Минералокортикостероидные средства
Особенности физиологии минералокортикоидных гормонов. Минералокортикостероидные гормоны синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников. Основным минералокортикоидом организма человека является альдостерон, хотя надпочечники выделяют и незначительное количество дезоксикортикостерона. Всего за сутки секретируется 100-200 мкг альдостерона, синтез и секреция которого находятся под контролем АКТГ, хотя и менее полным, чем секреция глюкокортикостероидов.
Альдостерон в медицинской практике не применяется. Это связано с тем, что он действует чрезвычайно кратковременно и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (более 90%). Все применяющиеся в клинической практике минералокортикостероиды имеют сходные механизмы действия, фармакологические и нежелательные эффекты и отличаются лишь особенностями фармакокинетики.
Механизм действия минералокортикостероидов. Минералокортикостероиды проникают через мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). В неактивном состоянии MR связаны с белком теплового шока hsp90, который стабилизирует форму рецептора и закрывает его активный центр. После связывания минералокортикоида с рецептором hsp90-белок отсоединяется и комплекс «гормон-рецептор» становится активным. Активные комплексы объединяются в гомологичные пары Aldo-MR/MR-Aldo, которые поступают в ядро клетки, где связываются с особыми рецепторными участками ДНК.
В настоящее время полагают, что рецепторные участки ДНК имеют ту же структуру, что и участки для глюкокортикостероидов. Под влиянием минералокортикостероидов происходит активация генов и начинаются процессы их трансляции и синтеза эффекторных белков.
Было установлено, что MR-тип рецепторов клетки имеет очень низкую специфичность и всего лишь в 2-4 раза избирательнее связывает минералокортикостероиды, чем глюкокортикостероидные гормоны. В то же время, в организме человека концентрация глюкокортикостероидов в 100 раз превышает уровень минералокортикоидных гормонов и должна была бы компенсировать низкое сродство MR к этим гормонам. Иными словами, в обычных условиях альдостерон не должен был бы оказывать никакого действия в организме человека, т.к. все рецепторы были бы заняты глюкокортикостероидами.
Для защиты минералокортикоидных органов-мишеней от блокирующего действия глюкокортикоидов в ходе эволюции клетки выработали специфический механизм. Все ткани-мишени для минералокортикоидов (эпителий почек, ЖКТ, потовых и слюнных желез) имеют особый фермент - 11b-гидроксистероид дегидрогеназу. Под влиянием этого энзима весь кортизол, поступающий в клетку окисляется до кето-формы 11b-кетокортизола (кортизона), который не способен связывать минералокортикоидные рецепторы. Молекулы альдостерона также имеют 11b-гидроксигруппу, но на него фермент не действует, т.к. в организме альдостерон находится в полуацетальной форме, которая не способна окисляться. Таким образом, несмотря на в 100 раз более высокий уровень глюкокортикостероиды организма человека не способны взаимодействовать с MR-типом рецепторов и на них оказывают влияние только минералокортикоидные гормоны.
Рисунок 3. Метаболическая защита минералокортикоидных рецепторов клетки. В клетках мишенях фермент 11b-гидроксистероид дегидрогеназа окисляет глюкокортикоид кортизол до кортизона, который не способен взаимодействовать с минералокортикоидными рецепторами. Полуацетальная форма альдостерона защищена от действия данного фермента и он активирует минералокортикоидные рецепторы.
Фармакологические эффекты. Под влиянием минералокортикостероидов увеличивается задержка в организме ионов натрия и воды, повышается секреция в мочу ионов калия и протонов. Это связано с влиянием минералокортикоидов на клетки-мишени почек и ЖКТ:
º В собирательных канальцах почек под влиянием минералокортикоидов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует b-субъединицу натриевых каналов, по которым ионы натрия поступают из мочи в клетки канальцев. Кроме того, минералокортикостероиды активируют синтез и работу Na+/K+-АТФаз эпителия, которые удаляют поступающий натрий в кровь в обмен на ионы калия. Избыток калия вместе с протонами сбрасывается в мочу.
º В эпителии ЖКТ минералокортикоиды также активируют синтез пермеаз и работу Na+/K+-АТФазы, которая обеспечивает всасывание ионов натрия в ЖКТ и выведение через него ионов калия.
Поскольку ионы натрия под действием минералокортикоидов задерживаются в организме, повышается осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. В итоге, формирование мочи замедляется и объем жидкости в организме возрастает.
Для минералокортикоидов характерно гипертензивное действие – на фоне их применения АД повышается. Полагают, что здесь играют роль 2 механизма:
1. За счет задержки жидкости в организме увеличивается ОЦК.
2. Под влиянием минералокортикоидов активируются Na+/K+-АТФазы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение поляризации мембраны клетки. В итоге, порог возбудимости клетки падает и ее реакция на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает.
Применение в медицинской практике. Основным показанием к применению минералокортикостероидов является лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Минералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.
Иногда минералокортикоиды назначают для лечения тяжелых форм артериальной гипотензии, сопровождающихся ортостатическими нарушениями.
Нежелательные эффекты.
º Гипернатриемия, сопровождающаяся отеками, артериальной гипертензией, усугублением хронической сердечной недостаточности.
º Гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма.
º Гипокалиемический алкалоз.
Классификация средств с активностью минералокортикостероидных гормонов.
I. Средства, с активностью природных гормонов: дезоксикортикостерона ацетат.
II. Синтетические глюкортикоидные средства: флудрокортизон.
III. Антагонисты минералокортикоидных гормонов: спиронолактон.
Дезоксикортикостерона ацетат (Desoxycorticosterone acetate, DOCA) Предшественник альдостерона. По своей минералокортикоидной активности уступает альдостерону, но полностью лишен глюкокортикоидной активности.
Применяют сублингвально по 2-5 мг или внутримышечно по 10-20 мг 1-2 раза в неделю.
ФВ: таблетки сублингвальные по 5 мг; раствор масляный 0,5% в ампулах по 1 мл.
Флудрокортизон (Fludrocortisone, Cortineff) По своей структуре является 9-фторпроизводным кортизола. Введение фтора в молекулу кортизола приводит к резкому возрастанию как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных свойств молекулы.
Благодаря сочетанию глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности флудрокортизон может применяться при лечении хронической надпочечниковой недостаточности без сопутствующего назначения глюкокортикоидов. Обычно флудрокортизон применяют по 100-200 мкг от 2 до 7 дней в неделю.
В отличие от ДОКСА флудрокортизон весьма устойчив в ЖКТ, не подвергается пресистемной элиминации и, поэтому, может применяться внутрь.
ФВ: таблетки по 0,1 мг.
Таблица 4. Сравнительная характеристика минералокортикоидных средств.
| Средство | Глюкокортикоидная активность | Минералокортикоидная активность |
| 1. Гидрокортизон 2. Альдостерон 3. ДОКСА 4. Флудрокортизон | 0,3 | 3.000 |
Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) Относится к производным прогестерона. Был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, препятствуя активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и андрогенами.
В клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состояний, сопровождающихся избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.
Более подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посвященной диуретическим средствам.
ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.