Влияние электролитного состава на эффективность сердечных гликозидов и других антиаритмических препаратов

Все кардиоактивные и антиаритмические препараты вызывают различные изменения проницаемости мембран для ионов; их действие в свою очередь изменяется под влиянием внеклеточной и внутриклеточной концентрации ионов. Подробное обсуждение этого вопроса выходит за рамки данной главы, однако некоторые аспекты взаимодействия, имеющие наибольшее клиническое значение, будут рассмотрены ниже.

Сердечные гликозиды

Повышение внеклеточной концентрации калия ингибирует связывание гликозидов с (Na⁺,K⁺)-АТФазой, ослабляет инотропное действие препаратов наперстянки и угнетает вызванное ими эктопическое экстравозбуждение [62—64]. Поэтому гиперкалиемия (как у животных, так и у человека) улучшает переносимость высоких доз сердечных гликозидов без развития эктопической активности [65]. И наоборот, гипокалиемия повышает связывание гликозидов с (Na⁺,К⁺)-АТФазой, снижает скорость выведения дигоксина [66] и потенцирует токсические эффекты сердечных гликозидов. У животных с гипокалиемией появление эктопических комплексов и ритмов может наблюдаться после введения даже очень небольших доз гликозидов. У больных, получающих препараты наперстянки, аритмия может быть случайно спровоцирована введением углеводов, удалением калия из плазмы крови при диализе [67] и (наиболее часто) одновременным назначением диуретиков.

Влияние взаимодействия калия с препаратами наперстянки на предсердно-желудочковое проведение отражает весь комплекс влияний калия на проведение, которое может угнетаться как при низкой, так и при высокой его концентрации в плазме крови. Умеренная гиперкалиемия способна улучшить предсердно-желудочковое проведение у больных с медикаментозным (дигиталис) АВ-блоком [21]; однако может наблюдаться и противоположный эффект вследствие синергического депрессивного влияния гиперкалиемии на предсердно-желудочковое проведение, что было описано как в эксперименте (у собак), так и у человека [68]. Следовательно, спрогнозировать суммарное (окончательное) влияние гиперкалиемии на изменения предсердно-желудочкового проведения медикаментозного происхождения в каждом конкретном случае невозможно. Более того, оно зависит не только от абсолютной величины концентрации калия в плазме, но и от скорости его введения, а также от структурной целостности АВ-соединения. Как показывает мой личный опыт, сочетание гиперкалиемии с гликозидной терапией может вызвать серьезные нарушения предсердно-желудочкового проведения только у больных с предшествующим АВ-блоком первой степени. У больных, не имевших АВ-блока, ритм ускользающих пейсмекеров был либо нормальным, либо учащенным. На рис. 4.11 показана электрокардиограмма больного с фибрилляцией предсердий и почечной недостаточностью, получавшего поддерживающую дозу дигоксина — 0,5 мг в день. Частота возбуждений синусового узла и частота сердечного ритма у него не изменялись при плазматической концентрации калия 8,4 (А), 6,7 (Б) и 4,4 мэкв/л (В).

Рис. 4.11. Электрокардиограмма больного 53 лет с мерцанием предсердий, леченным дигоксином в поддерживающей дозе 0,5 мг/сут. Признаки гипокалиемии отмечаются за 3 ч до остановки сердца (А) и после лечения лактатом натрия, глюкозой и инсулином (Б и В). Частота ритма желудочков на всех трех кривых составляет приблизительно 95 уд/мин. Объяснения в тексте {25}.

Рис. 4.12. Электрокардиограмма больного 26 лет с ревматической болезнью сердца, леченной дигоксином в поддерживающей дозе 0,25 мг/сут. После появления желудочкового экстравозбуждения с коротким интервалом сцепления началась фибрилляция желудочков (25.08.64). Наблюдавшиеся на следующий день ЭКГ-признаки гипокалиемии и регулярный ритм сердца, по-видимому, связаны с ускользанием эктопического пейсмекера [42}.

Гипокалиемия может усилить медикаментозное (дигиталис) угнетение предсердно-желудочкового проведения. Наиболее характерными нарушениями ритма при этом являются стабильная наджелудочковая тахикардия с блоком и тахикардия АВ-соединения либо на фоне синусового ритма (АВ-диссоциация), либо при фибрилляции предсердий. Такого рода аритмии обусловлены сочетанием повышенной эктопической активности пейсмекеров и угнетения предсердно-желудочкового проведения. И гипокалиемия, и сердечные гликозиды уменьшают эффективный рефрактерный период желудочков и интервал сцепления эктопических желудочковых комплексов. Медленное распространение ранних эктопических экстравозбуждений может привести к циркуляции и вызвать фибрилляцию желудочков (рис. 4.12). Синергическое влияние гипокалиемии и сердечных гликозидов на автоматизм эктопических пейсмекеров и предсердно-желудочковое проведение объясняет низкую толерантность больных с гипокалиемией к препаратам наперстянки. У таких больных стабильная предсердная тахикардия с блоком или предсердно-желудочковая диссоциация с тахикардией АВ-соединения может появиться уже после введения 0,75—2 мг дигоксина.

Аналогичное влияние на автоматизм эктопических пейсмекеров оказывают гиперкальциемия и сердечные гликозиды. Вместе с тем они повышают порог возбудимости и сокращают эффективный рефрактерный период в желудочках. Недавние исследования показали также, что повышение концентрации кальция ускоряет транзиторную диастолическую деполяризацию, вызванную интоксикацией гликозидами. Как предполагается на основании наблюдений in vitro, гиперкальциемия способна повысить эктопическую активность у больных, принимающих препараты наперстянки; однако пока не получено убедительных клинических или экспериментальных данных в пользу этой гипотезы. Клинические примеры .явного синергизма и действия гиперкальциемии и сердечных гликозидов имеют 40—50-летнюю давность [60]; более свежая информация по этому вопросу отсутствует. У экспериментальных животных, леченных сердечными гликозидами и кальцием, гиперкальциемия вызывала развитие эктопического ритма только при введении почти 95 % токсической дозы оуабаина. У животных, получавших 90 % токсической дозы гликозида, не наблюдалось аритмии, когда плазматическая концентрация препарата составляла 46,2 мг/100 мл. Это подтверждает результаты более раннего исследования, в котором не удалось продемонстрировать значительного синергического или аддитивного влияния кальция и сердечных гликозидов на ритм сердца и проведение у собак.

Как полагают, гипокальциемия, вызванная введением Na₂EDTA или солей лимонной кислоты, угнетает эктопические возбуждения медикаментозного (дигиталис) происхождения. Однако мой личный опыт свидетельствует о том, что Na₂EDTA одинаково эффективна при подавлении эктопических возбуждений и ритмов как у больных, получающих препараты наперстянки, так и у не получающих такого лечения [60].

Гипомагниемия снижает дозу сердечных гликозидов, при которой возникают эктопические ритмы как у экспериментальных животных, так и у человека [69, 70]. Внутривенное введение солей магния устраняет эктопические комплексы у больных, леченных препаратами наперстянки; однако аналогичный эффект может наблюдаться у больных, не получающих гликозидов [61].

Антиаритмические препараты

В эксперименте на животных гиперкалиемия и хинидин оказывают синергическое влияние на частоту возникновения потенциала действия кардиомиоцитов и на скорость проведения импульсов. Следовательно, гиперкалиемия усиливает токсическое действие хинидина. Влияние же гипокалиемии менее предсказуемо: при замедленном сердечном ритме гипокалиемия улучшает проведение, угнетенное хинидином, возможно, благодаря гиперполяризующему действию низких концентраций калия. При более высокой частоте сердечного ритма гипокалиемия усиливает отрицательное влияние хинидина на проведение в изолированном сердце кролика и у наркотизированных собак [19], что предположительно связано с большей продолжительностью реполяризации при одновременном воздействии хинидина и низкой концентрации калия, чем при действии каждого из них в отдельности [19]. Это в свою очередь приводит к увеличению длительности относительного рефрактерного периода, во время которого медленное проведение обусловлено распространением импульсов в не полностью реполяризованных волокнах. Кроме того, введение хинидина может вызвать гипокалиемию, которая, возможно, будет способствовать интоксикации хинидином. То же относится к хинину, который оказывает на сердце такое же влияние, как и хинидин: он способен вызвать серьезную желудочковую аритмию, связанную с медикаментозной гипокалиемией.

Другие антиаритмические препараты, увеличивающие длительность потенциала действия, взаимодействуют с калием аналогичным образом, особенно при наличии гипокалиемии, когда медикаментозное удлинение интервала Q—Т, по-видимому, способствует развитию желудочковых нарушений ритма, особенно политопной тахикардии [71, 72]. Антиаритмические препараты I класса усиливают замедление проведения, вызванное гиперкалиемией [73]; их влияние на проведение зависит от концентрации калия в плазме крови. Так, лидокаин в терапевтической концентрации слабо влияет на скорость деполяризации при внеклеточной концентрации калия ниже 4,5 мМ [74], но он способен снизить скорость деполяризации при повышенной концентрации калия в деполяризованном ишемическом миокарде [75].

Рис. 4.13. ЭКГ в отведениях II (Отв. II) и V3, а также регистрация давления в бедренной артерии (БА) и правом желудочке (ПЖ.) у собаки весом 20 кг до внутривенного введения раствора глюконата хинидина (а) и через 30 мин после введения (б). Очень широкий QRS-комплекс (б) заметно сужается после введения 15 мл 4 М раствора NaCl (в). Отмечается также повышение артериального давления после введения хлорида кальция (г) [11].

Отрицательное влияние хинидина на предсердно-желудочковое и внутрижелудочковое проведение у собак удается устранить путем введения лактата натрия или NaCl. На рис. 4.13 показано влияние введения NaCl на ЭКГ-проявления у собаки с нарушением внутрижелудочкового проведения, вызванным хинидином. Улучшение проведения, вероятно, обусловлено повышением частоты возникновения потенциала действия под влиянием натрия. Такое влияние натрия не является специфическим для интоксикации хинидином, поскольку оно наблюдается и в случае угнетения проведения под действием калия и некоторых препаратов. Введение кальция усугубляет нарушения проведения, вызванные хинидином.