Ароматические соединения (арены).

Общая характеристика.

Арены – соединения с планарной циклической ароматической системой, в которых все атомы цикла участвуют в образовании единой сопряженной системы, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов.

Классификация аренов проводится по функциональным группам, т.к. они позволяют анализировать препараты и обуславливают физиологическое действие.

Связь строения с физиологической активностью.

Бензол – вещество очень токсичное, он и подобные ему вещества вызывают возбуждение двигательных центров и нарушение функции кроветворения. Длительное воздействие паров бензола может привести к смерти. Однако путем введения функциональных групп в бензольное кольцо можно не только снизить токсичность, но и придать его производным лечебное действие.

Общие закономерности.

1. Влияние алкильных заместителей.

С увеличением длины углеводородной цепи от 1 до 5 физиологическая активность растет, дальнейшее увеличение числа атомов углерода снижает активность этого соединения.

При введении в бензольное кольцо двух алкильных заместителей активность уменьшается, особенно если они расположены в орто- и пара-положениях. Например, о-ксилол приблизительно в 5 раз, а n-ксилол в 7 раз менее активны, чем толуол.

2. Влияние растворимости веществ на токсичность.

Галогенпроизводные аренов не проявляют ни анестезирующих, ни наркотических свойств.

Введение атома хлора в молекулу бензола усиливает его токсичность, вследствие повышения растворимости вещества.

Введение нескольких галоидных атомов (Hal) снижает физиологическую активность и токсичность, вследствие уменьшения растворимости полученного производного.

Пример: 1,4-дихлорбензол и трихлорбензол относительно не токсичны, но оказывают некоторое раздражающее и антисептическое действие.

Введение Cl и Br в боковую цепь обуславливает появление слезоточивых свойств, как это имеет место, например, у бромистого бензила.

3. Введение в ароматическое кольцо гидроксила вызывает появление антисептических свойств. Так, например, фенолы обладают бактерицидными свойствами.

4. Введение альдегидной группы в бензольное кольцо усиливает активность соединения.

5. Введение карбоксильной группы резко снижает токсическое действие (бензойная кислота – консервант), соли кислот более предпочтительны, т.к. оказывают меньшее раздражающее действие.

6. Введение в ароматическое кольцо аминогруппы:

- усиливает токсическое действие. Так, например, анилин вызывает первоначально возбуждение, а затем депрессию ЦНС и образование метгемоглобина в крови.

- введение дополнительно карбоксильной группы или блокирование аминогруппы ацетилированием снижает токсичность аминопроизводных аренов:

ацетаминобензол-жаропонижающее средство в ветеринарии

Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные препараты

Фенолы – производные аренов, содержащих одну или несколько гидроксильных групп.

Гидроксибензолы – бесцветные кристаллические вещества, реже жидкости, перегоняются с водяным паром.

Растворимость: низшие фенолы растворимы в воде, большинство растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.

Химические свойства.

Фенольный гидроксил – гидроксил, связанный с ароматическим циклом.

1. Кислотно–основные свойства обусловлены наличием в фенольном гидроксиле подвижного атома водорода. Электронная пара гидроксила смещена в сторону ароматического цикла, поэтому кислотные свойства более сильные, чем у спиртов. Так pKa угольной кислоты = 6,35, а pKa фенола = 9,89.

Фенолы растворяются в водных растворах щелочей с образованием фенолятов (феноксидов):

Однако кислотный характер фенолов выражен настолько незначительно, что даже такая слабая кислота как угольная, вытесняет фенолы из их солей:

Поэтому фенолы, растворяясь в щелочах, не могут растворяться в карбонатах, т.к. освобождающаяся при этом угольная кислота тотчас же разлагает фенолят:

Это свойство фенолов отличает их от карбоновых кислот.

При повышении температуры реакция идет в прямом направлении. Феноляты щелочных металлов, как соли сильных оснований и слабых кислот, частично гидролизованы в водных растворах, поэтому растворы фенолятов обладают щелочной реакцией.

2. Реакция этерификации (аналогично спиртовому гидроксилу).

Образование простых эфиров – реакция фенолятов и галоидных алкилов (или алкилсульфатов).

C₆H₅ONa+JCH₃®C₆H₅OCH₃+NaJ

Сложные эфиры образуются при взаимодействии фенолятов натрия с ангидридами (или хлорангидридами кислот).

3. Окислительно – восстановительные свойства.

Фенолы проявляют сильные восстановительные свойства, очень легко окисляются даже слабыми окислителями, при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры.

[О] – CaOCl2, H2O2, Cl2, Br2

Примером реакции окисления является образование индофенолового красителя: образующийся хинон при взаимодействии с NH₃ превращается в хинонимин, который взаимодействует с не прореагировавшим фенолом. В присутствии аммиака образуется индофенол, окрашенный в синий цвет.

хинонимин индофенол

n-бензохинонимин

Разновидностью индофеноловой реакции является нитрозореакция Либермана, которая характерна для тех фенолов, у которых нет заместителей в орто- и пара-положениях.

При действии нитрита натрия в кислой среде образуется n-нитрозофенол, изомеризующийся в монооксим n-бензохинона, который затем, реагируя с избытком фенола в кислой среде, дает индофенол.

Наблюдается окрашивание, изменяющееся при добавлении раствора щелочи:

фенол – темно-зеленое, переходящее в вишнево-красное;

тимол – сине-зеленое, переходящее в фиолетовое;

резорцин – фиолетово-черное, переходящее в фиолетовое;

гексэстрол (синэстрол) – красно-фиолетовое, переходящее в вишневое.

4. Реакция комплексообразования с ионами железа.

В зависимости от количества фенольных гидроксилов, наличия в молекуле других функциональных групп, их взаимного расположения, pH среды, температуры, образуются комплексные соединения различного состава и окраски (исключение – тимол).

4.1.

4.2.

4.3.

Комплексы окрашены:

фенол – синий цвет;

резорцин – сине-фиолетовый цвет;

кислота салициловая – сине-фиолетовый или красно-фиолетовый цвет;

осалмид (оксафенамид) – красно-фиолетовый цвет;

натрия пара-аминосалицилат – красно-фиолетовый цвет;

хинозол – синевато-зеленый цвет.

Реакция является фармакопейной для большинства фенольных соединений.

5. Реакции электрофильного замещения – S_E атома водорода в ароматическом кольце (бромирование, конденсация с альдегидами, сочетание с солями диазония, нитрование, нитрозирование, йодирование и др.). Способность фенолов вступать в реакции электрофильного замещения объясняется взаимодействием неподеленной электронной пары атома кислорода с π-электронами бензольного кольца. Электронная плотность смещается в сторону ароматического кольца. Наибольший избыток электронной плотности наблюдается у атомов углерода в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу (ориентанту I рода).

5.1. Реакция галогенирования (бромирование и йодирование).

5.1.1. При взаимодействии с бромной водой образуются белые или желтые осадки бромпроизводных.

При избытке брома происходит окисление:

Реакция бромирования фенолов зависит от природы и положения заместителей.

Аналогично происходит йодирование, например:

5.1.2. При наличии заместителей в о- и n-положениях ароматического кольца в реакцию вступают незамещенные атомы водорода ароматического кольца.

5.1.3. Если в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу находится карбоксильная группа, то при действии избытка брома происходит декарбоксилирование:

5.1.4. Если соединение содержит два фенольных гидроксила в м-положении, то при действии брома образуются трибромпроизводные (согласованная ориентация):

5.1.5. Если две гидроксильные группы расположены по отношению друг к другу в о- или n-положениях, то реакция бромирования не протекает (несогласованная ориентация)

5.2. Реакции конденсации

5.2.1. С альдегидами.

Примером конденсации фенолов с альдегидами является реакция с реактивом Марки. При нагревании фенолов с раствором формальдегида в присутствии концентрированной H₂SO₄ образуются бесцветные продукты конденсации, при окислении которых получаются интенсивно окрашенные соединения хиноидной структуры. Серная кислота играет в данной реакции роль дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.

5.2.2. Реакция фенолов с хлороформом (CHCl₃) с образованием ауриновых красителей.

При нагревании фенолов с CHCl₃ в щелочной среде образуются аурины – трифенилметановые красители:

Аурины окрашены:

фенол – желтый цвет;

тимол – желтый цвет, переходящий в фиолетовый;

резорцин – красно-фиолетовый цвет.

5.2.3. С ангидридами кислот.

А. Реакция образования флуоресцеина (конденсация резорцина с фталевым ангидридом).

желто-красный раствор с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция на резорцин)

Б. Реакция образования фенолфталеина (конденсация фенола с фталевым ангидридом).

При большом избытке щелочи образуется трехзамещенная натриевая соль.

Конденсация тимола с фталевым ангидридом идет аналогично реакции образования фенолфталеина, образуется тимолфталеин, имеющий синее окрашивание в щелочной среде.

5.3. Реакция нитрования

Фенолы вступают в реакцию с разбавленной азотной кислотой (HNO₃) и образуют орто- и пара-нитропроизводные. Добавление раствора натрия гидроксида усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциированной соли.

5.4. Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде.

При взаимодействии фенолов с солью диазония при pH 9-10 образуются азокрасители, окрашенные в желто-оранжевый или красный цвет. Реакция азосочетания протекает в орто- и пара-положениях по отношению к фенольному гидроксилу. В качестве диазореактива обычно применяют диазотированную сульфаниловую кислоту.

В случае фенола

Лекарственные вещества

1. Фенол, Phenolum purum, фенол чистый, гидроксибензол, Т.кип. =178‑182°С, Т.затв. не ниже 39.5°С (ГФ IX).

Получение.

1) Из каменноугольной или древесной смолы:

Этапы получения:

1.1. фракционная перегонка, выделяется фракция с Т.кип.= 170‑250°С;

1.2. обработка раствором NaOH, при этом образуются феноляты, переходящие в раствор;

1.3. обработка H₂SO₄;

1.4. перегонка, выделение фракции с Т.кип. =180‑200°С;

1.5. обработка хромовой смесью для удаления крезолов и фракционная перегонка с выделением фракции 178‑182°С.

2) Сульфированием бензола

Образовавшийся фенол очищают перегонкой, собирая фракцию с Т.кип. 178‑182°С.

3) Кумольным методом (Кружалов, Сергеев, Удрис)

2. Тимол, Thymolum, 1-гидрокси-2-изопропил-5-метилбензол (ГФ X);

Белый порошок. Т.пл.=49-51°С. Тимол содержится в масле чабреца (тимьяна) - 25-50% эфиров фенолов;

Растворимость: плохо растворим в воде, легко – в спирте, эфирах, маслах, летуч с паром.

Получение.

1) Из растительного сырья.

Этапы получения:

1.1. омыление сложных эфиров тимола, содержащихся в масле чабреца, при нагревании со щелочью;

1.2. обработка концентрированной соляной кислотой – образуется тимол;

1.3. обезвоживание, фракционная перекристаллизация из спирта.

2) Из м-крезола, путем конденсации с изопропилхлоридом

3) из м-крезола, путем конденсации с диметилкетоном

3. Резорцин, Rezorcinum, мета-дигидроксибензол (ГФ X), двухатомный фенол.

Белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок с характерным запахом. Т.пл.=109‑112°С. Под влиянием света и воздуха постепенно окрашивается в розовый цвет. Растворимость: очень легко растворим в воде и 95% спирте, легко растворим в эфире, мало растворим в хлороформе, растворим в глицерине и жирном масле.

Получение.

Резорцин получают сульфированием бензола.

1)

2)

3) Извлечение органическими растворителями и очистка перегонкой в вакууме.

4. Этамзилат, Etamsylatum, ФС, 2,5-дигидроксибензолсульфонат диэтиламина.

Производное гидрохинона, легко растворимо в воде, практически не растворимо в эфире и хлороформе.

5. Синтетические заменители эстрогенных гормонов.

1) Синэстрол (ГФ X), Synoestrolum,

мезо‑3,4‑ди‑(n‑гидроксифенил)гексан.

мезо‑3,4‑ди(4’,4”‑гидроксифенил) гексан (ИЮПАК).

Мезо-форма – это оптически неактивная форма, возникающая в результате компенсации вращения атома углерода в молекуле.

Практически не растворим в воде, легко – в этаноле.

2) Диэтилстильбэстрол, Diaethylstilboestrolum

Транс-3,4-ди(4’,4”-гидроксифенил)-гексен-3

Цис-изомер малоактивен.

Практически не растворим в воде, мало растворим в хлороформе.

Получение.

Синэстрол получают из анисового эфирного масла, содержащего анетол.

а)

б)

D-изомер обладает в 500 раз, а L-изомер – в 5000 раз большей активностью, чем мезо-форма синэстрола.

Диэтилсильбэстрол получают дегидрированием мезо-формы синэстрола. При этом образуется транс-изомер.

Испытание на подлинность

1. Цветная реакция с хлоридом железа (III).

фенолы	цвет
фенол	сине-фиолетовый
резорцин	сине-фиолетовый
тимол	не дает комплекса
диэтилстильбэстрол	зеленый, переходящий в желтый

2. Реакции азосочетания с солями диазония характерны для всех производных фенолов. При этом образуются азокрасители, имеющие цвет от ярко-оранжевого до кроваво-красного. Эту реакцию ГФХ рекомендует для синэстрола.

3. Индофеноловые реакции, при которых образуются индофеноловые красители. При этом фенол дает зеленое окрашивание, а тимол и резорцин – синее.

4. Реакции конденсации:

а) с реактивом Марки резорцин образует красное окрашивание;

б) с хлороформом, в щелочной среде тимол и резорцин дают красно-фиолетовое окрашивание (фармакопейная реакция на тимол).

5. Реакция этерификации (ацилирования).

Продукты реакции имеют четкую температуру плавления (ГФ рекомендует для синэстрола и диэтилстильбэстрола).

6. Реакция бромирования фенолов молекулярным бромом, приводящая к образованию осадков с четко выраженной характерной температурой плавления.

7. Реакция нитрования разбавленной азотной кислотой. Используется для идентификации – фенола, тимола, резорцина и синэстрола.

8. Специфические реакции.

Препарат	Реакция	Результат реакции
Фенол	Сплавление с фталевым ангидридом с образованием фенолфталеина	Малиновое окрашивание в щелочной среде
Тимол	Сплавление с фталевым ангидридом с образованием тимолфталеина	Синее окрашивание в щелочной среде
Нитрование в ледяной уксусной кислоте при действии HNO3 и H2SO4	Сине-зеленое окрашивание в отраженном свете, темно -красное – в проходящем
Резорцин	Сплавление с фталевым ангидридом с образованием флуоресцеина –	Желто-красное окрашивание
Этамзилат	Взаимодействие с NaOH, сопровождающееся выделением диэтиламина	Запах диметиламина и посинение лакмусовой бумаги
Взаимодействие пироксидом водорода, при котором ковалентная сера переходит в SO42-	Образование белого осадка при взаимодействии с BaCl2 в солянокислой среде
Синэстрол	Нагревание с хлороформом в присутствии серной кислоты и формальдегида	Слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный цвет
Диэтилстильбэстрол	Взаимодействие с серной кислотой	Ярко-оранжевое окрашивание, которое исчезает при добавлении воды
Взаимодействие с Br2 в ледяной уксусной кислоте и этиловом спирте	Изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее в присутствии сахара в темно-голубое и коричнево-вишневое

9. Реакции феноксильного радикала.

Реакция	Лекарственный препарат	Эффект
Комплексообразование с хлоридом железа (III)	Фенол	Сине-фиолетовый цвет
Резорцин	Сине-фиолетовый цвет
Тимол	Не дает комплексов
Диэтилстильбэстрол	Зеленый цвет, переходящий в желтый
Азосочетание	Резорцин, синэстрол, фенол	Ярко-оранжевый цвет
Конденсация: а) с реактивом Марки б) с хлороформом в щелочной среде	Резорцин Тимол, резорцин	Красное окрашивание Красно-фиолетовое окрашивание
Ацилирование	Синэстрол, диэтилстильбэстрол	Характерная температура плавления
Бромирование	Резорцин, тимол	Характерная температура плавления
Нитрование разбавленной азотной кислотой	Фенол, тимол, резорцин, спиртовой раствор синэстрола	Желто-оранжевый цвет