Инозитолтрифосфатная система.
Функционирование инозитолтрифосфатной системы передачи гормонального сигнала обеспечивают: рецептор, фосфолипаза С, белки и ферменты мембран и цитозоля:
связывание гормона с рецептором приводит к активации фосфолипазы С;
фосфолипаза С катализирует расщепление мембранного фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на два вторичных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат (ИФ3);
ИФ3 усиливает поступление Са2+ в цитозоль и обеспечивает его регуляторные эффекты (см. раздел 4);
диацилглицерол активирует протеинкиназу С;
конечный эффект обоих посредников – фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов и изменение их активности.
Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы
Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в цитозоле или ядре. Ядерные и цитозольные рецепторы содержат ДНК – связывающий домен.
Последовательностьсобытий, приводящих к активации транскрипции:
· проникновение гормона через билипидный слой мембраны в клетку;
· образуется комплекс гормон-рецептор, который перемещается в ядро клетки и взаимодействует с регуляторным участком: ДНК-энхансером или сайленсером;
· при взаимодействии с энхансером увеличивается (при взаимодействии с сайленсером - уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;
· соответственно увеличивается (уменьшается) скорость транскрипции структурных генов и скорость трансляции;
· изменяется количество белков (в том числе ферментов), которые влияют на метаболизм и функциональное состояние клетки.
Эффекты гормонов, которые передают сигнал посредством внутриклеточных рецепторов, реализуются через определенный промежуток времени, так как на протекание матричных процессов (транскрипция и трансляция) требуется несколько часов.
Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами
Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны (например, инсулин) и нейромедиаторы (ацетилхолин и др.).
Глава 13
особенности действия гормонов
Гормоны гипоталамуса и гипофиза
ЦНС оказывает регулирующее действие на эндокринную систему через гипоталамус. В клетках нейронов гипоталамуса синтезируются пептидные гормоны двух типов. Одни через систему гипоталамо-гипофизарных сосудов поступают в переднюю долю гипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез тропных гормонов гипофиза. Другие (окситоцин, вазопрессин) поступают через аксоны нервных клеток в заднюю долю гипофиза, где они хранятся и секретируются в кровь в ответ на соответствующие сигналы. В настоящее время известно 7 либеринов и 3 статина.
Таблица 13.1
Гормоны гипоталамуса и гипофиза
| Либерины | Статины | Тропные гормоны гипофиза |
| Тиреолиберин Кортиколиберин Соматолиберин Люлиберин Фоллилиберин Пролактолиберин Меланолиберин | - - Соматостатин - - Пролактостатин Меланостатин | Тиреотропин Кортикотропин Соматотропин Лютропин Фоллитропин Пролактин Меланотропин |
По химическому строению гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами. Они освобождают тропные гормоны гипофиза через аденилатциклазный механизм и быстро инактивируются в крови (время полужизни 2-4 мин).Синтези секреция гормонов гипоталамуса подавляется гормонами эндокринных периферических желёз по принципу отрицательной обратной связи.
Гормоны гипофиза
В передней доле гипофиза (аденогипофизе)синтезируются тропные гормоны, стимулирующие синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз. По химическому строению гормоны гипофиза являются пептидами или гликопротеинами.
Кортикотропин (АКТГ, адренокортикотропный гормон). Полипептид из 39 аминокислотных остатков. Стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников путем активации превращения холестерола в прегненолон. Мишенями действия АКТГ являются также клетки жировой ткани (активация липолиза) и клетки нейрогипофиза (активация образования меланотропинов).
Тиреотропин(ТТГ, тиреотропный гормон). Гликопротеид, состоящий из двух субъединиц. Стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов (Т3 и Т4) в щитовидной железе:
- ускоряет поглощение йода из крови;
- увеличивает включение йода в тиреоглобулин;
- ускоряет протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение Т3 и Т4 и их секрецию.
Пролактин (лактотропный гормон). Белок, состоящий из 199 аминокислотных остатков. Стимулирует развитие молочных желёз и лактацию, стимулирует секрецию желтого тела и материнский инстинкт. В жировой ткани пролактин активирует липогенез (синтез триацилглицеролов).
Фоллитропин (фоликулостимулирующий гормон) и лютропин (лютеинизирующий гормон) Образуют группу гонадотропных гормонов. Оба гормона являются гликопротеидами, состоят из двух субъединиц. Фоллитропин регулирует созревание фолликулов у женщин и сперматогенез у мужчин. Лютропин стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, созревание фолликула, овуляцию и образование желтого тела у женщин; стимулирует образование тестостерона и рост интерстициальных клеток в семенниках у мужчин.
Соматотропин(СТГ, соматотропный гормон) – гормон роста. Пептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка. Единственный гормон, обладающий видовой специфичностью.
Рецепторы гормона роста находятся в плазматической мембране клеток печени, жировой ткани, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках.
Основное действие соматотропина – ростстимулирующее.
1) Регуляция обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма:
- стимулирование синтеза белка в костях, хрящах, мышцах и других внутренних органах;
- усиление транспорта аминокислот в клетки мышц;
- увеличение общего количества РНК, ДНК и общего количества клеток;
- увеличение ширины и толщины костей;
- ускорение роста соединительной ткани, мышц, внутренних органов.
2) Регуляция обмена липидов:
- усиление липолиза в жировой ткани;
- увеличение концентрации жирных кислот в крови;
- активация β-окисления в клетках (выделяющаяся энергия используется на анаболические процессы);
- увеличение содержания кетоновых тел в крови (при недостаточности инсулина).
3) Регуляция обмена углеводов:
- увеличение содержания гликогена в мышцах;
- активация глюконеогенеза в печени и повышение уровня глюкозы в крови (диабетогенный эффект).
Под влиянием различных факторов (стресс, физические упражнения, голодание, белковая пища) уровень гормона роста может возрастать даже у нерастущих взрослых людей.
Гиперсекреция соматотропина (при опухоляхклеток гипофиза):
· у детей и подростков – гигантизм – пропорциональное увеличение костей, мягких тканей и органов, высокий рост;
· у взрослых – акромегалия – диспропорциональное увеличение размеров лица, черепа, кистей рук, стоп, увеличение размеров внутренних органов;
· соматотропный диабет – в крови повышается концентрация глюкозы (гипергликемия).
Гипосекреция соматотропина (при врожденном недоразвитии гипофиза) – нанизм иликарликовость –пропорциональное недоразвитие всего тела, низкий рост, отклонений в развитии психической деятельности не наблюдается.
β-липотропин содержит 93 аминокислотных остатка. Он является предшественником природных опиатов эндофинов.β-липотропин оказывает липолитическое действие.
В промежуточной доле гипофиза синтезируется меланоцитстимулирующийгормон.Этот гормон стимулирует биосинтез кожного пигмента меланина.
В задней доле гипофиза накапливаются в гранулах и секретируются в кровь вазопрессин и окситоцин. Это цикличесие пептиды, состоящие из девяти аминокислотных остатков.
Вазопрессин (АДГ, антидиуретический гормон) синтезируется в супраоптическом ядре гипоталамуса. Вазопрессин контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. Основное биологическое действие гормона заключается в повышении реабсорбции воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек (антидиуретическое действие). Кроме этого вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов и сужение просвета сосудов, что сопровождается повышением артериального давления. При недостатке вазопрессина развивается несахарный диабет – заболевание, характеризующееся выделением 4-10 л мочи низкой плотности в сутки (полиурия) и жаждой. В отличие от сахарного диабета отсутствует глюкозурия.
Окситоцинсинтезируется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Биологическое действие гормона:
- стимулирует сокращение гладких мышц матки (используется для стимуляции родов);
- усиливает синтез белка в молочной железе и секрецию молока (за счет сокращения мышечных волокон вокруг альвеол молочных желёз).
Гормоны щитовидной железы
Основные гормоны щитовидной железы – тироксин (тетрайодтиронин, Т4) и трийодтиронин (Т3), которые являются йодированными производными тирозина.
Биологическое действие.
Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов:
- внутриклеточные рецепторы, связанные с ДНК. В отсутствие гормона они ингибируют экспрессию генов, с которыми они связаны. При связывании с гормоном они активируют транскрипцию;
- рецепторы, расположенные в плазматической мембране клеток.
Действие физиологических концентраций йодтиронинов:
1. Рост:
- ускорение белкового синтеза в результате активации танскрипции в клетках-мишенях;
- стимуляция процессов роста (являются синергистами гормона роста) и клеточной дифференцировки;
- ускорение транскрипции гена гормона роста.
2. Основной обмен:
- повышение основного обмена и потребления кислорода клетками во всех органах кроме мозга и гонад;
- повышение теплообразования при охлаждении организма за счет разобщения тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования;
- активация АТФ-зависимых процессов; в частности, йодтиронины стимулируют работу Na+, K+-АТФазы, на что затрачивается около 50% энергии, накапливающейся в виде АТФ в процессе тканевого дыхания.
3. Центральная нервная система:
- йодтиронины необходимы для структурного и функционального созревания мозга;
- усиление процессов возбуждения в коре больших полушарий;
- при недостатке йодтиронинов развивается тяжелая необратимая задержка умственного развития.
4. Метаболизм:
- ускорение в печени гликолиза, синтеза холестерола и желчных кислот;
- мобилизация гликогена в печени;
- увеличение потребления глюкозыв мышцах;
- стимуляция синтеза белков и увеличение мышечной ткани;
- повышение чувствительности клеток в печени, жировой и мышечной ткани к действию адреналина;
- стимуляция липолиза в жировой ткани.