Триптамин; индол, 3-(2-аминоэтил); 3-(2-аминоэтил)-индол
Дозировка: 250 мг, внутривенно
Продолжительность: очень короткая
Комментарии: (до 10 мг, внутривенно) «Никаких изменений артериального давления или собственных ощущений».
(250 мг, внутривенно) «Триптамин вводился внутривенно в течение 7,5 минут. Физические изменения включали в себя возрастание артериального давления, амплитуды коленного рефлекса и диаметра зрачков. Субъективные изменения не слишком отличались от тех, которые наблюдались с малыми дозами ЛСД. Тщательное сравнение между синдромами триптамина и ЛСД выявило близкую схожесть, согласующуюся с гипотезой о том, что триптамин и ЛСД имеют общий механизм воздействия».
Дополнения и комментарий: Эта цитата взята из статьи Мартина и Слоана, опубликованной почти тридцать лет назад, которая остается единственным свидетельством о реакции человека на триптамин. Случай, описанный в первом из двух отчетов в комментариях, происходил пятью годами ранее, с депрессивными пациентами и на очень низком уровне введения вещества. В исследованиях на крысах и собаках ранее было установлено, что триптамин проникает в мозг, но, из-за быстрого метаболизма, продолжительность центральной активности невелика. Вот почему исследователи в обоих исследованиях избрали внутривенный метод введения. По последнем исследованию, описывающем изучение 250 мг, стоит сделать несколько важных замечаний.
Очевидно, модельным веществом по моде того времени был ЛСД, и все исследователи чувствовали, что сравнивать следует с ним, как с золотым стандартом. Признавалось, что обстановка, в которой производится эксперимент, может повлиять на результат. Многие исследования ЛСД производились в обстановке, сильно отличающейся (в частных гостиных, под хорошую музыку и в кругу друзей) от той, в которой происходили эксперименты с триптамином в клиническом отделении Лексингтонского центра по лечению зависимостей: с ударами автоматического молотка для проверки коленного рефлекса и полиграфическим измерением диаметра зрачка - фактически, в наркотической тюрьме.
Наиболее поучительно утверждение, что реакция на триптамин похожа на реакцию на ЛСД. Это уравнение широко цитировалось, но стоит прочесть первоисточник, непосредственные наблюдения центральной активности, подтверждающие это заключение. Они приведены здесь:
«Вскоре после начала действия препарата, трое пациентов осознали экспериментальную обстановку и стали жаловаться на усталость, тяжесть или онемелость конечностей, которая постепенно распространилась на другие части тела. При продолжении введения проявился ряд других внутренних симптомов и признаков, которые ранее описывались как результат введения ЛСД и мескалина, такие как тошнота, рвота, головокружение, потоотделение, обостренный или пониженный слух, металлический привкус и тяжесть в теле. Более того, у двух из четырех субъектов наблюдались визуальные изменения (позже описываемые как тяжесть за глазами, затуманивание поля зрения и линии или паутина)».
Опыт с триптамином представляется весьма тяжелым, все вместе похоже на то, как если бы раскопали и продемонстрировали каждое негативное свойство ЛСД и мескалина, для того чтобы показать, что триптамин похож на эти широко известные психоделики.
Почему триптамин вообще интересен? Так же, как вещество фенэтиламин является ядром всех потенциальных психоделиков в PIHKAL, так и триптамин играет схожую роль ядра во всех веществах, описанных в этой книге. Это два структурных каркаса двух соответствующих классов психоделических веществ. Оба широко разбросаны по царству растений, и оба они являются нормальными компонентами человеческого тела. Оба они имеют аминокислотное происхождение, фенилаланин в случае фенэтиламина и триптофан для триптамина, и эти аминокислоты являются чрезвычайно важными факторами биохимии человека. И каждый из них может оказывать фармакологическое воздействие только при парентеральном введении, в очень высоких дозах.
Триптофан, метаболический предшественник триптамина, сам по себе является аминокислотой, обладающей центральной активностью. Существует сложная и недооцененная история, связанная с ним и его психофармакологией для человека. Хотя триптамин активен только парентерально, триптофан активен при приеме внутрь. Он напрямую превращается в триптамин, и эти два вещества следует рассматривать совместно. Каково же действие триптофана при приеме внутрь? Вот несколько цитат из публикаций в литературе, в основном от лица, дававшего препарат, а не от того, кто его принимал, с несколькими цитатами, взятыми с флаера из магазина здорового питания десятилетней давности.
Комментарии: (2 г, внутрь) «Я назначил два грамма 7 нормальным испытуемым, и пять из них почувствовали сонливость через 1-2 часа».
(2 г, внутрь) «Аминокислота триптофан является безопасным, не вызывающим привыкания снотворным, которое действует благодаря тому, что в мозгу превращается в серотонин. Серотонин – это нейромедиатор, который вызывает сон. Триптофан обнаружен в молоке и бананах, иногда его можно приобрести в виде таблеток. Два грамма триптофана перед сном очень способствуют засыпанию. Для лучшего результата принимайте его на голодный желудок. Хотя молоко содержит триптофан, чистая аминокислота эффективнее».
(5 г, внутрь) «Я принимал 5 грамм внутрь несколько раз в течение нескольких дней (для изучения метаболитов в моче), и я не ждал каких-либо психологических эффектов. В течение часа появлялось легкое головокружение и некоторая эйфория, которую можно сравнить с виски».
(6 г, внутрь) «Мы дали шесть грамм триптофана внутрь семи испытуемым. Все они стали вялыми, и часто зевали, пятеро из них спали между периодами тестирования. Трое не могли бодрствовать более чем несколько минут. Однако разбудить всех было нетрудно, и они после этого чувствовали эйфорию и были необычно говорливы и гиперактивны. Один показал явное социальное растормаживание в своем поведении. Двое с трудом поворачивали и ходили вместе. Один страдал от болей в передней части головы, другой чувствовал головокружение».
(10 г, внутрь) «Мы дали нашим шестнадцати нормальным испытуемым 10 г dl-триптофана внутрь. Все они переживали такие симптомы, как изменения в восприятии (ошеломление, головокружение) и изменения в настроении, в основном в сторону эйфории. Ни один из испытуемых – хронических алкоголиков не отметил никаких симптомов при такой дозировке».
(15 г, внутрь, вместе с 150 мг изонипрониазида) «Это было ежедневное лечение пациентов-шизофреников, триптофан вместе с антидепрессантом, который является ингибитором моноаминоксидазы. Большинство демонстрировало значительные изменения, такие как подъем настроения, большая включенность в дела вместе с другими людьми в своем районе, и усиленная экстравертность. Отдельное исследование этой комбинации с добавлением аминокислоты l-метионина дало, примерно для половины из этих пациентов, токсическое или бредовое состояние».
Продолжение комментария: Взгляните на эту легендарную историю, случившуюся около двадцати лет назад. Она абсолютно последовательна, и это захватывает. Позвольте мне попытаться перевести информацию от людей, приведенную выше, в логическую структуру. Триптофан, природная незаменимая аминокислота, является веществом, воздействующим на ЦНС и оказывающим снотворное действие на человека. Метаболически он превращается в триптамин, который в небольшой степени психоделичен. При введении вместе с метионином (другая аминокислота, которая известна своим метилирующим действием) образуются метилированные триптамины, два наиболее изученных – N-метил-триптамин (NMT) и N,N-диметилтриптамин (DMT). Происходящие эффекты сложно классифицировать, поскольку они отражают состояние пациента. Но что-то происходит. Короче говоря, триптофан, сам по себе или в комбинации с ингибиторами МАО или донорами метильной группы, является прекрасным инструментом для изучения функций мозга. И он был легко доступным исследовательским инструментом, открыто изучавшимся частным образом многими людьми. К нему проявляли широкий интерес в отношении работы с множеством человеческих неадекватностей.
Затем, в 1989 году, произошел несчастный случай. В компании Showa Denko, Япония, изменение технологического процесса привело к образованию загрязненного продукта. Примесь напрямую влияла на здоровье, вызывая гриппоподобный синдром, названный Синдром эозинофилии-миалгии (СЭМ), который привел к 1500 случаям заболевания в США, включая 38 смертельных исходов. FDA справедливо сняло триптофан с рынка 17 ноября 1989 года и запретило его продажу. Источник медицинских проблем довольно быстро был выявлен, и технологический процесс возвратили к исходному варианту, так что триптофан снова стал доступен в свободной от ядовитых примесей форме. Эта чистота от примесей была признана FDA, но они перенесли ядовитый эффект вещества из примеси, содержавшейся в триптофане (ныне отсутствующей) на него самого. По сути, было заявлено, что триптофан ядовит сам по себе.
Продажа триптофана в качестве пищевой добавки для человека в настоящее время незаконна. К пищевым добавкам в корм для животных это не относится. Триптофан доступен в больницах для использования в критических ситуациях. Триптофан также отпускается по рецепту врача. Но его нельзя купить в магазинах здорового питания и потому его не могут исследовать непосвященные. Узнать, как он действует на нормальных людей, шизофреников, алкоголиков, людей с избыточным весом, людей в депрессии запрещено и частным лицам, и исследователям-клиницистам. Существуют одобренные промышленные препараты, которые могут играть ту же роль. Всего через четыре дня после объявленного запрещения триптофана (после того, как проблема была выявлена и устранена) масштабная реклама Прозака (антидепрессант, подобный триптофану) появилась в Newsweek (26 марта 1990 года). Прозак до сих пор широко рекламируется. Триптофан по-прежнему недоступен частным лицам. Оба они могут играть роль эффективного снотворного.
Цитата из отчета специальной группы FDA по пищевым добавкам заслуживает внимательного прочтения:
«Специальная группа [FDA] рассмотрела в ходе дискуссий различные действия, включая...то, какие шаги необходимо предпринять, чтобы гарантировать, что существование пищевых добавок на рынке не является препятствием для разработки лекарств».
Каких пищевых добавок? Как они могут встать на дороге у гигантов фармацевтической промышленности? Где следует провести линию между природой и большим бизнесом? Какие из этих растений могут способствовать здоровью? Я считаю, что нас имеют сильные мира сего, которые наделены полномочиями контролировать наш доступ к препаратам. Сегодня мы не можем есть ABC, потому что оно содержит запрещенное вещество. Завтра мы не сможем есть DEF, потому что есть подозрения, что оно содержит запрещенное вещество. Послезавтра мы не сможем есть GHI, потому что не было доказано, что оно не содержит запрещенных веществ. Но, тем не менее, все, что есть в аптеке, ведет свое происхождение либо от наблюдений ботаника, либо от ошибки химика. Где остановится это притеснение? Когда мы скажем – все, хватит?
Мы должны иметь свободу съесть это растение, понюхать этот цветок, по своему выбору. Отнять у нас это право – значит отнять элементарную, базовую свободу, которая составляет основу нашей Конституции. Если я хочу по-прежнему есть бананы и пить молоко, я буду это делать, и оставьте меня в покое. Если я хочу принять триптофан, потому что я чувствую, что он приближает меня к Богу и Иисусу, или потому, что так мне легче заснуть, я приму триптофан. И вы, власть имущие, не скажете мне «Нет». Как красноречиво выразился Леонард Бернштейн в «Вест-Сайдской истории», когда героическая группа героев выступает против властной группы властей, они говорят «Эй, офицер Кронский, иди в жопу».
Есть масса фармакологических подробностей, которые нужно собрать и разъяснить. Например, l-триптофан является природной и нормальной аминокислотой, и, однако, более токсичен, чем неприродный d-изомер. Данные испытаний на крысах дают основания полагать, что это может вызвать сложности при дозах свыше 100 грамм, хотя я не знаю никого, кто поедал бы его в таких количествах. В действительности, l-триптофан – наиболее токсичная (по крайней мере, для крыс) из всех природных пищевых аминокислот. Интересно. Ну и что? Есть и ботаническая сторона дела. Грамин является синтетическим предшественником триптамина, однако не раз сообщалось, что он является природным компонентом растений. То же самое справедливо и для индол-3-этанола. Да, оба из них могут помочь вам в лабораторном синтезе триптамина, и, конечно, DMT. Растение, судя по всему, прекрасно знает о тех же самых процессах.
Завершающий комментарий, чтобы соединить человека и растение. Первичный животный метаболит и триптамина, и DMT – соответствующая индолилуксусная кислота, которая сама по себе является сильнодействующим гормоном растений. Так случилось, что она – один из наиболее изученных гормонов роста растений, и была выделена из ряда природных источников. Менее хорошо изучен продукт восстановления промежуточного альдегида под действием моноаминоксидазы до соответствующего спирта, индол-3-этанола или триптофола. Этот более редкий стимулятор роста растений недавно был обнаружен в ростках огурца, но также присутствует в следовых количествах (наряду с индолилуксусной кислотой, MMT и DMT) по крайней мере в одном из компонентов аяхуаски, в бобовом Desmanthus illinoesis. Еще один круг замкнулся, и весьма интересным образом.
№ 54. Тетрагидрогармин
Гарман, 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро; гармин, 1,2,3,4-тетрагидро; бета-карболин, 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро; 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрогарман; 1,2,3,4-тетрагидрогармин; 7-метокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин; 7-MeO-THH; лептафлорин
Дозировка: 300 мг, внутрь
Продолжительность: неизвестна
Качественные комменатрии: (300 мг, внутрь) «При этой дозировке присутствовали субъективные эффекты, схожие с теми, которые я переживал со 100 миллиграммами гармалина».
Дополнения и комментарий: Этот единственный комментарий – все, что я смог найти в литературе относительно активности тетрагидрогармина для человека. Это исследование производилось с синтетическим рацематом, в то время как природный изомер является правовращающим. Это было единственное испытание. Оно проводилось на единственном добровольце. Ничего не говорится о том, какова была реакция этого испытуемого на 100 миллиграмм гармалина. Тетрагидрогармин вполне может оказаться чрезвычайно важным фактором в изучении растений, известных своей способностью вызывать пероральную активность веществ вроде DMT. Он присутствует (наряду с гармалином и гармином) в Peganum harmala, и сообщалось, что его содержание такое же, как и гармина, по результатам анализа образцов аяхуаски (где гармалин обычно присутствует в довольно небольших количествах). И это вещество – эффективный ингибитор моноаминоксидазы. Вещество легко получить и, должно быть, не слишком трудно разделить на оптические изомеры. Клинические исследования были бы весьма информативны. В общем, следует сделать вывод, что фармакологическая активность этого растительного продукта является практически неизвестной.
Первое выделение тетрагидрогармина из ботанического мира связано с интересной историей. Основным алкалоидом Banisteriopsis caapi (в 1920-х этот род все еще назывался Banisteria), как считалось, являлся гармин. Несколько лет спустя в ряде сообщений упоминалось присутствие гармалина, но только в 1950-е тщательный хроматографический анализ растения выявил третий алкалоид. Была отмечена явная оптическая активность, и выделенный материал сочли 6-метокси-N,N-диметилтриптамином (6-MeO-DMT). Его синтезировали, но он был не совсем такой. В химии, не совсем такой – означает совсем другой. Тогда был синтезирован рацемический (оптически неактивный) тетрагидрогармин и он оказался не только спектроскопически идентичным правовращающему растительному препарату (a[D] +32°), но также имел идентичный инфракрасный спектр, такую же температуру плавления и не давал понижения точки плавления для смеси этих двух веществ. Весьма немного оптических изомеров и рацематов могут похвастаться подобным.
Известно несколько других растений, которые содержат тетрагидрогармин и использованы в различных туземных препаратах. Я недавно узнал об анализе Calliandra pentandra в качестве компонента, вместо обычного Psychotria viridis. Великолепный справочник Отта «Фармакотеон» упоминает о Calliandra augustifolia как о компоненте аяхуаски, но ничего не говорилось о виде pentandra. Предварительный анализ этого напитка, который я получил, показал, что компонент, который сначала казался DMT по результатам HPLC, на самом деле оказался тетрагидрогармином по данным GC-MS. DMT в обнаружимых количествах отсутствовал. Однако материал, по-видимому, имеет фармакологическую активность.
Дополнительные исследования тетрагидрогармина абсолютно необходимы.
№ 55. a,N,O-TMS
Триптамин, 5-метокси-a,N-диметил; индол, 5-метокси-3-[2-(метиламино)-пропил]; 5-метокси-a,N-диметилтриптамин; 5-метокси-3-[2-(метиламино)-пропил]-индол; a,N,O-триметилсеротонин; серотонин, a,N,O-триметил
Дозировка: 10 – 20 мг, внутрь
Продолжительность: 6 – 8 часов
Качественные комментарии: (16 мг, внутрь) «Это, возможно, плюс два, но на самом деле было не слишком много всего. Мое тело чувствовалось нормально, и было нормально. Единственным сильным негативным переживанием, неприятным только для меня, был характер моего сна той ночью: неглубокий, слабый металлический привкус, явный недостаток глубины и объема. Пустая трата хорошего времени для сна».
(16 мг, внутрь) «Я оказался так далеко, как это было возможно, примерно через час с четвертью. В визуальном поле - ничего, но я несомнено находился где-то. Я заметно возбудился, эротика оказалась великолепна и принесла удовлетворение. Попробовал писать, и это получалось легко. Никакой фантазии, никаких изменений цвета, и не слишком много расширения зрачков или потери аппетита. Вообще не слишком много всего. Как с Оклендом – не там, там. К седьмому часу вернулся к исходному состоянию, с остаточным чувством очищения».
(20 мг, внутрь) «Я был в весьма подавленном состоянии, но я не думаю, что виной тому a,N,O. Но он определенно не снял депрессию. Все, что я видел, подтверждало мою безысходность касательно человечества, и я заключил, через несколько часов, что мы себя приговорили. Я устал гневаться на все это. Уже хватит».
Дополнения и комментарий: Большинство опубликованных попыток установить всеохватывающие корреляции между структурой молекулы и ее биологической активностью навевают печаль. Это соотношение называют SAR, соотношение структура-активность, и существуют журналы, целиком посвященные этой форме анализа.
Нужна большая коллекция соединений с известной структурой, и для каждого из них должна быть известна фармакологическая активность. И нужен некий компьютер. Следует рассмотреть все аспекты структуры, такие как энергия связей, распределение электронной плотности, длина, ширина и толщина молекул, углы свободного или затрудненного вращения, все, что можно вычислить или измерить. Затем нужно назначить независимый переменный коэффициент всему, составить некое аддитивное уравнение, где эти коэффициенты равны чему-то еще, и затем сравнить это «что-то еще» с биологической активностью. Нажать клавишу «Старт» на компьютере и допустить варьирование по всему диапазону, пока вычисленное решение уравнения не станет наилучшим образом отвечать данным фармакологической активности. Тогда получится соотношение структура-активность со статистической мерой точности приближения, и его далее можно использовать для предсказания активности новых структур, которые ранее фармакологически не испытывались.
И в этом заключается суть того, почему весь процесс оказывается неэффективным. Предсказание является ключевым в данной процедуре, и предсказание никогда не влияет. Давайте возьмем новую структуру, не содержавшуюся в исходной коллекции структур, и попробуем сделать предсказания в отношении, например, ее психоделической активности. Но никто еще не пробовал это вещество, по тем или иным причинам. Может быть, новое соединение никогда не получали. Или может быть, получали, но никогда не изучали фармакологически. Химика-синтетика это не интересовало, или он этим не озаботился, или он был ограничен требованиями закона, что вполне возможно. Или он все-таки исследовал его, но решил не публиковать результаты. Предсказание почти никогда не проверяется. Что более вероятно, так это обнаружение новых данных по биологической активности и варьированию структуры (для которых не было опубликовано предсказаний), эти данные отправляются на мельницу и вычисляется новый набор «более надежных» коэффициентов, SAR начинают расхваливать как более точный предсказатель. Но, помните, что без предсказания и проверки, в игре SAR нет изобретательской ценности. Она просто организует известное, и не создает ничего нового.
Я был бы очень рад увидеть в этой роли a,N,O-TMS. Во время его первого синтеза его биологическая активность была, по определению, совершенно неизвестна. Давайте накроем его тенью известные структуры с известной активностью. Что бы вы предсказали? Наиболее логичной схемой действий было бы использование гомолога – первичного амина, a,O-DMS. Это чрезвычайно активный, весьма долгоживущий триптамин, который до сих пор является непревзойденным по активности среди всех простых замещенных триптаминов. Он активен при приеме внутрь. Его действие длится много часов. Он вызывает очень сильные визуальные искажения и иллюзии. Он неизменно ведет к драматическим, возможно даже пугающим, но определенно запоминающимся переживаниям. Три или четыре миллиграмма, вне сомнений, достаточно. Я был бы рад встретить такого фаната SAR, который смог бы предсказать, какие изменения могут произойти от простого добавления N-метильной группы. Ни один не предсказал мне это, так что ныне я окончательно оставил искусство предсказания, по крайней мере, с помощью методики SAR. Мой девиз – получи его, и попробуй его.
Добавление метильной группы к структуре стимуляторов (например, амфетамина) увеличивает их активность и силу. Для MDA, например, получается MDMA, не являющийся более активным, но совершенно другой по характеру своей психологической магии. Однако для всех исследовавшихся фенэтиламиновых психоделиков – первичных аминов, такое добавление ведет к потере активности и качества действия. С триптаминами, однако, N-метильная группа кажется необходимой для полноты активности. Здесь, потеря N-метильной группы может сильно снизить активность, и конечный деметилированный продукт (DMT, ставший простым триптамином) будет сравнительно слабым и неинтересным. Если бы a,N,O-TMS оказался активным на уровне в один миллиграмм, то объяснение для MDMA было бы очевидно правильным. Если бы a,N,O-TMS оказался активным лишь на скудном уровне в 20 миллиграмм, то объяснение для DMT казалось бы справедливым. Он намного менее активен. Он не впечатляет. Все вы, ученые SAR, возьмите эти новые данные, отправьте их в утробу компьютерных вычислений, и получите улучшенные коэффициенты.
И с ними, теперь, в качестве проверки, предскажите для меня активность a,N,N,O-тетраметилсеротонина. Это вещество ранее не синтезировалось, но что принесет вторая N-метильная группа - большее сходство с DMT на атоме азота, и возможно, большая активность, или, все-таки, структурный крест на активности, как в мире MDA/MDMA. Она возрастет? Или снизится? Боюсь, что единственная процедура, которой я смогу доверять, это «Получи его, попробуй его».
Удачи.