Ненаркотические анальгетики классификация, механизмы анальгезирующего, жаропонижающего, противовоспалительного действия. Показания к применению, нежелательные эффекты.

Классификация.1. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота, салицилатнатрия.2. Производные пиразолона: анальгин, бутадион, амидопирин.3. Производные индолуксусной кислоты: индометация.4. Производные анилина - фенацетин, парацетамол, панадол.5. Производные алкановых кислот - бруфен, вольтарен ( диклофенак натрия).6. Производные антраниловой кислоты ( мефенамовая и флуфенамовая кислоты).7. Прочие - натрофен, пироксикам, димексид, хлотазол. Механизм анальгетического действия связан с противовоспалительнымдействием. Анальгезию эти вещества вызыают толко в том случае, если естьвоспаление, а именно влияют на метаболизм арахидоновой кислоты.Арахидоновая кислота находится в мембране клетки, метаболизируеюся по двумпутям: лейкотриеновый и эндотелиальный. На уровне эндотелия, действуетфермент - циклооксигеназа, который угнетают ненаркотические анальгетики. Поциклооксигеназному пути образуются простогландины, тромбоксаны,простациклины. Механизм анальгезии связа с угнетением циклооксигеназ иуменьшения образования простогландинов - профакторов воспаления. Количествоих уменьшается, уменьшается отек, соответственно уменьшается сдавлениечувствительных нернвхы окончаний. Другоймеханизм действия связан с влияниемна передачу неврного импульса в центральную нервную систему и наинтеграцию. По этому пути работают сильные анальгетики. Центральныемеханизмы действия влияния на передачу импульса есть у следующихпрепаратов: анальгин, амидопирин, напроксин. На практике это действие анальгетиков усиливается при комбинации их странквилизаторами - седуксеном, элениумом и пр. Этот методы обезболванияназывается атарактанельгезия.Ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру.Лечебного действие связано с тем, что уменьшается количество простогландинаЕ1, а простогландин Е1 как раз определяет лихорадку. Простогландин Е1,очень близок по строению к интерлейкину ( интерлейкины являютсяпосредниками пролиферакции Т и В лимфоцитов). Поэтому при угнетениипростогландинов Е1, наблюдается дефицит Т В лимфоцитов ( имунодепрессивныйэффект). Поэтому жаропонижающие применяют при температуре больше 39градусов ( для ребенка выше 38.5). лучше ненаркотические анальгетики вкачестве жаопонижающих не использовать, потому что мы получаемиммунодепрессивный эффект, а химиотерапевтические средства, которыеназначены параллельно, как средства лечения бронхитов, пневмоний и т.п.тоже угнетают иммунитет. Кроме того лихорадка - это маркер эффективносьхимиотерапевтических средств, я не ненаркотические анальгетики лишают врачавозможности решить, эффективны антибиотики или нет. Противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков отличается отпротивовоспалительного действия глюкокортикоидов: глюкокортикоиды угнетаютвсе процессы воспаления - альтерация, экссудацию, пролиферация. Салицилаты, амидопирин, в основном влияют на экссудативные процессы, индометация - восновном на пролиферативные процессы ( то есть более узкий спектр влияния),но комбинируя различные ненаркотические анальгетики можно получить хорошийпротивовоспалительный эффект, не прибегая к глюкокортикоидам. Это оченьважно так как они вызывают массу осложнений. Механизмыпротивовоспалительного действия связаны с тем, что1. уменьшается концентрация профакторов воспаления1. уменьшается количество вредных супероксидных ионов, которые вызывают повреждения мембран1. уменьшается количество тромбоксанов, спазмирующих сосуды и повышающих агрегацию тробоцитов1. уменьшается синтез медиаторов воспаления - лейкотриенов, факторов активации тромбоцитов, кинины, серотонин, гистамин, брадикинин. Снижается активность гиалуронидазы. Снижается образование АТФ в очаге воспаления. Наличие фибринолитической активности у препарато гурппы пирозолона , индометацина.

Показания к применению

1. Для обезболивания (для лечения головной, зубной боли, для премедикации).

2. Как жаропонижающее

3. Для лечения воспалительного процесса, часто при заболеваниях двигательного аппарата, - миозиты, атриты, артрозы, радикулиты, плекситы,

4. Десенсибилизирующие при аутоиммунных заболеваниях - коллагенозах, ревматоидном артрите, системной красной волчанке.

Нежелательные эффекты

Так как они работают через простогландины, наблюдаются положительные и отрицательные эффекты:

1. Ульцерогенный эффект - объясняется тем, что препараты уменьшают количество простогландинов в слизистой желудочно-кишечного тракта. Физиологическая роль этих простогландинов состоит в стимуляции образования муцина (слизи), снижают секрецию соляной кислоты, гастрина, секретина. При угнетении выработки простогландинов, уменьшается синтез защитных факторов желудочно-кишечного тракта и усиливается синтез соляной кислоты, пепсиногена и т.д. незащищенная слизистая при повышенной секреции соляной кислоты приводит к возникновению язвы (проявлению ульцерогенного действия). Меньше всего это действие у вольтарена и пироксикама. Чаще всего ульцерогеное действие наблюдается в старческом возрасте, при длительной терапии, в больших дозах, при одновременном назначении глюкокортикоидов. Кроме того при использовании ненаркотических анальгетиков выражено влияние на свертывание крови, что может провоцировать кровотечение. Тромбоксаны спазмируют сосуды, повышают агрегацию тромбоцитов, простациклины работают в противоположном направлении. Ненаркотические анальгетики уменьшают количество тромбоксанов, за счет этого снижают свертывание крови. Наиболее выражено это действие у аспирина, поэтому его используют даже как антиагрегант при лечении стенокардии, инфаркта миокарда и т.п. у некоторых препаратов есть фибринолитическая активность - индометацин, бутадион.

2. Кроме того ненаркотические анальгетики могут провоцировать аллергические реакции (кожная сыпь, ангоиневротический отек, приступ бронхоспазма). Частая необходимость длительного применения больших доз салицилатов у больных ревматизмом может привести к появлению симптомов отравления (“салициловое опьянение”). При этом отмечается головокружение, шум в ушах, расстройства слуха и зрения, тремор, галлюцинаци и т.п. тяжелое отравление салицилатами может вызвать судороги и кому. Также аллергическая реакция может проявляться синдромом Лайелла ( эпидермальный некролиз) - тотальная отслойка эпидермиса на всей поверхности тела - начинается с образования пузырей, при нажатии на которые они расползаются все дальше и дальше, затем сливаются и происходит отслойка эпидермиса. Синдром Лайелла является неблагоприятным диагнозом, при раннем назначении глюкокортикоидов исход как правило благоприятный, далее используют специальные кровати, мази, инфузионную терапию. Может быть лейкотриеновая астма. Поскольку ненаркотические анальгетики блокируют циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, метаболизм идет по лейкотриеновому пути в большей степени. Лейкотриены вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов ( лейкотриеновая, аспириновая астма).

При лечении производными пиразолона может наблюдаться угнетение кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения). Значительно чаще оно вызывается бутадионом. Поэтому при систематическом приеме пиразолоновых препаратов необходим тщательный контроль за кровью.

Ненаркотические анальгетики могут вызывать также задержку жидкости и воды - отек. Это связано с уменьшением образования простогландинов - посредников формирования диуреза. Если фурациллин и тиазидовые диуретики прокомбинировать с ненаркотическими анальгетиками, то идет снижение диуретического эффекта в связи с конкуренцией этих препаратов за простагландины. Особенно это опасно у больных с интоксикацией - тяжелых инфекционных больных.

Жаропонижающий эффект наиболее выражен у препаратов группы анилина. Для этой группы характерны побочные действия - гемолитическая анемия, снижение АД.

22.СИНАПС - это место контакта между окончаниями нервного волокна с одной стороны и участком нервного волокна, нервной клетки (пример ганглий) или участком мембраны исполнительного органа (пример: слюнная железа).

В синапсе различают:

1. Пресинаптическое окончание - в этом месте происходит синтез и депонирование медиатора в специальных везикулах (гранулах).

2. Синаптическая щель - в химическом синапсе это пространство между пресинаптическим окончанием и постсинаптической мембраной, через которую проходит медиатор.

3. Постсинаптическая мембрана - это участок мембраны клетки, на которой расположен рецептор и с которым взаимодействует медиатор.

МЕДИАТОР - химическое вещество, посредством которого происходит передача импульса от пресинаптического окончания к постсинаптической мембране.

РЕЦЕПТОР - это многокомпонентный комплекс, состоящий из белков, липидов и углеводов, расположенный на мембране клетки.

23. Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

· м₁-холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);

· м₂-холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м₂-холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;

· м₃-холинорепепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;

· м₄-холинорецепторы — в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС;

· м₅-холинорецепторы — в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови.

· М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

· При введении в организм М-холиномиметиков наблюдаются эффекты воз­буждения парасимпатической нервной системы: замедление сердечных со­кращений (брадикардия), снижение артериального давления (кратковремен­ная артериальная гипотензия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьше­ние внутриглазного давления, увеличение выпуклости хрусталика (спазм ак­комодации).

24.Антихолинэстеразные средства — группа лекарственных веществ, тормозящих активность холинэстеразы (фермента, расщепляющего ацетилхолин, вещество, передающее возбуждение в нервной системе).

Механизм действия антихолинэстеразных средств заключается в усилении действия ацетилхолина на железы, сердце, нервные узлы, гладкую и скелетную мускулатуру. Имеет значение и прямое действие антихолинэстеразных средств на ткани. В зависимости от характера взаимодействия с холинэстеразой антихолинэстеразные средства принято делить на вещества обратимого и необратимого типа действия. К антихолинэстеразным средствам первой группы относят физостигмин, или эзерин, галантамин,прозерин и др.; к веществам второй группы — фосфакол, армин, пирофос, инсектициды (например, хлорофос, тиофос), а также некоторые боевые отравляющие вещества(табун, зарин, зоман). Антихолинэстеразные средства усиливают сокращение гладкой мускулатуры глаз, бронхов, желудочно-кишечного тракта, жёлчных и мочевых путей,матки. Они увеличивают секрецию пищеварительных и потовых желёз, стимулируют вегетативную нервную систему, повышая тонус симпатического и парасимпатического нервов. При действии на глаза антихолинэстеразные средства вызывают резкое сужение зрачков, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. Под влиянием антихолинэстеразных средств усиливается также сокращение поперечно-полосатых (скелетных) мышц.

Некоторые антихолинэстеразные средства (фосфакол, армин, пирофос, физостигмин) применяют в офтальмологии для снижения внутриглазного давления при леченииглаукомы, галантамин и эзерин — при лечении миастении, миопатии и других заболеваний, сопровождающихся ослаблением силы сокращений скелетной мускулатуры.

Необходимо отметить, что армин и параоксон необратимо связывают холинэстеразу. Они высокоактивны, но и очень токсичны, что ограничивает их клиническое применение.

Антихолинэстеразные средства, применяемые как боевые отравляющие вещества, а также токсические дозы антихолинэстеразных средств, применяемых в медицинской практике, способны вызвать возбуждение центральной нервной системы, проявляющееся судорогами, после которых может наступить паралич. Если паралич распространяется на дыхательный центр, наступает смерть. Для лечения отравлений антихолинэстеразными средствами применяют атропин и другие препараты

25. М-холиноблокаторы – это средства, блокирующие м-холинорецепторы парасимпатической нервной системы и в ЦНС.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Блокируя М-холинорецепторы, на конкурентной основе (с ацетилхолином), они препятсвуют сзаимодействию медиатора с рецептором.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ:

1. Спазмолитическое действие (снижение тонуса сосудов, мышц ЖКТ, желчных протоков, бронхов, мочеточников).

2. Мидриаз (расширение значка), паралич аккомодации (зрение устанавливается на дальюю точку видения), повышение внутриглазного давления.

3. Ингибирует секрецию желез внешней секреции.

4. Тахикардия.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ:

1. Ирит, иридоциклит, кератит (для функционального покоя глаз).

2. Кишечные, почечные, печеночные колики.

3. ЯБЖ и ДПК, с целью уменьшения секреции.

4. Премедикация, с целью подавления секреции желез внешней секреции.

5. При аритмиях сердца.

6. При отравлении ФОС, м-холиномиметиками.

Механизм действия

М-холиноблокаторы конкурируют с ацетилхолином и другими М-холиностимуляторами за М-холинорецепторы. Полагают, что собственно участком связывания всех этих веществ служит карман, образованный несколькими из семи трансмембранных доменов рецептора; подобный карман, как недавно показано, образуется трансмембранными доменами родопсина для связывания ретиналя (гл. 6 и Palczewski et al., 2000). Считается также, что аспарагиновая кислота в N-концевой области третьего трансмембранного домена, имеющаяся у всех 5 подтипов М-холинорецепторов, образует ионную связь с азотом ацетилхолина и М-холиноблокаторов (Wees, 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).

Показания: Заболевания ЖКТ, глаз, жкт, ссс, неврологические и тд.

26.Н-холиноблокаторы – это средства, блокирующие н-холинорецепторы парасимпатической нервной системы и в ЦНС.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ПОДРАЗДЕЛЯЮТСЯ НА ДВЕ ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ:

§ Ганглиоблокаторы

§ Миорелаксанты

Ганглиоблокаторы – группа н-холиномиметиов действующие избирательно на вегетативные ганглии.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ ганглиоблокаторов:

1. ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (8 ч.и более) – пемпидина тозилат (пирилен).

2. СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ (3-4часа) – бензогексоний, азаметония бромид (пентамин, пендиомид).

3. КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ (10-20мин.) – триметафана карморсульфонат (тиофаний, арфонад), гигроний

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ганглиоблокаторов: на уровне ганглионарных образований они блокируют поляризацию мембраны синапса, в результате чего прекращается проведение нервного импульса. Некоторые из них (гексоний, пирилен) достигают этого эффекта путем блокировки открытых ионные каналов на мемьране синапса. Другие (арфонад) достигают этого эффекта путем блокировки распознающих участков на н-холинорецепторе.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ганглиоблокаторов:

1. Гипотензивное действие за счет расширения кровеносных сосудов (вен и артерий).

2. Гипосекреция желез внешней секреции (слюнные и желудка)

3. Замедление перистальтики за счет снижения моторики желудка.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ганглиоблокаторов:

1. Отек легких артериальная эмболия.

2. Облитерирующий эндартериит.

3. Гипертоническая болезнь (криз).

4. Язвенная болезнь желудка.

5. Управляемая гипотония.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ганглиоблокаторов:

1. Ортостатический коллапс.

2. Обстипация, паралитический илеус (заворот кишечника).

3. Мидриаз, нарушение аккомодаци.

4. Дизартрия, дисфагия.