Оценка эффективности стартового режима АБТ
Первоначальная оценка эффективности стартового режима АБТ должна проводиться через 48-72 ч после начала лечения. Основными критериями эффективности в эти сроки являются снижение температуры тела, выраженности интоксикации, ДН и ПОН. Если у пациента сохраняются высокая лихорадка и интоксикация, прогрессируют симптомы заболевания или развиваются осложнения, АБТ расценивается как неэффективная. В этом случае необходимо пересмотреть выбранный режим АБТ.
При неэффективности АБТ на втором этапе необходимо провести обследование пациента для уточнения диагноза, выявления возможных осложнений ВП и проанализировать результаты доступных к этому моменту микробиологических исследований.
При положительной динамике следует рассмотреть возможность перевода пациента на пероральные АБП в рамках ступенчатой терапии. Ступенчатая АБТ предполагает двухэтапное применение АБП, при котором терапия начинается с внутривенного введения антибиотика с последующим переходом на пероральный прием того же препарата, либо АБП с сходным спектром активности и механизмом действия. Переход осуществляется сразу после стабилизации клинического состояния пациента.
Цель ступенчатой терапии заключается в уменьшении длительности парентеральной АБТ, что обеспечивает сокращение сроков пребывания пациента в стационаре и риска осложнений, уменьшение стоимости лечения при сохранении высокой клинической эффективности. Оптимальным вариантом ступенчатой АБТ является последовательное использование двух лекарственных форм (для парентерального введения и приема внутрь) одного и того же АБП. Возможно последовательное применение препаратов, близких по своим антимикробным свойствам. Важнейшим критерием выбора АМП для второго этапа ступенчатой терапии является высокая и предсказуемая биодоступность при приеме внутрь.
Для ступенчатой терапии можно использовать следующие АБП: амоксициллин/ клавуланат, ампициллин/сульбактам, левофлоксацин, моксифлоксацин, кларитромицин, азитромицин, линезолид, клиндамицин. Для некоторых АБП, не имеющих ЛФ для перорального применения, возможна замена на близкие по антимикробному спектру препараты (например, цефотаксим, цефтриаксон → амоксициллин/клавуланат).
Переход с парентерального на пероральный режим АБТ должен осуществляться при стабилизации гемодинамических показателей пациента, нормализации температуры тела и улучшении клинических симптомов и признаков ТВП.
При принятии решения о переводе на пероральный прием АБП целесообразно использовать следующие критерии:
· снижение температуры тела до субфебрильных цифр (<37,5ºC) при двух измерениях с интервалом 8 ч;
· уменьшение выраженности одышки;
· отсутствие нарушения сознания;
· положительная динамика со стороны других симптомов и признаков заболевания;
· отсутствие нарушений всасывания в ЖКТ;
· согласие (настроенность) пациента на пероральное лечение.
На практике возможность перехода на пероральный способ введения АБП появляется в среднем через 2-4 дня с момента начала лечения.
Таблица 13. Рекомендации по эмпирической антимикробной терапии тяжелой ВП
| 1. Пациенты без факторов риска инфицирования P. aeruginosa1 и аспирации |
| Цефтриаксон, цефотаксим , амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефепим, цефтаролин, эртапенем в/в + азитромицин или кларитромицин в/в или Моксифлоксацин, левофлоксацин в/в + цефтриаксон, цефотаксим в/в |
| 2. Пациенты с факторами риска инфицирования P. aeruginosa1 |
| Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + + ципрофлоксацин или левофлоксацин в/в2 или Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + аминогликозид II-III поколения3 в/в + азитромицин или кларитромицин в/в или Пиперациллин/тазобактам, цефепим, меропенем, имипенем/циластатин в/в + аминогликозид II-III поколения3 в/в + моксифлоксацин или левофлоксацин в/в |
| 3. Пациенты с подтвержденной/предполагаемой аспирацией |
| Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, эртапенем, меропенем, имипенем/циластатин в/в или Цефтриаксон, цефотаксим в/в + клиндамицин или метронидазол в/в |
| При наличии показаний всем пациентам дополнительно к антибактериальной терапии могут назначаться оселтамивир4 внутрь или занамивир ингаляционно |
| 1 длительная терапия системными ГКС в фармакодинамических дозах, муковисцидоз, вторичные бронхоэктазы, недавний прием системных АМП 2 левофлоксацин назначается в дозе 500 мг/2 раза в сутки 3 могут использоваться гентамицин, амикацин, тобрамицин; выбор препарата зависит от региональных / локальных данных чувствительности P.aeruginosa 4у пациентов, нуждающихся в ИВЛ, при наличии бронхообструктивных заболеваний предпочтение следует отдавать оселтамивиру |
Продолжительность АБТ
Оптимальная продолжительность применения АБП при ТВП до настоящего времени не определена. Метаанализ исследований, оценивавший исходы лечения у пациентов с ВП относительно коротким (<7 дней) и более длительным (>7 дней) курсом АБТ не выявил различий между группами, однако в него не включались пациенты, госпитализированные в ОРИТ.
Выбор оптимальной продолжительности АБТ у пациентов с ВП зависит от различных факторов – возраста, сопутствующих заболеваний, состояния иммунной системы, наличия осложнений, скорости “ответа” на стартовую АБТ, характеристик назначенного АБП, выявляемых возбудителей.
По мнению экспертов, при ТВП неуточненной этиологии продолжи-тельность АБТ должна составлять 10 дней. Более длительные курсы АБТ (14-21 день) рекомендуются при развитии осложнений заболевания (эмпиема, абсцесс), наличии внелегочных очагов инфекции, инфицировании такими возбудителями, как S.aureus, Legionella spp., неферментирующие микроорганизмы (P.aeruginosa и др.). Длительность применения противовирусных препаратов (оселтамивир, занамивир) обычно составляет 5-10 дней.При решении вопроса об отмене АМП рекомендуется руководствоваться следующими критериями:
· температура тела <37,2ºС;
· отсутствие интоксикации;
· отсутствие дыхательной недостаточности (ЧДД < 20 в мин);
· отсутствие гнойной мокроты;
· количество лейкоцитов <10х109/л, нейтрофилов <80%, “юных” форм <6%;
· отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме ОГК (при ее выполнении в указанные сроки).
Сохранение отдельных клинических, лабораторных или рентгенологических признаков ВП не является абсолютным показанием к продолжению АБТ или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самостоятельно. Рентгенологические признаки пневмонии разрешаются медленнее клинических симптомов, поэтому контрольная рентгенография органов грудной полости не является критерием для отмены АБП, а сохраняющаяся инфильтрация – показанием к продолжению АБТ у пациентов с положительной клинической динамикой.
Однако, в случае длительно сохраняющейся клинической, лабораторной и рентгенологической симптоматики необходимо провести дифференциальную диагностику ТВП с другими заболеваниями (см. раздел 15). Рекомендации по режимам дозирования АБП при тяжелой ВП представлены в Приложении 3.
Таблица 14. Рекомендации по этиотропной АБТ ТВП при инфицировании наиболее частыми возбудителями
| Возбудитель | Препараты выбора1 | Альтернативные препараты1 |
| S.pneumoniae пенициллин-чувствительные штаммы | Ампициллин | ЦС: - Цефотаксим - Цефтаролин - Цефтриаксон ФХ: - Левофлоксацин - Моксифлоксацин |
| S.pneumoniae пенициллинорезистентные штаммы | ЦС: - Цефотаксим - Цефтаролин - Цефтриаксон ФХ: - Моксифлоксацин - Левофлоксацин | Ванкомицин Линезолид |
| H.influenzae | ИЗП: - Амоксициллин/клавуланат - Ампициллин/сульбактам ЦС: - Цефепим - Цефотаксим - Цефтаролин - Цефтриаксон ФХ: - Левофлоксацин - Моксифлоксацин | Карбапенемы: - Имипенем - Меропенем - Эртапенем |
| S.aureus метициллин-чувствительные штаммы | Оксациллин ИЗП: - Амоксициллин/клавуланат - Ампициллин/сульбактам | ФХ: - Левофлоксацин - Моксифлоксацин Линезолид |
| S.aureus метициллино- резистентные штаммы | Линезолид | Ванкомицин Цефтаролин2 |
| Legionella spp. | Левофлоксацин + Рифампицин Азитромицин + Рифампицин | Доксициклин + Рифампицин |
| Enterobacteriaceae (БЛРС -) | ЦС: - Цефепим - Цефотаксим - Цефтаролин - Цефтриаксон | Карбапенемы: - Имипенем - Меропенем - Эртапенем ФХ: - Левофлоксацин - Моксифлоксацин - Офлоксацин - Ципрофлоксацин ИЗП: - Амоксициллин/клавуланат - Ампициллин/сульбактам |
Таблица 14. Рекомендации по этиотропной АБТ ТВП при инфицировании наиболее частыми возбудителями (продолжение)
| Возбудитель | Препараты выбора1 | Альтернативные препараты1 | |
| Enterobacteriaceae (БЛРС +) | Карбапенемы: - Имипенем - Меропенем - Эртапенем | Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам | |
| P.aeruginosa | Карбапенемы: - Имипенем - Меропенем ЦС: - Цефепим - Цефтазидим Пиперациллин/тазобактам Ципрофлоксацин + АГ: - Амикацин - Гентамицин - Тобрамицин | ||
| C.burnetii | Доксициклин | Моксифлоксацин Левофлоксацин | |
Примечание: АГ – аминогликозиды, ИЗП – ингибиторозащищенные пенициллины, ФХ – фторхинолоны, ЦС – цефалоспорины.
1 для всех препаратов путь введения только внутривенный; 2 только при подтвержденной чувствительности возбудителя
Неантимикробная терапия
Необходимость поиска новых подходов к лечению ТВП обусловлена высокой летальностью в данной группе пациентов несмотря на адекватную АБТ, которая ассоциируется, прежде всего, с наличием в исходном состоянии СШ и ПОН.
Обоснованность применения определённых ЛС в качестве адъювантной терапии определяется пониманием механизмов реализации системного воспаления у пациентов с ТВП, осложненной сепсисом.
У пациентов с клиническими проявлениями системной воспалительной реакции (СВР) в острую фазу болезни в системном кровотоке регистрируется повышение уровня провоспалительных медиаторов, в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкинов (ИЛ) -1,6, 8.
Формирование органной дисфункции на фоне персистенции СВР сопровождается дальнейшим повышением уровня провоспалительных медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8 и др.). Рост содержания ключевых противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 не компенсирует «воспалительный натиск» и не в состоянии адекватно поддержать баланс в системе воспаление – антивоспаление. Нарастание медиаторного воспалительного ответа совпадает с повышением тяжести органной дисфункции и увеличением риска неблагоприятного прогноза.
Наряду с гистогормонами значимая роль в поддержании СВР и формирования синдрома ПОН принадлежит молекулам, образующимся в результате тканевого повреждения, таким как HMGB1- high mobility group box protein, HSP- heat shock protein и др.
Среди ЛС, относящихся к адъювантной терапии ТВП, наибольший интерес в настоящее время представляют системные ГКС, внутривенные иммуноглобулины (ИГ), некоторые иммуностимуляторы. Среди перспективных ЛС можно рассматривать группу статинов и препараты селена.
Глюкокортикостероиды
Целесообразность назначения ГКС рассматирвается в первую очередь при ТВП, осложненной СШ. При прогрессирующем системном воспалении, возникшем в результате инфекции и сопровождающемся развитием органных нарушений, ГКС способствуют ограничению его деструктивного влияния с помощью геномных и негеномных эффектов. С негеномным действием ГКС связано уменьшение агрегации тромбоцитов и уровня молекул эндотелиальной адгезии в крови. Геномное дейстие в зависимости от конечного эффекта подразделяют на репрессивное и активирующее. Репрессивное заключается в торможении синтеза и секреции провоспалительных медиаторов, активирующее – в увеличении субпопуляция моноцитов с противовоспалительными свойствами, которые быстро проникают в ткани, охваченные воспалением.
Среди ГКС в терапии СШ предпочтение отдается гидрокортизону. Выбор данного ЛС обусловлен тем, что, наряду с общими эффектами, гидрокортизон является синтетическим аналогом кортизола, которому принадлежит ключевая роль в поддержание естественной адаптивной реакции на стресс, регуляции сосудистого тонуса и поддержании целостности эндотелия. Оптимизация гемодинамики под влиянием низких доз гидрокортизона связана с задержкой натрия и воды, восстановлением чувстви-тельности a-адренорецепторов к катехоламинам. На фоне применения гидрокортизона наступает репрессия генов кодирующих синтез ионизированной NO-синтетазы (iNOS) и снижение содержания монооксида азота. В наибольшей степени позитивный гемодинамический эффект гидрокортизона наблюдается у лиц с относительной надпочечниковой недостаточностью.
В выполненных к настоящему времени метаанализах применение гидрокортизона у пациентов с СШ сопровождалось более быстрым и устойчивым регрессом индекса тяжести органной дисфункции, статистически значимым увеличением доли больных, вышедших из шока, сокращением длительности вазопрессорной поддержки и ИВЛ, уменьшением сроков пребывания в ОРИТ. При этом не выявлено увеличения риска таких клинически значимых НЛР ГКС, как суперинфекции, желудочно-кишечные кровотечения и полинейропатия.
Между тем, отсутствие однозначного позитивного влияния гидрокортизона в низких дозах на выживаемость является причиной существования разных точек зрения в отношении конкретных показаний для его назначения при СШ.
В последнее десятилетие усилились дискуссии по поводу целесообразности добавления низких доз ГКС в терапию ОРДС у больных без СШ. Этому способствовало, с одной стороны, появление новых сведений о роли ГКС - в частности, активация ГКС-рецепторов на альвеоцитах, макрофагах и ряде циркулирующих клеток стала рассматриваться в качестве важнейшего шага для восстановления локального гомеостаза при остром повреждении лёгких. С другой стороны, интерес к ГКС вырос в связи с эпидемическими вспышками новых вирусных инфекций (тяжёлый острый респираторный синдром, птичий и свиной грипп), при которых острое повреждение лёгких является ведущим патологическим синдромом.
В нескольких РКИ показано, что пролонгированное введение метилпреднизолона в низких дозах (1 мг/кг/сутки), наряду со снижением содержания ряда провоспалительных цитокинов в крови и/или БАЛ приводило к более быстрому приросту коэффициента оксигенации, сопровождающемуся статистически значимым сокращением длительности ИВЛ. При этом пациенты на фоне введения ГКС имели сравнимую с контрольной группой частоту таких НЛР, как суперинфекции и кровотечения.
В тоже время необходимо принять во внимание тот факт, что пациенты с инфекционной природой ОРДС входили в данные исследования субпопуляционно, и только около половины из них приходилось на лиц с пневмонией. Осторожное отношение к назначению ГКС при ОРДС связано с неопределённостью временного окна для начала терапии, оптимального препарата (гидрокортизон, метилпреднизолон) и режима его дозирования.
Продолжается изучение возможностей использования ГКС у пациентов с ТВП без проявлений СШ, однако их клинические преимущества остаются противоречивыми.
В качестве показаний для применения ГКС при ТВП рекомендуется использовать следующие: длительность СШ < 1 сут., рефрактерный СШ или необходимость использования норадреналина (НА) в дозе, превышающей 0,5 мкг/кг/мин. Препаратом выбора является гидрокортизон в дозе 200-300 мг/сутки; наиболее обоснованным выглядит инфузионный путь введения препарата со скоростью 10 мг/час после нагрузочной дозы 100 мг. Через 2 сут. необходимо оценить эффект от включения ГКС в схему терапии ТВП; длительность их назначения не должна превышать 7 дней.