Хранение. По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: для лечения стенокардии, нарушений ритма сердца, а также при некоторых формах гипертонии.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,04 г. Ампулы по 1 и 5 мл 0,1% -ного раствора.

II. Тимолол – Timololum*

(-)-1-(трет-бутиламино)-3-(4-морфолино-1,2,5-тиадиазолил-3-окси)-2-пропанол

Идентификация:

1) ИК-спектроскопия- сравнение со стандартом.

2) УФ-спектроскопия.

3) Все реакции на вторичный амин и спиртовый гидроксил.

Хранение: По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как средство для снятия внутриглазного давления при глаукоме.

Форма выпуска: таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02; 0,25% и 0,5% растворы(глазные капли).

III. Атенолол – Atenolol*

4-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)фенилацетамид

Идентификация:

1) ИК- и УФ-спектральные характеристики.

2) Реакции на гидроксильную и вторичную амино-группы.

3) Реакция гидролиза по амидной группе.

Хранение: По списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: для лечения сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Биохимические предпосылки получения лекарственных веществ в ряду фенилалкиламинов.

Установлено, что метаболит анаприлина - 4-оксианаприлин - обладает высокой активностью как β-адреноблокатор:

Вещество относится к противопаркинсоническим дофаминергическим препаратам, производным оксифенилалифатических аминокислот.

Общая формула ОФ АМК

а б

Группа препаратов относится к катехоламинам. Наиболее важны орто-фенольная группа (а) и аминокислотная группа (б).

Биогенное вещество этого ряда – диоксифенилаланин – дофамин Dophaminum (допамин, Dopaminum).

2-(3,4-диоксифенил)-этиламин или окситирамин.

В организме получается из тирозина через стадию ферментативного гидроксилирования с образованием гидроксифенилалифатической аминокислоты (леводопы, ДОФА и ДОПА). Затем ДОФА метаболизирует (через стадию декарбоксилирования) в дофамин, который является предшественником адреналина.

Схема метаболизма

С³-гидроксилирование

Гидроксилирование

При паркинсонизме снижается содержание дофамина в базальных ганглиях мозга. В связи с этим, для лечения паркинсонизма применяют вещества, которые повышают содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин в качестве лекарственного препарата не применяется, т.к. он трудно проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Оказалось, что вместо дофамина может быть применен его предшественник – ДОФА, который при пероральном введении легко всасывается и, проникая в ЦНС, декарбоксилируется, превращаясь в дофамин. При этом происходит стимуляция дофаминовых рецепторов, что усиливает лечебное действие.

Лекарственные препараты:

I. Леводопа (ДОФА или ДОПА) - Levodopum.

(-)-3-(3,4-диоксифенил)-L-аланин

Это белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Мало растворим в воде (1:300), мало в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. [α]_Д= -160° до -167° (2% раствор в соляной кислоте).

Применение: при лечении паркинсонизма.

Форма выпуска: таблетки по 250 и 500мг.

II. Метилдопа – Methyldopum

(-)-3-(3,4- диоксифенил)-2-метилаланин.

Белый или желтовато-белый кристаллический порошок или кусочки, без запаха. Мало растворим в воде и этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. [α]_Д от -25° до -28° (в растворе AlCl₃ c концентрацией 44 мг/мл).

Идентификация

1. С раствором FeCl₃ образует зеленое окрашивание, переходящее при приливании раствора NH₄OH в пурпурно-красное, а при использовании NаOH – в темно-красное. Считают, что образующиеся комплексные соединения типа пирокатехината железа обуславливают переход окраски.

2. Препараты взаимодействуют с растворами нингидрина, образуя фиолетовый Руэмана

3. Физические свойства: [α]_д, Тпл_., ИК- и УФ-спектров.

Количественное определение

1. Ацидиметрический метод неводного титрования в уксусной кислоте. Для леводопы – вариант обратного титрования. К навеске препарата приливают точный избыток 0,1М титрованного раствора HClО₄ и CH₃COOH. Нагревают на водяной бане до растворения навески.

RNH₂ + CH₃COOH → RN⁺H₃ + CH₃COO^- Усиление основных свойств

HClO₄ + CH₃COOH → ClO₄^- + CH₃COOH₂⁺ Усиление кислых свойств (ацилоний⁺)

CH₃COO^- + CH₃COOH₂⁺ → 2 CH₃COOH

После этого добавляют индикатор кристаллический фиолетовый и избыток HClO₄ оттитровывают 0,1М раствором CH₃COONa до синего окрашивания.

ClO₄^-+[CH₃COOH₂⁺]+ CH₃COONa → NaClO₄ + 2 CH₃COOH

f_экв.=1

2. Спектрофотометрический метод (в УФ - области).

Хранение: по списку Б

Применение: В ЦНС метилдопа метаболизирует вначале до α-метилдопамина, затем до метилнорадреналина. Понижает артериальное давление – гипотензивное средство. Выпускается в виде таблеток по 250 мг

Нитрофенилалкиламины

Хлорамфеникол (левомицетин) – антибиотик ароматического ряда, его эфиры - стеарат и сукцинат.

Природный ароматический антибиотик хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом Actinomyces venezuelae. Штамм этого продуцента был впервые выделен из почв Венесуэлы (1947), откуда он и получил свое название.

Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия. Он действует не только на грамположительные и грамотрицательные бактерии, но и на риккетсии, вызывающие брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холеру и др.

Такой широкий диапазон действия антибиотика привлек к нему большое внимание исследователей, и в течение двух лет было не только изучено его химическое строение, но и осуществлен синтез (США, 1949). Почти одновременно в нашей стране академик М.М.Шемякин с группой сотрудников провел большую работу по синтезу аналогов хлорамфеникола и изучению связи между его строением и антибиотическим действием. При этом оказалось, что биологическая активность хлораминофеникола находится в большой зависимости от пространственной конфигурации молекулы.

Хлорамфеникол относится к производным n-замещенных нитробензолов.

При гидролизе хлорамфеникола получается соединение, содержащее аминогруппу – основание хлорамфеникола (1) и дихлоруксуная кислота (2).

1 2

При конденсации полученных продуктов получается хлорамфеникол (3), молекулу которого можно представить следующим образом:

Д(-)-трео-1-(4-нитрофенил)-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3.

Хлорамфеникол имеет 2 ассиметричных атома углерода, поэтому возможно существование 4 стереоизомеров или 2-х пар антиподов:

1. Трео-изомер (транс-положение групп): Д(+); Д(-); L(+); L(-), Д(-)-левомицетин, остальные токсичны.

2. Эритро-изомеры (цис-расположение): Д(+); Д(-); L(+); L(-). Оба изомера Д(+); Д(-) и L(+); L(-) – очень токсичны.

Синтез:

1) n-нитроацетофенон.

2) n-нитро-α-бромацетофенон.

3) n-нитро-α-аминоацетофенона гидрохлорид.

4) n-нитро-α-ацетиламиноацетофенон.

5) n-нитро-α-ацетиламино-β-оксипропиофенон.

6) Д,L-трео-1-n-нитрофенил-2-ацетилацетилпропандиол-1,3.

7) Д,L-трео-1-n-нитрофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3.

8) левомицетин

В реакции 7-8 участвует Д-(-)-трео-изомер, который получается при разделении на оптические антиподы Д,L-трео1-n-нитрофенил-2-ацетиламинопропандиола-1,3.

Смесь Д-(-) трео-изомера (левовращающего) левомицетина и L-(+) - трео-изомера (правовращающего антипода) левомицетина называется синтомицином и используется для наружного применения в виде мазей, линиментов как антибактериальное средство (50% биологической активности).

Медицинские препараты:

1. Левомицетин – Laevomycetinum

Т_пл.=149-153°; [α]_Д=+18 до +21° 15% раствор в спирте.

Беловато-желтоватый, иногда с зеленым оттенком порошок. Вкус горький, мало растворим в воде, эфире, хлороформе, легко растворим в спирте.

2. Левомицетина стеарат – Laevomycetini stearas

Д-(-)-трео-1-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиола-1,3-3-стеарат

Т_пл.=88-90°С;[α]_Д= +15 до +20° в 5% раствор в спирте.

Трудно растворим в эфире, спирте, воде, легко в хлороформе.

3.Левомицетина сукцинат растворимый – Laevomycetini succinas solubile

Д-(-)-трео-1-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3-3-сукцинат натрия.

[α]_Д= -11 до -12,6°(10% раствор в смеси метанола, воды и HCl)

Не растворим в хлороформе, легко растворим в воде.

Препараты различаются по растворимости, удельному вращению, по температуре плавления, по УФ-спектрам:

Левомицетин – λ_мах.= 278нм.

Левомицетина стеарат - λ_мах.= 272нм.

Левомицетина сукцинат - λ_мах.= 275нм.

Физические свойства можно использовать при идентификации.

Химические свойства.

Обусловлены наличием следующих функциональных групп: ароматическая нитрогруппа, сложноэфирная группа, первичная и вторичная аминогруппы, вторичная амидная группа, ковалентно связанный хлор.

Реакции идентификации.

1. Гидролиз в щелочной среде (НТД)

Образуется желтое окрашивание, переходящее в красно-кирпичный осадок, аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3, выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху. Cl^-устанавливают по реакции с AgNO₃ в HNO₃.

При дальнейшем нагревании:

2. Реакция на ароматическую нитрогруппу

Нитрогруппу восстанавливают порошкообразным цинком в соляной кислоте до первичной аминогруппы, которую затем диазотируют нитритом натрия в кислой среде. Далее с образующейся солью диазония проводят реакцию азосочетания с β-нафтолом в щелочной среде. Образуется красный осадок или раствор.

3. Реакция комплексообразования с раствором CuSO₄ (реакция на гидроксильный спиртовой радикал). Спиртовой бутанольный слой окрашивается в интенсивный сине-фиолетовый цвет.

4. Реакция гидролиза на сложноэфирную группу (левомицетина стеарат).

После кислотного гидролиза с соляной кислотой выделяются масляные капли стеариновой кислоты, которые при комнатной температуре застывают в виде дробинок.

стеариновая кислота

В щелочной среде реакцию не проводят – образуется мыло.

Левомицетина сукцинат доказывают по реакции с серной кислотой в присутствии резорцина (мета-диоксибензола).

Препарат нагревают до появления красно–кирпичного окрашивания, разбавляют водой и раствор подщелачивают. Получают оранжевый раствор с интенсивной флюоресценцией (доказывают янтарную кислоту).

1. янтарная кислота

2. янтарный ангидрид

3. комплекс красно-коричневого цвета.

4. динатривая соль β-пропионовой кислоты- интенсивное окрашивание.

Чистота

1. общие примеси: Cl^-, SO₄^2-.

2. предел содержания стеариновой кислоты в левомицетина стеарате определяют алкалиметрически. Титрование проводят в растворе этанола, т.к. стеарат растворим в спирте. Индикатор: спиртовый раствор фенолфталеина

Количественное определение

1. Нитритометрия (для левомицетина).

Эфиры левомицетина определяют после гидролиза. Предварительно нитрогруппу восстанавливают цинковой пылью в соляной кислоте до первичной ароматической аминогруппы. Затем после охлаждения раствора, продукт диазотируют 0,1М нитритом натрия в присутствии катализатора – КBr. Точку эквивалентности определяют с помощью внешнего индикатора – йодкрахмальная бумага; внутренний индикатор – смесь тропеолина 00 и метиленового синего.

2KI + 2NaNO₂ + 4HCl = I₂ + 2NaCl +2KCl + 2NO + 2H₂O

2. Спектрофотометрия УФ-области.

3. Куприметрический метод используется для внутриаптечного контроля. Метод основан на реакции комплексообразования с CuSO₄ и образовании сине-фиолетового комплекса.

Комплекс синего цвета

Титрование проводят несколькими способами:

а) вариант прямого определения: титруют 0,1М раствор CuSO₄ в присутствии мурексида. Избыточная капля титранта в точке эквивалентности вызывает изменение окраски. Сравнивают с холостым опытом.

f_экв.=2 (один катион Cu²⁺ координирует с 2-мя молекулами левомицетина).

б) косвенный метод: к навеске левомицетина приливают точный избыток 0,1М раствора CuSO₄ в щелочной среде, при этом часть CuSO₄ реагирует с левомицетином, образуя растворимый в воде комплекс (см. ранее).

2Лев. + CuSO₄(в щелочной среде, избыток) = Лев – Cu - Лев

CuSO₄ + 2NaOH = Cu(OH)₂ ¯ + Na₂SO₄

голубой

Осадок гидроксида меди отфильтровывают, в фильтрате остаются Na₂SO₄ и Лев – Cu – Лев, его разлагают (вода + серная кислота) 2Лев. + CuSO₄.

2 CuSO₄ + 4KI®I₂ + Cu₂I₂ + 2K₂SO₄

I₂ + 2Na₂S₂O_3®2NaI + Na₂S₄O₆

f_экв.=2

Хранение: по списку Б, в хорошо укупоренной таре.

Форма выпуска: левомицетин выпускают в таблетках по 250-500мг, капсулах по 100, 200, 500мг, глазных каплях 0,25% во флаконе по 10 мл.

Левомицетина стеарат содержит 65% левомицетина связанного, не имеет горького вкуса, гидролизуется. Форма выпуска: порошок, таблетки по 250мг. Левомицетина сукцинат применяется для профилактики и купирования инфекций, при раневых поражениях глаз, при общих инфекциях, вводится внутрь капельно, внутримышечно. Расфасовка: по 0,5 и 1 г порошка.