Раздел v. дифференциальная диагностика лимфом
Вопросы для самоподготовки
по теме хронический лимфоидный лейкоз
1. Встречается ли ХЛЛ у лиц молодого возраста?
2. Что такое тени Гумпрехта?
3. Перечислите жалобы больных ХЛЛ.
4. Опишите характер лимфоузлов при ХЛЛ.
5. Перечислите стадии ХЛЛ.
6. Назовите основные клинико-гематологические варианты ХЛЛ.
7. Перечислите инфекционные осложнения, свойственные ХЛЛ.
8. Перечислите симптомы гемолитического криза, свойственного ХЛЛ.
9. Перечислите причины анемии при ХЛЛ.
10. Перечислите заболевания, при которых встречается относительный лимфоцитоз.
11. Перечислите заболевания, при которых встречается лимфоаденопатия
12. Какие признаки помогают отличить лимфосаркому и ХЛЛ?
13. Перечислите показания для назначения цитостатиков при ХЛЛ.
14. Какой цитостатик наиболее показан при ХЛЛ, его форма выпуска и доза?
15. Перечислите показания для назначения ГКС при ХЛЛ.
16. Перечислите основные осложнения ГКС.
17. Какие цитостатики (кроме хлорбутина) применяют для лечения ХЛЛ?
18. Показания к лучевой терапии при ХЛЛ.
19. Как лечить гемолитическую анемию при ХЛЛ?
Термин «лимфомы» объединяет различные группы опухолей, образованные из клеток лимфопролиферативной системы. Предложено много различных классификаций лимфом, в последние годы широкое распространение получила классификация ВОЗ опухолей лимфоидной ткани (2001 г):
В-клеточные опухоли (из предшественников В-клеток) – В-лим-фобластный лейкоз/лимфома из предшественников В-клеток; острый лимфобластный лейкоз; (из периферических (зрелых) В-клеток) – хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфоцитарная лимфома, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома, селезеночная лимфома маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз.
Плазмоклеточная миелома. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения. Солитарная плазмоцитома. Внекостная плазмоцитома. Первичный амилоидоз. Болезни тяжелых цепей. Экстранодальная
В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома). Нодальная
В-клеточная лимфома маргинальной зоны. Фолликулярная лимфома. Лимфома из клеток зоны мантии. Диффузная крупноклеточная
В-клеточная лимфома. Медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома. Первичная лимфома серозных полостей. Лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта. В-клеточные пролиферации с неясным злокачественным потенциалом Лимфоматоидный гранулематоз. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, полиморфноклеточное.
Т- и NK-клеточные опухоли. Из предшественников Т-клеток –
Т-лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественников Т-клеток (острый лимфобластный лейкоз из предшественников Т-клеток).
Т-клеточные и NK-клеточные из периферических (зрелых) клеток – Лейкозы/диссеминированные опухоли: Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов.
Агрессивный NK-клеточный лейкоз. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых. Кожные опухоли. Грибовидный микоз. Синдром Сезари. Первичная кожная крупноклеточная анапластическая лимфома. Лимфоматоидный папулез. Другие экстранодальные опухоли. Экстранодальная
NK/T-клеточная лимфома, назальный тип. Т-клеточная лимфома, типа энтеропатии. Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома.
Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома. Нодальные опухоли. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. Лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т- лимфоцитов, неуточненная. Анапластическая крупноклеточная лимфома. Опухоли неясного происхождения и стадии дифференцировки. Бластная NK-клеточная лимфома. Лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина. Лимфогранулематоз, нодулярный тип лимфоидного преобладания. Классическая лимфома Ходжкина, нодулярный склероз. Классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант. Классическая лимфома Ходжкина, с большим количеством лимфоцитов. Классическая лимфома Ходжкина, с истощением лимфоидной ткани.
Хронические лимфолейкозы
Хронический лимфолейкоз – зрелоклеточная опухоль с поражением клеток иммунокомпетентной системы, при которой происходит злокачественная пролиферация малых, морфологически зрелых лимфоцитов с тенденцией к их накоплению в костном мозге, периферической крови и лимфоидных органах.
Классификация
Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 11). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и нашей стране (табл. 12). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. В зависимости от клинических проявлений, определяют степень риска и среднюю продолжительности жизни больных.
Таблица 11
Классификация К. Rаіи соавторов, 1975г
| Стадии | Группа риска | Медиана выживаемости |
| 0 Лимфоцитоз в периферической крови и костном мозге; | Низкий | 14,5 лет |
| 1 Лимфоцитоз и лимфаденопатия; 2 Лимфоцитоз, сплено-, или гепатомегалия; | Промежуточный | 7,5 лет |
| 3 Лимфоцитоз, анемия < 110 г/л ; 4 Лимфоцитоз, тромбоцитопения <110 х 109 /л. | Высокий риск | 2,5 года |
Таблица 12
Классификация J-L. Віпеt и соавторов, 1981 г
| Стадии | Группа риска | Медиана выживаемости |
| А Увеличение л/узлов менее 3 областей; | Низкий риск | 14 лет |
| В Увеличение л/узлов более 3 областей; | Промежуточный | 5 лет |
| САнемия< 110 г/л, тромбоцитопения < 100 x 109 /л | Высокий | 2,5 года |
Эпидемиология
Хронический лимфолейкоз является распространенным гемобластозом, на долю которого приходится до 30 % всех случаев. Большинство больных – мужчины, в возрасте старше 50 лет. Распространеность заболевания у мужчин составляет в среднем 3,9 на 100 тыс., у женщин – 2 на 100 тыс.
Лейкемические клетки при ХЛЛ представлены зрелыми лимфоцитами, которые происходят из одного предшественника и образуют моноклоновую пролиферацию. В 95 % случаев морфологическим субстратом являются зрелые В-лимфоциты, и только в 5 % случаев – зрелые Т-лимфоциты. Появление хромосомных изменений и нарушений свидетельствует о возникновение новых субклонов и прогрессировании заболевания.
Клиника
У незначительного количества больных заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при профилактическом осмотре или обращении к врачу по другому поводу, в анализе крови выявляется абсолютный лимфоцитоз.
При развитии клинических проявлений больные могут предъявлять жалобы на общее недомогание, быструю утомляемость, частые рецидивирующие инфекции и гемолитические осложнения, при этом у большинства больных выявляется лимфоденопатия. При пальпации лимфатические узлы подвижные, безболезненные, тестообразной консистенции, часто достигают больших размеров. Возможно увеличение не только периферических, но и глубоких лимфатических узлов, с развитием синдромов сдавления. При прогрессировании заболевания у больных снижается масса тела, развивается анемия, геморрагические осложнения (петехии, экхимозы), клеточная инфильтрация легких, сердца, почек, увеличение лимфатических узлов пищеварительного тракта, брюшной полости, средостения. У большинства больных обнаруживают увеличенную селезенку, у некоторых развивается значительная гепатоспленомегалия. Часто появление анемии и геморрагических осложнений обусловлено аутоиммунными нарушениями. Больные ХЛЛ склонны к инфекционным осложнениям.
При Т-клеточном ХЛЛ могут наблюдаться разнообразные неспецифические высыпания на коже (опоясывающий лишай, эритема и др.), опухолевидные разрастания. Данный вариант заболевания характеризуется значительной спленомегалией, иногда гепатомегалией, поражением кожи, изредка увеличиваются периферические, чаще – висцеральные лимфатические узлы. Заболевание быстро прогрессирует, возможно развитие бластного криза.
У больных ХЛЛ выявляются начальная, развернутая и терминальная стадия. Начальная стадия проявляется отсутствием клинических проявлений и лимфоцитозом в периферической крови. Для развернутой стадии характерно появление и нарастание клинических синдромов. Терминальная стадия проявляется саркоматизацией лимфатических узлов или реже развитием бластного криза.
Диагностика, лабораторные и инструментальные
методы исследования
Диагностика ХЛЛ основывается на выявлении у больного лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза в периферической крови и костномозговом пунктате, увеличение лимфатических узлов.
Основные критерии установления диагноза ХЛЛ
по предложению Международного рабочего совещания
1. Устойчивый абсолютный лимфоцитоз в периферической крови больше 109/л.
2. Относительное количество лимфоцитов в аспирате костного мозга более 30 %.
3. Моноклональная популяция опухолевых лимфоцитов.
При морфологическом исследовании лимфоцитов периферической крови выявляются тени разрушенных клеток Боткина-Гумпрехта. Данный признак является патогномоничным для ХЛЛ. В анализах крови гипогаммаглобулинемия, функциональные дефекты лимфоцитов.
У большинства больных выявляется гранулоцитопения, анемия и тромбоцитопения, которые вызывают нарушение нормального кроветворения в костном мозге вследствие инфильтрации аномальными лимфоцитами. Больных проводится иммунофенотипирование субстрата опухоли. Так как у большинства больных ХЛЛ имеет место В-иммунофенотипический вариант опухолевых клеток, то на их поверхности экспрессируются CD19+, CD5+, CD23+, при этом CD 20 и особенно CD22 (характерные для зрелых лимфоцитов) слабо определяются. Основной характеристикой этой опухоли является коэкспрессия CD5 и CD19 на одних и тех же клетках. Кроме того, опухолевые клетки экспрессируют антиген активации CD23. Т-клеточные варианты хронической лимфоидной лейкемии в основном характеризуются иммунофенотипом CD4 +, CD8-, реже CD4 +, CD 8+ и очень редко – CD4-, CD8 +.
Лечение и прогноз
Патогенетическое химиотерапевтическое лечение назначают больным с частыми инфекционными осложнениями, при значительной лимфаденопатии, спленомегалии, тромбоцитопении. Больные, у которых диагностированХЛЛ, но отсутствуют клинические проявления, при умеренном лейкоцитозе и лимфоцитозе наблюдаются у гематолога амбулаторно. Имеются данные исследований о том, что раннее назначение химиотерапии у больных при бессимптомном течении не дает улучшения выживания по сравнению с лечением на более поздних этапах, когда уже имеются выраженные клинические признаки. При появлении гемолитической анемии и тромбоцитопении требуется немедленное специфическое лечение, независимо от наличия других симптомов.
В настоящее время основными направлениями терапии ХЛЛ являетсяцитостатическая терапия, иммунотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Цитостатическая терапия
Монотерапия цитостатиками (алкилирующими препаратами и аналогами пурина – лейкеран, циклофосфан, флударабин). Монохимиотерапия показана, при выраженном лейкоцитозе. Применение флударабина позволяет достичь полной или частичной ремиссии в 70–90 % больных. 2–хлордиоксиаденозин (Кладрибин) в дозе 0,1 мг / кг в сутки в течение 7 дней ежемесячно, внутривенно стимулирует апоптоз опухолевых клеток.
Полихимиотерапия (схемы СОР, СОРР – преднизолон, винкристин, циклофосфан, доксирубицин). При отсутствии терапевтического эффекта от монотерапии и в случае значительного увеличения лимфатических узлов, селезенки применяют комбинированные схемы химиопрепаратов.
Иммунотерапия
Моноклональные антитела (МКАТ). Новое направление в лечении ХЛЛ – использование таргетных препаратов, непосредственно действующих на опухолевые клетки и максимально уничтожающие опухоль. К ним относятся ритуксимаб (Мабтера, анти-СD 20), алемтузумаб (Кампат, анти-СD 52 антитело). Второе направление иммунотерапии – интерфероны.
Иммуно-химиотерапия: сочетаниеМКАТ с цитостатиками. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: аллогенная. Лучевая терапия: проводится больным, имеющим рефрактерность к химиотерапии. При развитии иммунных осложнений – гемолитической анемии, тромбоцитопении – показана терапия ГКС.
Прогноз
Продолжительность жизни больных зависит от особенностей течения хронического лимфолейкоза, в среднем составляет 5–6 лет, в отдельных случаях 10–20 лет. В 3 % случаев наблюдается трансформация в агрессивную В-клеточную лимфому, в 1 % – в острый лимфоидный лейкоз.
Неходжкинские лимфомы
Неходжкинские лимфомы – опухоли из лимфоидных клеток с первичной локализацией вне костного мозга.
Эпидемиология
НХЛ ежегодно составляют до 5 % новых опухолей у мужчин и 4 % у женщин, при этом смертность составляет приблизительно 5 % от общего количества заболевших.
Самая высокая заболеваемость лимфомами характерна для стран Северной Америки, Европы и Австралии, а наименьшая – для стран Азии. (Ries L. A. G. et a!.. 2002)
Средний возраст больных зрелоклеточными формами НХЛ составляет старше 60 лет. Максимальные показатели заболеваемости зарегистрированы в последние четыре десятилетия, прирост составил более 80 %. (Groves F.D. et al., 2000)
Выявлен рост всех гистологических типов НХЛ, за исключением диффузной лимфомы из малых лимфоцитов с расщепленным ядром. Наблюдается увеличение числа больных лимфомами высокой степени злокачественности, экстранодальной локализацией лимфом, лимфомы ЦНС.
Существуют особенности в распространенности и локализации лимфом в зависимости от географического расположения (Wotherspoon А. С. 1998), проживания в городах (Rabkin С. S. et al., 1997). Рост заболеваемости НХЛ объясняется улучшением диагностических возможностей, расширением объема и характера исследования, реклассификацией лимфом, когда к лимфомам стали относить псевдолимфомы и атипичную лимфоидную гиперплазию.
Этиология и патогенез
К этиологическим факторам лимфом относят СПИД, посттрансплантационный период, выраженная иммуносупрессия, ухудшение экологии и токсические факторы. В большинстве случаев причина возникновения заболевания неизвестна.
Не исключается роль генетических нарушений (Linet M.S. et al., 1992), инфекционных агентов (вирус Эпштейна-Барр, HTLV-1, герпес-вирус), как провоцирующих факторов, в развитии некоторых форм лимфом. Некоторые исследователи сообщают о высоком риске развития лимфомы у сиблингов или родственников первой линии с лимфомой или другими гематологическими опухолями (Palackdharry С. S., 1994).
Частота возникновения лимфом напрямую связана с возрастом. Многократное увеличение риска развития лимфом отмечено у больных с иммунодефицитами, аутоиммунными заболеваниями. Выявлена зависимость между присутствием Helicobacter pylori и развитием MALT-лимфомы желудка. Антигенная стимуляция, обусловленная этой бактерией, строго специфична и опосредована Т-клетками (Parsonnet J. et al., 1994:WotherspoonA.C, 1998). Воздействие этиологического фактора способствует развитию патологических иммунных реакций, вызывает образование злокачественного лимфоцитарного клона и формирование локального опухолевого процесса.
Клиника
Международная клиническая классификация (табл. 13) разработана для больных лимфогранулематозом, но широко используется в клинической практике и при НХЛ. Эта система определяет анатомическое расположение опухолевых масс и разделяет больных на 4 категории, в зависимости от степени распространенности заболевания.
Кроме того, важно определить у больных наличие или отсутствие симптомов интоксикации – необъяснимой лихорадки, ночных потов, потери веса. Если признаки интоксикации присутствуют, то обозначают буквой В, если их нет – буквой А.
Таблица 13
Международная клиническая классификация
неходжкинских лимфом(ВОЗ, 2001)
| Стадии | Признаки |
| I | Поражение одной группы лимфатических узлов или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани. |
| II | Поражение двух и более групп лимфатических узлов под одну сторону диафрагмы. |
| III | Поражение двух и более групп лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы. |
| III1 | Поражение отдельных лимфатических структур в верхней части брюшной полости (селезенки, лимфатических узлов ворот печени, чревных узлов). |
| III2 | Поражение лимфатических узлов нижней половины брюшной полости: парааортальных, подвздошных и брыжеечных узлов. |
| IV | диффузное поражение различных внутренних органов. |
| Все стадии подразделяются: А – бессимптомное течение, нет признаков интоксикации. В – необъяснимая потеря веса на 10 %, беспричинная лихорадка свыше 380, ночные поты. |
Рецидивы подразделяются на ранние (возникшие в течение первых 12 месяцев после окончания лечения) и поздние (возникшие более чем через 12 месяцев после окончания лечения). Такое разделение имеет большое значение при выборе интенсивности лечения рецидива и определении прогноза.
НХЛ имеют много вариантов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Индолентные лимфомы имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Агрессивные лимфомы характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требует немедленного начала лечения. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Лимфомы, при которых поражаются органы и ткани, без поражения лимфатических узлов называютсяэкстранодальными.
Клинические проявления НХЛ – это значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. Увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее.
К другим симптомам относятся слабость, повышение температуры тела, потливость, потеря веса, нарушения пищеварения. Иногда лимфома проявляется ограниченным или распространенным поражением кожи. Увеличение лимфатического узла без видимых причин до размера более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсии лимфоузла.
В последнее время распространение получила стратификация больных по прогностическому международному индексу (IPI), разработанному с прогностической целью для больных с диффузной агрессивной НХЛ, леченных антрациклин-содержащими комбинациями режимов химиотерапии. Выделено 5 основных параметров, оказывающих влияние на выживаемость: возраст, уровень ЛДГ, клинический статус, анатомическая стадия и число экстранодальных поражений. Поскольку каждый признак имеет примерно одинаковое влияние на выживаемость, для получения прогностического индекса (счет от 0 до 5) число отклонений просто суммируется.
Диагностика, лабораторные и инструментальные
методы исследования
Современные методы диагностики злокачественных неходжкинских лимфом должны включать проведение развернутого анализа крови с тромбоцитами, биохимических тестов, отражающих функцию печени и почек (содержание глюкозы в крови, Са, альбумина, ЛДГ, электроферез белков крови). Помимо диагностической биопсии лимфатического узла, у больных необходимо проводить исследования костного мозга методом пункции и трепанобиопсии. Первично развитие лимфомы не затрагивает костный мозг, и, как правило, его лейкемизация проявляется при прогрессировании заболевания. Существуют формы лимфом с обязательным поражением костного мозга. 70 % лимфом из малых лимфоцитов и клеток мантии, а также лимфоплазмоцитарных лимфом протекают с поражением костного мозга. При фолликулярной лимфоме костный мозг вовлекается в 50 % случаев, в то время как при диффузной В-клеточной крупноклеточной – в 15 %.
Рентгенологическое исследование и компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза должны быть проведены у всех первичных больных лимфомами с целью раннего выявления нодальных и экстранодальных образований. КТ играет важную роль не только в диагностике, но и в мониторинге терапии, и в динамике. С ее помощью определяются мезентериальные и забрюшинные лимфоузлы, выявляется поражение почек, яичников, печени и селезенки. Ядерно-магнитный резонанс используется для идентификации поражения спинного мозга и ЦНС, костного мозга. Радиоизотопные исследования (с помощью радиоактивного галлия) и томографию с помощью излучения позитрона наиболее часто используют при стадировании лимфомы.
Использование полимеразной цепной реакции помогает изучать небольшое количество клеток крови и костного мозга с генетическими повреждениями (t(14;18) транслокации, связанные с bcl-2-геном).
Очень значимую роль играет иммунодиагностика, иммунофенотипируют лимфоидные клетки с целью выявления Т- или В-варианта опухоли (играет важную роль в терапии и прогнозе заболевания).
Лечение и прогноз
В зависимости от нозологического диагноза и стадии заболевания лечение лимфомы строится на использовании программ полихимиотерапии и лучевой терапии (Пивник А.В., 2008). В качестве цитостатических агентов чаще всего используются циклофосфан, рубомицин, винкристин, преднизолон (программа CHOP) и некоторые другие препараты.
При отсутствии лейкемизации (поражения костного мозга) заболевания имеется хорошая возможность проведения интенсивной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга. Кроме аутотрансплантации, при наличии соответствующих условий, для лечения лимфомы применяется аллогенная трансплантация костного мозга.
Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного. Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования лимфомы: увеличение лимфатических узлов, усиление слабости, повышение температуры тела и др. – является сигналом для начала лечения. При местнораспространенных стадиях часто используют лучевую терапию – облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии, лучевая терапия применяется для закрепления эффекта химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб (мабтера) и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.
Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб. Высокоагрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение, однако это возможно не во всех случаях.
Пятилетняя выживаемость при неходжкинских лимфомах широко варьируется в зависимости от морфологического варианта (Пивник А.В., 2008): при В-клеточных лимфомах маргинальной зоны, MALT-лимфомах, фолликулярных лимфомах она превышает 70 %, что трактуется как хороший прогноз. Тогда как при Т-лимфобластных, периферических Т-клеточных неходжкинских лимфомах этот показатель ниже 30 %. Кроме того, опухоли весьма разнообразны по прогнозу: к благоприятным вариантам (5-летняя выживаемость выше 60 %) относятся первичные лимфомы орбиты, желудочно-кишечного тракта, кольца Пирогова-Вальдейера, слюнных желез, легких. В противоположность этому высокой злокачественностью течения отличаются первичные лимфомы яичка и яичников, костей, молочной железы, центральной нервной системы.
Продолжительность жизни больных лимфомами высокой степени злокачественности находится в прямой зависимости от результатов лечения. Пятилетняя выживаемость при достижении полной ремиссии составляет 50 %, а при частичной ремиссии – лишь 15 %. Это обусловливает необходимость проведения интенсивной терапии при лимфомах высокой степени злокачественности сразу с момента установления диагноза, с целью достижения максимального эффекта – полной ремиссии. При лимфомах низкой степени злокачественности менее выражена зависимость продолжительности жизни от эффективности лечения: пятилетняя выживаемость превышает 80 %, независимо от достижения полных или частичных ремиссий (Пивник А.В., 2008).
5.3. Лимфогранулематоз (лимфома ходжкина)
Лимфогранулематоз – клональное опухолевое заболевание, характеризующееся первичным поражением лимфатической системы, источником которого является единственная малигнизированная клетка.
Эпидемиология
ЛГ заболевают чаще мужчины, чем женщины (1,4:1), чаще выявляется среди жителей городов. Выделяют два возрастных пика для заболевания: между 20 и 30 годами жизни и после 50 лет. Самые высокие показатели заболеваемости в США, самые низкие – в Японии.
Этиология, патогенез
К этиологическим факторам относят инфекционные агенты (вирус Эпштейна-Барр), генетическую предрасположенность. ВЭБ продлевает жизнь клеток за счет неуклонной пролиферации инфицированных В-клеток, которые активно экспрессируют трансформирующий протеин LMP1, что позволяет предположить важную роль ВЭБ в патогенезе ЛГ.
Клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид в 80 % случаев развиваются из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов зародышевого центра фолликулов лимфоузлов, в 20 % – являются производными Т-клеточной линии цитотоксических лимфоцитов и предположительно могут быть дериватами естественных киллеров (NK-клеток). Опухолевые клетки появляются в результате блока апоптоза В-лимфоцитов с аномальным генотипом, образовавшимся в результате мутации в генах иммуноглобулинов. При блоке апоптоза возникают клетки Березовского-Штернберга-Рид, характеризующиеся отсутствием экспрессии иммуноглобулинов. Нарушение гибели клеток может быть связано с инфицированием ВЭБ, или в результате дисфункции генов или медиаторов апоптоза (р53, BCL-2, MYC). ВЭБ активирует протоонкоген BCL-2, который блокирует апоптоз, или блок индукции апоптоза развивается через цитокиновые рецепторы CD30, присутствующие на клетках Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид.
Классификация
Международная клиническая классификация, принятая в Ann–Arbor,1971 г., выделяет четыре стадии лимфогранулематоза
I стадия – поражение одной лимфоидной зоны или структуры (I), либо локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE) в пределах одного сегмента.
II стадия – поражение 2 или более областей по одну сторону диафрагмы, либо локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфоузлов с (или без) поражением других лимфоидных областей по ту же сторону диафрагмы или без него (НЕ).
III стадия – поражение лимфоузлов или структур по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (ШЕ), либо с поражением селезенки (IIIS), пли поражение того и другого (IIIE+S). Увеличение верхних абдоминальных лимфоузлов (ворот печени, селезенки) кодируется III1 и нижних абдоминальных (парааортальные. мезентериальные) – III2 стадия.
IV стадия – диссеминированное поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с поражением лимфоузлов пли без него либо изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфоузлов. Метастазы в печень и костный мозг – всегда IV стадия.
Кроме этого определяют медиастинально-торакальный индекс (МТИ) – отношение максимальной ширины тени средостения к диаметру грудной клетки в самом широком месте, на уровне ThV-VI при рентгенологическом исследовании.
Если у больного имеются симптомы интоксикации (ночные поты, температура тела 38°С и выше не менее 3 дней подряд при отсутствии признаков воспаления, снижение массы тела на 10 % за последние 6 месяцев), то к номеру стадии ставится В, если симптомы интоксикации отсутствуют – А.
Клиника, диагностика
Клиническая картина лимфогранулематоза весьма разнообразна. Заболевание может начинаться с появления у больного признаков интоксикации (лихорадки, слабости, потливости, ночного зуда) или увеличением какой-либо одной группы или одного лимфатического узла (шейно-надключичной, подмышечной или паховой областей), плотных, безболезненных, постепенно увеличивающихся в размерах, иногда частично регрессирующих.
Клинические особенности заболевания зависят от локализации первичного очага, степени вовлечения в процесс близлежащих органов и морфологического варианта заболевания. Со временем лимфатические узлы могут достигать огромных размеров, сливаться в конгломераты. При поражении висцеральных лимфатических узлов воможно развитие синдрома сдавления внутренних органов, при поражении средостения отмечается одышка, кашель, одутловатость лица, синдром верхней полой вены. При локализации процесса в забрюшинных и мезентериальных лимфатических узлах могут отмечаться боли в животе, отеки нижних конечностей. Диссеминация процесса осуществляется лимфогенным или гематогенным путем.
Клинические проявления заболевания зависят от локализации опухоли. Чаще других органов поражается ткань легких (20-30 %), реже кости (14-20 %) и печень (10-12 %).
Неблагоприятные прогностические факторы
- наличие массивных, более 5 см в диаметре, лимфатических узлов, сливающихся в конгломераты;
- расширение тени средостения на рентгенограммах увеличенные лимфатические узлы более чем на треть диаметра грудной клетки в самом широком ее месте;
- массивное поражение селезенки, поражение трех или более зон лимфатических узлов;
- ускорение СОЭ > 30 мм/ч при стадии В, и СОЭ > 50 мм/ч при стадии А.
Ряд исследователей относит к неблагоприятным факторам:
- возраст старше 40 лет,
- экстранодальное поражение,
- варианты смешанно-клеточный,
- лимфоидное истощение.
Наличие одного или нескольких из вышеперечисленных признаков служит основанием для отнесения больного в группу с неблагоприятным прогнозом. Остальные больные относятся в группу с благоприятным прогнозом.
В план обязательного обследования больного с подозрением на ЛГ входят сбор анамнеза, подробный и тщательный осмотр, сначала пункция лимфоузла, а затем – биопсия. Иммунофенотипирование с выявлением маркеров опухолевых клеток (CD15+ и CD30+) помогает верифицировать диагноз. Н.Н. Тупицын (2001) подчеркивает, что постоянными диагностическими маркерами клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга-Рид являются CD 15 и CD30 при отсутствии CD45. На клетках Березовского-Штернберга-Рид иногда могут присутствовать одновременно маркеры Т- и В-клеток.
Обязательным является исследование клинического анализа крови с тромбоцитами и СОЭ; уровня щелочной фосфатазы и ЛДГ в сыворотке крови, функциональных проб печени, почек, а-глобулина, фибриногена, гаптоглобина, церулоплазмина, проведение рентгенологического и ультразвукового исследования органов грудной клетки, брюшной полости, радиоизотопная диагностика и компьютерная томография. По показаниям проводится исследование костного мозга (пункция грудины, трепанобиопсия).
В анализах крови выявляется ускорение СОЭ, лейкоцитоз или лимфоцитопения, повышение уровня фибриногена, церулоплазмина. Уровень лактатдегидрогеназы повышается редко.
В зависимости от гистологической картины измененного лимфатического узла выделяют несколько форм ЛГ: лимфогранулематоз, нодулярный тип лимфоидного преобладания и классические варианты лимфомы Ходжкина: нодулярный склероз, смешанноклеточный вариант, с большим количеством лимфоцитов и с истощением лимфоидной ткани.
Патогномоничным признаком для постановки диагноза лимфогранулематоза является обнаружение клеток Березовского–Штенберга-Рид при биопсии лимфатического узла. Диагноз ЛГ обязательно подтверждается гистологическим исследованием лимфоидной ткани. Дополнительно может проводиться цитогенетическое исследование для выявления хромосомных аберраций в клетках.
Лечение
Основные способы лечения ЛГ – радикальная лучевая терапия с облучением всех зон пораженных лимфоузлов и прилежащих коллекторов и химиотерапия. Как самостоятельный метод лечения лучевая терапия проводится в разовой дозе – 1,5–20 Гр. При этом суммарная доза может достигать 40–45 Гр, а в зонах профилактического облучения – 30–35 Гр.
В настоящее время разработаны различные режимы полихимиотерапии, дающие высокую непосредственную эффективность и высокую выживаемость. В основу программ 1-й линии терапии входят режимы МОРР (мустарген 6 мг/м2, в/в, в 1-й и 8-й дни; винкристин 1,4 мг/м2, в/в, в 1-й и 8-й дни; натулан 100 мг/м2, внутрь. 1–14-й дни, ежедневно; преднизолон 40 мг/м2, внутрь, 1-14-й дни, ежедневно – перерыв между циклами 2 недели), CVPP, СОРР, ChLVPP и ABVD. Терапию следует проводить до достижения полной ремиссии, после чего осуществляются два консолидирующих цикла. Для достижения ремиссии проводят 6–8 циклов. В настоящее время проводится комбинированное химиолучевое лечение.
Современная терапия ЛГ, наряду с использованием многокомпонентных программ химиотерапии, предусматривает сокращение сроков между циклами лечения. Проведение интенсивной терапии требует применения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ). Подтверждение полной ремиссии подтверждается дополнительными лабораторно-инструментальными методами. Лечение лимфомы Ходжкина не включает проведение поддерживающей терапии.
При развитии рецидивов, лечение может проводиться по программам терапии как 1-й линии, так и 2-й (B-CAVE, СЕР, РЕСС, CEVD, DcxaBEAM). В качестве средств 3-й линии терапии используют, у первично резистентных больных и больных с ранними и повторными рецидивами, высокодозную химиотерапию под защитой пересадки аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток.
Эпонимы в гематологии
Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина). Название заболевания связано с трудом британского врача и патологоанатома Томаса Ходжкина (Thomas Hodgkin, 1778-1866), опубликованного в 1832 году в журнале Medical Chirurgical Transactions под названием «On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen». Он описал результаты вскрытия 7 пациентов, страдающих генерализованной лимфаденопатией и спленомегалией.
К тому времени уже было известно, что увеличение лимфатических узлов может быть связано с онкологическим заболеванием или туберкулёзом. Новизна работы Ходжкина заключалась в том, что он предположил возможность самостоятельного, первичного поражения лимфоузлов, не связанного с реакцией на уже имеющийся в организме патологический процесс. Интересно, что 4 из 7 случаев, отражённых в исторической статье Т. Ходжкина, сохранялись в течение длительного времени и оказались пригодными для верификации диагноза. Анализ двух из 4 препаратов подтвердил диагноз болезни Ходжкина, один случай оказался лимфомой другого происхождения, и один препарат соответствовал картине воспалительного заболевания.<