Побочные эффекты ингибиторов АПФ

1. Связанные с фармакодинамикой:

Гипотония первой дозы, гипер-К⁺емия, ухудшение функции почек, кашель, ангионевротический отек

2. Связанные с химической структурой:

Нарушения вкуса, сыпь, протеинурия, лейкопения, гиперчувствительность

3. Неспецифические:

Диспепсические расстройства, головокружения, слабость

Риск развития гипотонии особенно высок у больных со снижением АД у пожилых людей. Необходимо помнить, что сочетанное или предшествующее применение диуретиков, периферических вазодилататоров, низкое потреб­ление соли и высокий уровень ренина могут усилить это побочное дейс­твие. Поэтому у больных с низким исходным АД, чтобы снизить опасность развития гипотонии, целесообразно отменять диуретики и периферические вазодилататоры за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ. Первая доза каптоприла - 6,25-12,5 мг, или эквивалентные дозы других препаратов. Во всех случаях нельзя допускать снижения АД ниже 100/60 мм рт. ст. Особую осторожность следует соблюдать при лечении ХСН у больных ИБС так как у них снижение диастолического АД ниже 89-90 мм рт. ст. может развиться ишемия миокарда. В отличие от больных ИБС боль­ные с дилатационной кардиомиопатией лучше переносят гипотонию, вызван­ную ИАПФ.

Клинически значимая гипер-К⁺емия при лечении ИАПФ, обусловленная снижением уровня альдостерона, обычно развивается лишь у больных с ХПН или при совместном применении препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

Развитие почечной недостаточности и парадоксальное повышение АД может возникать у больных с двухсторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Этот обратимый побочный аф­фект вторичен по отношению к дилатации почечных эфферентных сосудов клубочков и неспособности увеличить в этой ситуации почечный кровоток вследствие значительного снижения кровяного давления на уровне клубоч­ков в контрлатеральной почке.

Развитие сухого кашля у 2 (10%) больных (варьирует по данным разных авторов при приеме высоких доз каптоприла - до 300 мг/сут от 5% до 30%) при назначении ингибиторов АПФ связано с увеличением уровня брадикинина в легких. Это осложнение обычно протекает доброкачественно и требует обычно изменения доз препарата.

Развитие ангионевротического отека встречается редко (около 0,I%, может протекать очень тяжело) и указывает на индивидуальную неперено­симость этого класса препаратов и связано с метаболизмом брадикинина.

Частота развития протеинурии не превышает 1%. В отдельных случаях при лечении каптоприлом наблюдается нейтропения, которую объясняют на­личием в молекуле препарата SН-группы. Новые ингибиторы АПФ (эналаприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл) значительно реже, чем каптоприл, вызывают свойственные всем ингибиторам АПФ побочные эффекты. При назначении препаратов, не содержащих SH-группу, нейтропения вообще не встречается.

Противопоказания:

1. Гиперчувствительность к ингибиторам АПФ (в том числе при наличии в анамнезе указаний на ангионевротические отеки).

2. Тяжелый аортальный стеноз (опасность снижения перфузии коронарных артерий с развитием ишемии миокарда).

3. Артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90-100 мм рт. ст.)

4. Двусторонний стеноз почечных артерий.

5. Стеноз почечной артерии единственной почки.

6. Первичный гиперальдостеронизм (болезнь Кона)

7. Беременность.

8. Лактация.

Ингибиторы АПФ с почечным путем элиминации с большой осторожностью следует назначать больным о двусторонним диффузным поражением почек (диффузный гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и др.) и при выраженной ХПН. Необходимо уменьшить дозы препаратов, контролиро­вать креатинин, калий, белок в моче. Преимущество в назначении в этом случае имеет препарат фозиноприл.

В таблице 9 представлен большой спектр потенциально благоприятных эффектов ингибиторов АПФ при ХСН, и артериальной гипертензии, включающий 1 группу – гемодинамические эффекты, П – модуляция нейрогуморальной активации, Ш – прочие эффекты.

Ингибиторы АПФ являются первыми из известных в клинике препаратов, которые действуют на всех четырех возможных уровнях:

- улучшают клиническую симптоматику,

- улучшают «качество жизни»,

- замедляют прогрессирование заболевания,

- улучшают прогноз (продолжительность жизни).

Остановимся подробней на комплексе воздействий ингибиторов АПФ.

Таблица 9

I. Гемодинамические эффекты 1. Системная артериальная вазодилатация (снижение общего периферического сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек). 2. Венозная вазодилатация (снижение давления наполнения желудочков, т.е. преднагрузки). 3. Предотвращение дилатации левого желудочка (кардиопротекция). 4. Обратное развитие гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция). 5. Коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока). 6. Улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах. 7. Подавление гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, т.е. гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток (ангиопротекция). 8. Предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов.

П. Модуляция нейрогуморальной активации 1. Ангиотензин II(т.е. активность РАС). 2. Альдостерон. 3. Норадреналин (т.е. активность САС). 4. АДГ (вазопрессин). 5. Брадикинин и другие кинины. 6. Простагландины I2 и E2. 7. Предсердный натрийуретический фактор

Ш. Прочие эффекты 1. Задержка калия. 2. Увеличение диуреза и натрийуреза. 3. Улучшение метаболизма глюкозы (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина). 4. Потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на ацетилхолин и серотонин. 5. Уменьшение частоты возникновения желудочковых аритмий, особенно связанных с гипокалиемией и (или) реперфузией миокарда. 6. Антиоксидантное действие.

Активацию нейрогуморальной системы мы уже рассматривали в рамках патогенеза сердечной недостаточности. Блокирование АПФ (кининазы II) приводит к подавлению вазоконстрикторного звена со снижением синтеза ангиотензина II, альдостерона, норадреналина, антидиуретического гормона и активацией вазодилатирующего звена с повышением уровня брадикинина, простагландинов Е и I, предсердного натрий-уретического фактора.

Дисфункция эндотелия сопровождается снижением продукции NO и избыточной секрецией эндотелина.

Терапия ИАПФ:

1. Восстанавливает базальную секрецию NO и эндотелий зависимое расслабление в ответ на ацетилхолин.

2. Вызывает обратное развитие так называемого ремоделирования сосудов (отмечена нормализация отношения толщины медии к просвету сосудов.

В работах известного французского патофизиолога P.Vanhoute (1995) уточнены конечные эффекты ингибиторов АПФ: активация бета-2-кининовых рецепторов и повышение уровня брадикинина приводит к увеличению высвобождения эндотелиального фактора гиперполяризации (EDHF) и окиси азота (NO) – мощных вазодилататоров. Эти механизмы лежат в основе положительного влияния ингибиторов АПФ (ИАПФ) на функцию эндотелия сосудов при артериальной гипертензии, атеросклерозе и сердечной недостаточности.

Системная артериальная вазодилатация под действием ИАПФ приводит к снижению ОПСС и как итог гипотензивный эффект препаратов. Снижение постнагрузки на левый желудочек благоприятно сказывается на функции миокарда при сердечной недостаточности.

Так, ренитек снижает систолическое и диастолическое артериальное давление в течение 24 часов, восстанавливая циркадный ритм АД. Желательно перемещать прием ИАПФ на вечерний прием для предотвращения утреннего повышения АД, что благоприятно для профилактики таких грозных осложнений, как мозговой инсульт и инфаркт миокарда (внезапная смерть).

По данным Фремингамского исследования (D.Levy et al., 1990) 4-летнее наблюдение показало, что увеличенная масса ЛЖ предсказывает более высокую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть.

Опубликовано огромное количество клинических исследований по влиянию на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) ингибиторов АПФ и других гипотензивных препаратов. Dahlof et al. (1992) провели матанализ 109 исследований (2357 больных), где методом оценки ГЛЖ была эхокардиография. Авторы показали, что ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы уменьшали ГЛЖ, главным образом, за счет уменьшения гипертрофии (толщины) межжелудочковой перегородки, а диуретики вследствие уменьшения объемов левого желудочка была наиболее выраженной при лечении ингибиторами АПФ.

Поскольку исходом гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) является развитие сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией и ИБС в сочетании с АГ, то регрессия ГЛЖ наряду с нормализацией АД – важный аспект профилактики сердечной недостаточности. В единичных работах последних лет (M.Koren et al., 1991) показана возможность снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений с 16% до 6% на фоне регрессии ГЛЖ.

В отличие от артериальной гипертензии, при которой развивается чаще концентрическая гипертрофия ЛЖ, постинфарктное ремоделирование ЛЖ сопровождается истончением стенки в области рубца, компенсаторной гипертрофией здоровой части миокарда и дилатацией полости. Дилатация полости лечого желудочка – это один из наиболее значимых показателей неблагоприятного прогноза после инфаркта миокарда.

У постинфарктных больных с сердечной недостаточностью действие ингибиторов АПФ (эналаприл, 3 мес. курса; Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 1996; Konstam M.A. е1 а1., 1992, Greenberg B. е1. а1., 1995) на толщину стенок ЛЖ зависел от исходного состояния стенки миокарда и может быть определено как корригирующее (табл. ). В случае исходной гипертрофии отмечалась регрессия, при истончении стенок наблюдалась обратная тен­денция, приводя в соответствие толщину стенок и размеры полости.

Данные о разнонаправленном влиянии терапии ИАПФ на толщину стенок ЛЖ приводятся также в некоторых научных работах, в которых сообщается об успешном применении этих препаратов на ранних стадиях инфаркта мио­карда с целью предотвращения истончения пораженных и утолщения интактныя участков миокарда (Saeed М. е1 а1., 1992). В остром периоде экс-пансия инфаркта миокарда чаще всего происходит в условиях сохранения окклюзии инфарктсвязанной коронарной артерии при отсутствии коллате­рального кровообращения. Восстановление проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии сопровождается меньшей дилатацией ЛЖ при одинаковых размерах зоны некроза. Поэтому тромболитическая терапия оказывает благоприятное действие, даже если не приводит к ограничению зоны некроза. Следовательно, восстановление проходимости инфарктсвязанной коронарной артерии - один из способов предотвращения ремоделирования ЛЖ и разви­тия сердечной недостаточности.

Существует другой способ предотвращения постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Один из факторов риска его дилатации – нагрузка на ЛЖ после инфаркта миокарда. На слайде показано уменьшение индекса конечно-диастолического объема ЛЖ после инфаркта миокарда при лечении каптоприлом в сравнении с плацебо. ИАПФ уменьшают пред- и постнагрузку на ЛЖ и замедляют дилатацию его полости после инфаркта миокарда.

Согласно современным представлениям повышение концентрации альдостерона в плазме крови является важным гуморальным фактором развития гипертрофии миокарда при гипертонической болезни. Кроме того, альдостерон через кортикоидные рецепторы 1-го типа стимулирует синтез коллагена и фиброза в миокарде (Brilla S.G. et al., 1992; Weber K.T., Brilla C.G., 1992). Прямое влияние ангиотензина П на стимуляцию синтеза коллагена и фиброза миокарда за счет стимуляции ангиотензиновых АТ₂-рецепторов остается на сегодняшний день предположением.

Ингибиторы АПФ при патологии почек. Гломерулонефрит

Существует 3 механизма прогрессирования гломерулонефрита: развитие иммунных нарушений (иммунные комплексы, отложение антител и т.д.), метаболических нарушений, в первую очередь гиперлипидемии; и гемодина-мических нарушений. Последнему механизму в последние годы стали уде­лять больше внимания, относя к нему системную гипертонию и внутриклу-бочковую гипертензию с гиперфильтрацией. Давно известно, что системная гипертензия - это плохой прогностический признак при хронических неф­ритах в отношении приближения срока развития ХПН. Но лишь в последнее десятилетие доказано, что интенсивная гипотензивная терапия способна замедлить прогрессирование нефрита, диабетической нефропатии. В насто­ящее время рекомендуют добиваться на фоне лечения ИАПФ снижение диастолического АД до 80 мм рт.ст. и ниже, причем даже за счет риска вре­менного повышения уровня креатинина. Степень замедления прогрессирования нефрита прежде всего зависит от его влияния на внутриклубочковую гипертензию (чем выше степень внутриклубочковой гипертензии, тем быст­рее прогрессирует нефросклероз и ХПН). При нефритах внутриклубочковая гипертенаия в основном развивается из-за спазма выносящей артериолы под действием ангиотензина II. В исследованиях Бруннера четко показано: ингибиторы АПф в нефрологии эффективны не только из-за их гипотензивного действия, но и из-за того, что они уменьшают внутриклубочковую гипертензию со снижением уровни протеинурии на стадии микроальбуминурии и на стадии протеинурии. Уровень протеинурии снижается даже у больных без АГ с нормальным АД, поэтому за рубежом сейчас назначают ИАПФ (лучше препараты без SH-группы) для снижения протеинурии при нефротическом синдроме.

На фоне терапии ингибиторами АПФ даже при нормальном исходном уровне креатинина или немного повышенном у некоторых больных может от­мечаться транзиторная креатинемия гемодинамического характера на 7-10 день назначения ИАПФ, которая полностью проходит при той же дозе пре­парата к концу 1-го месяца лечения (Е.А.Тареева, 1995, Gots R. е1 а1.,1988). Ухудшение ХПН может быть при высоком исходном уровне креатинина. Учитывая нефропротективное действие ИАПФ, идут на их назначе­ние при умеренном повышении уровня креатинина в крови, реже - при уро­вне креатинина 3,5 - 4 мг/дл и даже выше, но при тщательном наблюдении за больными: контроль креатинина через 1-2 нед; если он немного повы­шается и в течение последующего месяца его нарастания не происходит, эту дозу оставляют и в дальнейшем отмечается благоприятный эффект. Когда концентрация креатинина в крови больше 3,5-4 мг/дл и она сущест­венно возрастает, либо снижают дозу, либо отменяют препарат (М.В.Шестакова, 1995, MarreM, et а1., 1989 - при диабетической нефропатии, Е.А.Тареева, 1995 - при нефрите). Но это бывает только у больных с вы­раженной ХПН (креатинин > 3,5-4мг/дл). Нельзя назначать при двусторон­нем стенозе почечных артерий - вызывает прогрессирующее развитие ХПН.

Диабетическая нефропатия

Механизм развития внутриклубочковой гипертензии при диабетической нефропатии подобен нефритам. ИАПФ - единственная группа препаратов, способная расширять выносящую артериолу и тем самым снижать высокое давление внутри капилляров клубочков, снижать уровень протеинурии (В-адрено-блокаторы, нифедипиновая подгруппа - не оказывают влияния на протеинурию или даже немного повышают; верапамил - снижает, но меньше, чем ИАПФ).

Показаниями ИАПФ при диабетической нефропатии являются:

1. Отсутствие функционального почечного резерва.

2. Микроальбуминурия при нормальном и повышенном АД.

3. Стадия протеинурии при нормальном и повышенном АД.

4. Стадия умеренной ХПН.

При нормальном АД хороший нефропротективный эффект наблюдается при дозе эналаприла 5 мг/сут, при повышенном АГ - максимальная доза, при которой удается снизить АД - 20 мг/сут эналаприла (более высокие дозы не рекомендуются, лучше пойти на комбинацию препарата с верапамилом или фуросемидом).

В экспериментальных и клинических исследованиях показан коронаро-дилатирующий эффект ИАПФ. Однако большинство исследований не выявило самостоятельного антиангинального и антиишемического действия ИАПФ у больных ИБС со стенокардией. Имеются отдельные сообщения об их эффек­тивности при ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (цилазаприл – Schneeweiss F. et а1., 1991).

Известно потенцирующее действие ИАПФ на действие нитратов и нифе-дипина (Метелица В.Я. и соавт., 1966; е1 а1., 1991), которое проявляется в большей степени в пролонгировании антиднгинального и антиишемического эффектов, и реализуется за счет подавления контррегулирующих нейрогуморальных механизмов в ответ на вазодилатацию и снижение АД. Этот же механизм рассматривается как один из наиболее существенных в развитии толерантности к нитратам и нифедипину. Необхо­димы дополнительные исследования для определения истинной роли ИАПФ в предотвращения развития толерантности к данным препаратам.

Поскольку частыми причинами развития сердечной недостаточности являются ИБС, артериальная гипертензия и их сочетание, весь вышеперечисленный спектр благоприятных эффектов ИАПФ улучшает течение сердечной недостаточности и ее прогноз.

Это подтверждено результатами крупномасштабных многоцентровых испытаний ИАПФ. Главная цель исследований – оценить способность данных препаратов повлиять на смертность больных с различной степенью выраженности сердечной декомпенсации.