две элементарные стадии. Одностадийный процесс представляет собой элементарную реакцию S_N2-замещение, где индекс 2 указывает на бимолекулярность реакции (рис.11.1).

Рис. 11.1. Схема бимолекулярной реакции замещения S_N2

Как видно схемы, из приведенной на рис. 11.1, нуклеофил своей неподеленной парой р-электронов атакует углеродный атом в молекуле RR'R"CX со стороны, противоположной замещаемой группе. При образова­нии активированного комплекса электроны σ-связей при атакуе­мом атоме углерода переходят из состояния sp³- в состояние sр²-гибридизации. В результате углеродный атом оказывается в одной плоскости с группами R, R' и R", а нуклеофил и замещае­мая группа связываются с ним за счет его р-орбитали. Распад активированного комплекса в продукт RR'R"CY сопровождается обратным переходом углеродного атома в состояние sp^3-гибридизации и обращением конфигурации исходного соединения, которое вызвано присоединением атома Y со стороны, противоположной разорвавшейся связи С‒X.

При двухстадийномнуклеофильном замещении разрыв связи С‒X и образование связи С‒Y происходят не одновременно. Пер­вой элементарной реакцией является мономолекулярный гетеролитический разрыв связи С‒X с образованием карбкатиона (рис. 11.2):

Рис. 11.2. Схема образования карбкатиона

Заряженный углеродный атом карбкатиона находится в одной пло­скости с тремя σ-связями С‒R и с равной вероятностью атакуется нуклеофилом как со стороны отщепившейся группы X, так и с про­тивоположной. В результате последующей бимолекулярной реак­ции нуклеофила с карбкатионом (вторая стадия) образуется смесь двух продуктов замещения X на Y ‒ с сохранением и с обраще­нием конфигурации (рис. 11.3):

50 % 50 %

Рис. 11.3. Схема взаимодействия карбкатиона с нуклеофилом

Первая стадия ‒ мономолекулярная реакция гетеролиза ‒ идет значительно медленнее и лимитирует скорость процесса. В связи с этим двухстадийный процесс нуклеофильного замещения принято обозначать символом S_N1,где цифра 1 означает мономолекулярность определяющей стадии.

Механизмы S_N1и S_N2легко различить кинетически, если нуклеофил не является растворителем. Реакция S_N2 является эле­ментарной и всегда описывается кинетическим уравнением второго порядка:

Двухстадийная реакция S_N1в общем случае описывается более сложным кинетическим уравнением. При его выводе необходимо учитывать, что реакция образования карбкатиона обратимая:

Применяя принцип стационарности Семенова-Боденштейна

легко найти концентрацию карбкатиона и подставить ее в выра­жение для скорости накопления продукта, что дает:

Из уравнения (11.2) следует, что скорость рассматриваемой реак­ции должна уменьшаться по мере накопления аниона Х^- или при добавлении его в реакционную массу. Этот эффект получил на­звание эффекта общего иона.

Если анион Х^– обладает слабой нуклеофильностью или если к дей­ствию реагента Y^– добавляется реакция с растворителем HY, со­пряженным основанием которого является нуклеофил (например, НО- в воде, RO- в спирте), членом в знаменателе уравнения (11.2) можно пренебречь и после сокращения получим уравнение (11.3)

В этом случае k₁является истинной константой скорости гетеро­лиза по связи С‒X, и эта скорость, в отличие от скорости S_N2реакций, не зависит от концентрации нуклеофила. Такому же ки­нетическому уравнению соответствует S_N2 реакция, когда един­ственным нуклеофильным реагентом является сам растворитель, концентрация которого входит в выражение для константы ско­рости. В этом случае механизмы S_N l и S_N2можно различить по активационным параметрам: для S_N1характерна положительная энтропия активации, для S_n2‒ отрицательная. При S_N l механизме из-за уменьшения упорядоченности системы при удлинении рвущихся связей и образовании карбкатиона энтропия возрастает. При S_N2механизме, наоборот,образование активированного комплекса из двух частиц или молекул приводит к возрастанию упорядоченности системы и следовательно к уменьшению энтропии по сравнению с исходным состоянием. Кроме того, для реакции с оптически активным соединением при S_N l механизме происходит рацемизация, а при механизме S_N2 ‒ обращение опти­ческой активности.

Механизм рассматриваемых реакций нуклеофильного замеще­нии является в действительности более сложным. В настоящее время общепринято, что разрыв связи С‒X существенно облег­чается или вообще становится возможным лишь за счет взаимо­действия замещаемой группы X с электрофилами. Образование донорно-акцепторной (а) или водородной (б) связи

а б

ведет к предварительной поляризации связи С‒X и облегчает ее последующий разрыв. Замещение некоторых групп (–ОН, –OR, –SH, –SR, –NH₂, –NHR, –NR₂) вообще невозможно без сильного взаимодействия их с электрофилами. Например, за­мещение гидроксильной группы спирта при действии только бро­мид-аниона невозможно, но эту же реакцию легко осуществить в кислой среде. Предварительное протонирование гидроксильной группы поляризует связь С–О и делает возможным замещение этой группы анионом брома:

Сходным путем осуществляются превращения простых эфиров, например:

Кроме сильных протонных кислот (НС1, H₂SO₄) катализато­рами реакций нуклеофильного замещения являются кислоты Льюиса (Ag⁺, Hg²⁺, HgCl⁺, HgCl₂, SnCl₄, А1СЦ, SbCl₅, Cu₂Cl₂, BF₃). Их действие зависит от природы отщепляемой группы. На­пример, протонные кислоты сильно ускоряют замещение О‒, S‒ и N‒содержащих групп и мало влияют на скорость замещения гало­генов, поскольку последние являются слабыми основаниями и плохо протонируются. Атомы галогенов дают, однако, прочные донорно-акцепторные комплексы с некоторыми кислотами Льюиса, и их образование облегчает разрыв связи С‒Hal при последующей реакции замещения. Так, хлористый аллил медленно гидролизуется водой, но в присутствии однохлористой меди легко дает аллиловый спирт:

При этом может произойти изменение механизма с S_N2в неката­литической реакции на S_N1‒ в каталитической:

Ослабление С‒Х‒связи и уменьшение энергии переходного со­стояния в реакциях нуклеофильного замещения происходит и при образовании комплекса за счет водородной связи. Так, скорость метанолиза трифенилхлорметана описывается кинетическим урав­нением третьего порядка:

Это согласуется с механизмом, согласно которому замещение хло­ра происходит только при условии его специфической электрофильной сольватации другой молекулой спирта:

Образовавшийся комплекс дает далее продукт замещения:

Такой тип механизма замещения называют многоцентровым, иногда механизмом push–push из-за того, что нуклеофил выталкивает замещаемую группу, а электрофил оттягивает (англ. pull) ее от реакционного центра.

Каталитическая активность соединений, обладающих кислот­ными свойствами, возрастает с увеличением их кислотности. Это хорошо видно из рис. 11.4, на котором графически изображены дан­ные по скорости сольволиза трет-бутилбромида в присутствии за­мещенных фенолов (0,3 моль/л).

Вещества с кислотными свой­ствами (вода, спирты, карбоновые кислоты и др.) часто исполь­зуются как растворители для нуклеофильных реакций. Очевидно, что специфическая сольватация ими замещаемой группы ведет к ускорению процесса и возможности его проведения в умеренных условиях.

Рис. 11.4. Зависимость скорости реакции сольволиза трет-бутилбромида в присутствии фенолов от их кислотности Ка

Противоположный эффект наблюдается при специфи­ческой сольватации нуклеофила, когда образующиеся комплексы из-за рассредоточения их заряда оказываются менее реакционноспособными

Отрицательно заряженные нуклеофилы сольватируются сильнее нейтральных молекул или групп. Поэтому, например, для ре­акции

преобладающее влияние имеет сольватация бромид-аниона, а не атома йода в молекуле СН₃I. В результате скорость этой реакции в метаноле в 58 000 раз меньше, чем в диметилформамиде, где эффект специфической сольватации отсутствует.

Аналогичная ре­акция с пиридином

при которой нуклеофил нейтрален, в тех же растворителях имеет близкую скорость, так как сольватация замещаемой группы ком­пенсирует сольватацию нуклеофила.

Кроме специфической сольватации в тех случаях, когда она отсутствует или мало меняется при замене растворителя, суще­ственное влияние на нуклеофильные реакции имеет электростати­ческая сольватация. Относительные полярности исход­ных веществ и переходного состояния неодинаковы в различных реакциях нуклеофильногозамещения (табл. 11.1), вследствие чего изменение полярности растворителя влияет на эти реакции по-разному. При большей полярности переходного состояния (реак­ции типа 1 и 3) скорость всегда растет из-за более сильной элек­тростатической сольватации переходного состояния по сравнению с исходными веществами, а при обратном соотношении полярностей наблюдается уменьшение скорости (реакции типа 2 и 4).

Таблица 11.1. Влияние полярности растворителей на скорость реакций нуклеофильного замещения

Тип реакции	Механизм реакции	Влияние увеличения ε на скорость реакции
	SN1	Очень сильный рост
	SN2	Слабое падение
	SN2	Сильный рост
	SN2	Слабое падение

В качестве примера сильного влияния полярности раствори­теля можно привести сольволиз трет-бутилхлорида (тип 1) – при замене этанола (ε = 24) водой (ε = 81) скорость реакций возра­стает в 850 раз.

На гидролиз изо-С₃Н₇Вг (тип 2) полярность растворителя влияет мало: скорость гидролиза умень­шается при замене этанола водой только в два раза:

Сольватация существенно влияет не только на общую скорость, но и на соотношение механизмов S_N1и S_N2. При прочих равных условиях первый из них тем более вероятен, чем выше полярность растворителя и его способность к специфической сольватации за­мещаемой группы и чем выше кислотность катализатора.

Это вполне понятно, так как в отсутствие перечисленных условий гетеролитическое расщепление связи С‒X связано с большой за­тратой энергии (>837 кДж/моль) и имело бы ничтожную скорость.

В действительности S_N1и S_N 2 реакции не отделены друг от друга так резко, между ними имеется область так называемых пограничных механизмов. При «чистой» S_N 2 реакции с отрицатель­но заряженным нуклеофилом реакционный центр в переходном состоянии имеет частичный отрицательный заряд. В зависимости от свойств растворителя, наличия катализаторов, а также от строе­ния нуклеофила, алкильной и замещаемой групп этот заряд изме­няется и может стать положительным, что сопровождается удли­нением связи С‒X в переходном состоянии. Одновременно новая связь завязывается на большем расстоянии от реакционного центра (рис. 11.5). Кинетика такого пограничного механизма еще подчи­няется уравнению второго порядка, однако при дальнейшем раз­витии рассмотренных эффектов происходит переход к чистому S_N 1 механизму, когда С–Х-связь разрывается уже без участия нуклеофила.

11.1. 2. Влияние строения реагентов на нуклеофильное замещение

Влияние алкильной группы в исходной молекуле. Впереходном состоянии «чистой» S_N 2 реакции углеродный атом, как мы видели, несет частичный отрицательный заряд и стабилизируется поэтом электроноакцепторными заместителями, которые способствую рассредоточению этого заряда, уменьшают энергию активированного комплекса и ускоряют реакцию. Наличие объемистых заместителей, наоборот, затрудняет подход нуклеофила и вызывает стерические эффекты, замедляющие реакцию.

а б в г

Рис. 11.5. Переходные состояния при механизме S_N 2 (а), S_N 1 (г) и пограничном механизме (б и в)

В реакции S_N1определяющей стадией является образована карбкатиона. По предложению Хэммонда принято считать, что активированный комплекс и образующаяся при его распаде энергетическая нестабильная частица близки по строению и энергетическому состоянию. Отсюда следует, что все факторы, стабилизирующие карбкатион, будут уменьшать и энергию активированного комплекса, ускоряя реакцию S_N1. К этим факторам относятся: наличие электронодонорных заместителей, эффекты их сопряжения и сверхсопряжения с реакционным центром. Стерическиепрепятствия при подходе реагента уже не играют роли, а присутствие объемистых заместителей даже ускоряет реакцию S_N 1из-за ослабления связи С‒X.

Таким образом, ни один из рассмотренных эффектов замести­телей не действует одинаково на реакции S_N 1 и S_N 2. Например, накопление метальных групп у реакционного центра в ряду алкилгалогенидов облегчает образование карбкатиона и ускоряет реакцию S_N1из-за сверхсопряжения метильных групп с реакционным центром и их стерического и индуктивного эффекта:

Скорость реакции S_N2, наоборот, возрастает с уменьшением числа метильных групп из-за уменьше­ния стерических препятствий и снижения положительного ин­дуктивного влияния заместителей. В результате первичные алкилгалогениды реагируют по S_N 2 механизму, а третичные - по S_N1.

Между этими предельными слу­чаями находится область погра­ничных механизмов, когда из-за изменения заряда на реакционном центре влияние заместителей ста­новится обратным и сходным с реакцией S_N1. По этой причине в зависимости от донорно-акцепторных свойств заместителей, свя­занных с реакционным центром, наблюдается понижение или по­вышение скорости с прохождением ее через минимум (рис. 11.6). Так, скорости алкоголиза СН₃Вг, С₂Н₅Вr, изо-С₃Н₇Вr и тpeт-C₄H₉Br этанолом относятся как 1: 0,40: 0,68: 2900. Очевидно, что структурные влияния являются еще одним способом установления механизма нуклеофильного за­мещения.

Рис. 11.6. Влияние электронодонорного эффекта заместителей на скорость реакции нуклеофильного замещения

Аналогичное, но значительно более быстрое изменение механизма процесса имеет место в ряду СН₃‒CI PhCH₂‒CI Ph₂CH‒CI Ph₃C‒С1.

Здесь гидролиз по механизму S_N l наблюдается уже, начиная со второго соединения. Причиной столь сильного об­легчения ионизации и связанного с этим более быстрого пере­хода к механизму S_N l является значительная стабилизация карбкатиона за счет эффекта сопряжения и делокализации положительного заряда с участием π-электронных орбиталей бензольного кольца:

В отношении реакционной способности бензилхлорид аналогичен трет-бутилхлориду. При переходе к Ph₂CHCl и к Ph₃CCl эффект становится все более отчетливо выраженным и атака по механизму S_Nl облегчается еще сильнее, поскольку возможность делокализации положительного заряда для карбкатионов, образующихся из этих галогенпроизводных, со­ответственно возрастает.

Группа СН₂ в бензилхлориде также атакуется значительно легче по механизму S_N2, чем группа СН₂ в ионном соединении, например в МеСН₂С1 (замещение идет приблизительно в 100 раз быстрее), поскольку sp²‒гибридизованный атом углерода в пере­ходном состоянии S_N2 может использовать свою негибридизованную р‒орбиталь для взаимодействия не только с нуклеофилом и уходящим ионом С1^-, но также с π-орбиталью фенильной группы, которая при этом дополнительно стабилизуется.

Аналогичная стабилизация карбкатионов наблюдается и для аллилгалогенидов:

В этом случае атака по механизму S_N l облегчена и аллилгалогениды подобно бензилгалогенидам обладают обычно значительно большей реакционной способностью по сравнению, например, с СН₃СН₂СН₂С1 и PhCH₂CH₂CH₂Cl, для которых ста­билизация карбкатионов за счет делокализации положи­тельного заряда невозможна. Атака по механизму S_N 2 сильно ускоряется также в результате взаимодействия атакуемого атома углерода с π-орбиталью двойной связи в переходном со­стоянии, аналогично тому, как это имеет место в рассмотренном выше случае замещения в бензилхлориде.

Что же касается винилхлоридов, таких как, например, СН₂ = СНС1, а также галогенбензолов, то они очень устойчивы по отношению к нуклеофилам. Это объясняется тем, что атом галогена в этих соединениях связан с атомом углерода, имею­щим sp ²‒гибридизацию, вследствие чего электронная пара связи С‒С1 оттянута ближе к углероду по сравнению со связями, включающими sp³‒гибридизованиые атомы углерода.

Смещение электронной плотности от атома хлора в сторону двойной связи, благодаря эффекту сопряжения (+ M эффект), действует одновременно с сильным электроноакцепторным индуктивным эффектом атома хлора (− I эффект). Однако − I > + M , поэтому галоген несёт на себе небольшой отрицательный заряд, а частичный положительный заряд на атоме углерода уменьшается по сравнению хлорэтаном. В этих соединениях связь С‒С1 более прочная, чем в случае, например, СН₃СН₂С1, и дипольный момент таких связей меньше (табл.11.2) .

Таблица 11.2. Сравнительные значения длин и энергии связей, а также дипольных моментов в молекуле винилхлорида и некоторых хлоралканов

Соединение	Энергия связи C-Cl, кДж/моль	Длина связи C-Cl, нм	Дипольный момент, 10−30 Кл·м
CH2=CHCl	374,89	0,169	4,80
CH3-CH2Cl	336,39	0,179	6,66
CH3Cl	349,78	0,176	6,19

Вследствие этого тенденция к ионизации (S_N l) выражена для винилхлоридов слабее, а положительный заряд на атоме углерода недостаточен для того, чтобы этот атом мог эффективно атаковаться нуклеофилом (S_N 2). Кроме того, π-электроны двойной связи в этих соеди­нениях препятствуют приближению атакующего нуклеофила. Наличие двойной связи в этих условиях не должно способствовать стабилизации ни переходного состояния, возникающего по механизму S_N2, ни карбкатиона, обра­зующегося при механизме S_N1.

Данные выводы справедливы также и для галогенбензолов с sp²‒гибридизованными углеродами и π-орбитальными системами ароматического кольца.

Кислородные заместители в алкильной группе имеют разное влияние. Например, α-хлорэфиры ввиду возможности сопряжения с реакционным центром реагируют очень быстро по S_N1-механизму

Наоборот, в β-хлорэфирах сопряжение невозможно, и их реак­ционная способность меньше, чем у незамещенного хлорпроизводного.

На скорость реакций иногда сильно влияет непосредственное взаимодействие одного из атомов заместителя с относительно да­леко расположенным от него реакционным центром. При нуклеофильном замещении в галогенкарбоновых кислотах этот эффект соседних групп проявляется очень ярко. Их сольволиз в кислых средах ускоряется, когда галоген и карбоксильная группа распо­ложены таким образом, что образуется внутримолекулярная водо­родная связь с замещаемой группой, например в α-галогенкарбоновых кислотах:

В щелочной среде, когда кислота превращается в соль, такое электрофильное активирование реакции невозможно, но зато по­является эффект сопряжения, который способствует расщеплению С‒Х-связи с внутримолекулярной атакой реакционного центра и образованием нестабильного лактона, быстро переходящего в про­дукт реакции:

Влияние замещаемой группы.При прочих равных условиях нуклеофильное замещение как по S_N1, так и по S_N2 механизму должно протекать тем быстрее, чем ниже энергия гетеролитического разрыва связи С‒X. Усредненная относительная способность к замещению для не­которых замещаемых атомов и групп такова:

F-	Cl-	Br-	I-	C6H5SO2O-	H2O+-
10-4

Наиболее легко отщепляемыми группами являются обычно анионы сильных кислот, например С₆Н₄SO₃^-. Это во многом связано со стабилиза­цией образующегося аниона за счет его лучшей поляризуемости или эффектов сопряжения , например, для эфиров сульфокислот и диалкилсульфатов:

Кислые эфиры серной кислоты обладают лишь слабой алкилирующей способностью, так как у них легче разрывается связь S‒О.

Чем выше основность отщепляемой группы, тем труднее она отщепляется атакуемым нуклеофилом. Такие сильно основные группы, как, например, OR, ОН, связанные с углеродом через небольшие трудно поляризуемые атомы кислорода, в обычных усло­виях, как правило, не способны к замещению. Однако, в кислой среде они все же могут замещаться вследствие начальной протонизации, приводящей к образованию положительно заряжен­ных ониевых соединений (а не нейтральных молекул), атакуемых нуклеофи­лом. В результате замещение менее основной группировки может идти легче:

Галогенпроизводные характеризуются высокой химической активностью, объясняющейся поляризацией связи С‒Hal. На атоме углерода образуется частичный положительный заряд, на атоме галогена – частичный отрицательный заряд. Таким образом, атомы галогенов проявляют отрицательный индуктивный эффект по отношению к связанному с ним атому углерода. Этот эффект передается по цепи простых связей с сильным затуханием.

Реакционная способность галогенпроизводных зависит от природы галогена. На подвижность атома галогена оказывают влияние полярность связи и поляризуемость этой связи. Полярность связи углерод – галоген определяется электроотрицательностью атома галогена и длиной связи. Степень полярности связи можно оценить величиной дипольного момента связи. Для связей С-Hal дипольные моменты (μ) имеют следующие значения:

Связь	С-F	С-Cl	С-Br	С-I
μ, Д	1,83	2,05	2,04	1,8

Как видно из сравнения величины дипольных моментов, полярность связи тем выше, чем больше электроотрицательность галогена. Нарушение закономерности для связей С-F и С-Cl объясняется сильным увеличением длины связи при переходе от элемента второго периода к элементу третьего периода. Таким образом, казалось бы, в реакции замещения должны вступать наиболее легко алкилгалогениды с большей полярностью связи. На самом же деле порядок подвижности галогенов в галогенуглеводородах обратный: I > Br > Cl > F.

Такая закономерность объясняется более легкой поляризуемостью связи C-I по сравнению с остальными галогенами. Поляризуемость - это способность к дополнительной поляризации под влиянием внешнего электрического поля. Поляризуемость тем выше, чем дальше от ядра атома находятся электроны, образующие связь. Все вышесказанное находит выражение и в величинах энергии разрыва связей (в кДж/моль):

Группа Х	F	Cl	Br	I
CH3СH2X	460,5	336,6	272,1	221,9
CH2=CHX	489,8	372,6	309,8	-

При прочих равных условиях, чем больше относительная способность к замещению, тем выше роль пограничных или S_N1 механизмов в реакциях нуклеофильного замещения.

Влияние нуклеофильного реагента. Факторы, влияющие на ско­рость реакций нуклеофильного замещения и связанные со строе­нием нуклеофильного реагента, объединяют понятием нуклеофильность. К этим факторам относятся основность и поляризуемость нуклеофила.

Связь нуклеофильности с основностью обусловлена аналогией протолитических реакций и реакций нуклеофильного замещения: в протолитической реакции основание за счет своей свободной элек­тронной пары присоединяет протон; в реакции нуклеофильного замещения этой же электронной парой осуществляется атака на углеродный атом, имеющий дефицит электронов. В тех случаях, когда другие факторы, влияющие на нуклеофильность, остаются неизменными, наблюдается корреляция между константой скоро­сти реакции S_N 2-замещения (нуклеофильностью) и константой основности нуклеофильного реагента (основностью). Количествен­но эта зависимость выражается уравнением Брёнстеда:

где k ‒ константа скорости, К_b ‒ константа основности нуклеофила, G и β ‒ эмпирические константы.

Чем больше β, тем быстрее возрастает скорость с увеличением основности нуклеофила, что характерно для типичных S_N 2 реакций, в которых нуклеофил Y в большой степени связывается с углеродным атомом уже в переходном состоянии (Y--C--X). По мере перехода от S_N2 к S_N1 механизму завязывание новой связи происходит на все большем рас­стоянии (Y----С----X), и величина β уменьшается.

На рис. 11.7 эта зависимость показана для изменения относительных скоростей алкоголиза (k₁/k₀) некоторых хлоридов

в зависимости oт относительной основности алкоголятов (К_b,i/K_b,0).

Трет-бутилхлорид реагирует по S_N1 механизму, и относительная реакционная способность алкоголятов в этой ре­акции (кривая 3) не зависит от их основности (β≈ 0).

Рис. 11.7. Зависимость относительной реакционной способности алкоголятов от их основности для реакций с органическими хлоридами: 1 – с н-бутилхлоридом; 2 – с аллилхлоридом; 3 – с трет-бутилхлоридом

Кроме основности на нуклеофильность сильно влияет поляри­зуемость реакционного центра нуклеофила. В объемистых ионах (S^–,I^–, Вr^–) или при наличии в анионе кратных связей (N₃^–, CN^–) электроны легко смещаются в направлении положительно заряженного атома углерода в ата­куемой молекуле. Поляризо­ванная молекула нуклеофила завязывает с ним связь на большем расстоянии и реаги­рует значительно быстрее нуклеофилов той же или даже большей основности, но неспо­собных к поляризации. Напри­мер, усредненная относитель­ная нуклеофильность легко по­ляризуемых иона C₆H₅S^– в 470 раз выше, чем для иона С₂Н₅О^–, тогда как основность иона С₂Н₅О^– (рК_b = –2) на много порядков больше, чем для иона C₆H₅S^– (рК_b = 4,6). Высокой нуклеофильностью об­ладают также ионы HS^– и CN^–, молекулы аммиака и ами­нов. В результате условия син­теза меркаптанов, сульфидов, аминов, нитрилов нередко оказываются даже более мягкими, чем условия гидролиза алкилхлоридов щелочами.

Эдвардс предложил следующее уравнение для количественной оценки нуклеофильности E_N:

где R ‒ рефракция (поляризуемость), а рК_а ‒ кислотность кис­лоты, сопряженной нуклеофилу.

Стандартом служит вода, для ко­торой нуклеофильность принята равной нулю. Значения E_N для некоторых нуклеофилов приведены в табл. 11.2.

Таблица 11.2. Значение нуклеофильности E_N нуклеофилов

Нуклеофил	EN	Нуклеофил	EN
F–	-0,23	HO–	1,60
H2O		NH3	1,84
CH3COO–	0,95	CN–	2,01
Cl–	1,21	I–	2,02
C6H5O–	1,46	CH3O–	2,74
Br–	1,57	C2H5O–	3,78

Для аминов нуклеофильность изменяется в ряду:

R₂NH ≈ RNH₂ >> NH₃.

Рис. 11.8. Зависимость скорости реакции замещения от нуклеофильности реагентов

При прочих равных условиях чем сильнее ну­клеофильность реагента, тем более вероятно протекание реакции по SN2 механизму. Наоборот, со слабыми нуклеофилами более быстрой может оказаться реакция SN1, и тогда процесс пойдет по этому пути. Такая зависимость с обращением механизмов действи­тельно наблюдается, причем в области SN1 механизма скорость реакции не зависит от природы нуклеофила (рис. 11.8).

При обмене галогенов реакция S_N2всегда протекает в сторону замещения более электроотрица­тельного атома на более нуклеофильный (F и С1 на Вг и I). Од­нако при S_N l замещении образуется продукт с более электроот­рицательным заместителем (т. е. RF из RC1). Для изменения механизма используют соли или катализаторы с сильно электрофильным катионом (AgF, HgF₂, SbF₃, SbF₅). Например, при использовании фторида сурьмы (V) реакция замещения протекает по механизму:

Ассоциация отрицательно заряженного нуклеофила с катионом с образованием ионной пары уменьшает реакционную способность нуклеофила, как и электрофильная сольватация за счет водородных связей.

В средах с низкой диэлектрической проницаемостью (ε< 40) заряженные нуклеофилы находятся в основном в виде ионных пар. Особенно прочные ионные пары образуются ионами небольшого размера, поэтому увеличение размеров катиона всегда способствует росту нуклеофильности аниона (нуклеофильная реак­ционная способность LiCl обычно в 10-1000 раз меньше, чем для хлоридов тетраалкиламмония R₄N⁺ Cl^–). Диссоциация ион­ных пар облегчается также в результате специфической сольватации катионов, например,

Такая сольватация оказывает влияние, аналогичное увеличению размеров катиона, и сильно ускоряет нуклеофильную реакцию с участием этой ионной пары.

Анализ кинетических данных по влиянию природы нуклеофила и замещаемой группы на скорость реакций нуклеофильного за­мещения показывает, что некоторые легко поляризуемые нуклео­филы (например, I^– и Вr^–) являются в то же время легко заме­щаемыми группами. Это позволяет использовать их в качестве нуклеофильных катализаторов. Например, анион йода сильно ускоряет относительно медленные реакции гидролиза алкилхлоридов водой. Механизм нуклеофильного катализа в данной реакции состоит в предварительном замещении хлор‒аниона йодом и в последующем гидролизе образовавшегося алкил- иодида с образованием спирта и регенерацией йод‒аниона:

Конкуренция нуклеофилов при замещении.При проведении ре­акций нуклеофильного замещения в реакционных смесях обычно присутствуют несколько нуклеофилов, что обусловливает образо­вание побочных веществ. Кроме того, некоторые нуклеофилы обла­дают двумя реакционными центрами и дают разные продукты замещения. При S_N 2 реакции органическое вещество преимущест­венно реагирует, как мы видели выше, с реагентом, имеющим наи­большую нуклеофильность, зависящую от основности и поляризуемости. В от­личие от этого, при S_N l замещении карбкатион ввиду его высокой реакционной способности имеет меньшую избирательность, но все же предпочтительно взаимодействует с нуклеофилом, имеющим наибольшую электронную плотность (или электроотрицатель­ность). Это правило Корнблюмаимеет болшое значение для предсказания необходимых условий реакции.

Если взять для примера реакции с нуклеофилами, обладаю­щими двойственной реакционной способностью (C=N, О‒N‒О и др.), то они дают обычно смесь продуктов замещения (нитрилы и изонитрилы, нитросоединения и нитриты) в зависи­мости от электроотрицательности и поляризуемости атомов:

При нуклеофильном замещении нередко происходит изомеризация, наи­более характерная для механизмов S_N1. Ее причина состоит в том, что образующийся карбкатион, имеющий только секстет электронов, перед тем как он прореагирует с соот­ветствующим нуклеофилом, способен к внутримолекулярной стаби­лизации за счет миграции к нему отдельных атомов или групп. В результате получается иной карбкатион (или несколько ионов), который при последующей реакции с нуклеофилом дает смесь продуктов замещения и отщеплени