Обусловлены различными нарушениями транспорта гормона, его рецепции и пострецепторными событиями в клетке-мишени.

Наиболее клинически значимые варианты постжелезистых эндокринопатий приведены на рис. 28.3.

· Транспортный вариант патогенеза постжелезистых эндокринопатий. Заключается в чрезмерном снижении или повышении связывания гормонов с их транспортными белками (наиболее часто с альбуминами).В результате уменьшается или возрастает уровень свободного, активного гормона (например, инсулина, кортизола, йодсодержащих гормонов щитовидной железы).

· «Контргормональный» вариант патогенеза постжелезистых эндокринопатий. Этот вариант патогенеза включает несколько путей, приводящих к снижению или устранению эффектов гормонов:

Ú чрезмерная связь гормонов с транспортными белками;не связанные с ними гормоны быстро инактивируются в крови, что проявляется недостаточностью их эффектов;

Ú высокий уровень иммуноглобулинов к гормонам; выделены антитела, например, к инсулину, АКТГ, СТГ;

Ú повышенное содержание ферментов, разрушающих гормоны;например,увеличение уровня инсулиназы, глутатионредуктазы или глутатионтрансферазы приводит к разрушению инсулина; а моноаминооксидазы и/или катехол-о-метилрансферазы — адреналина;

Ú изменение конформации молекул гормонов; наблюдается, например, в условиях выраженного ацидоза в клетках и интерстициальной жидкости или взаимодействия с гормонами токсинов, солей тяжёлых металлов, свободных радикалов;

Ú действие гормонов-антагонистов; например, избыток в крови катехоламинов, кортизола, глюкагона, СТГ, тиреоидных гормонов противодействует реализации эффектов инсулина.

· Рецепторный (реактивный) вариант патогенеза постжелезистых эндокринопатий.Он заключается в нарушении взаимодействия гормона с его рецептором. Выделяют несколько разновидностей этого механизма:

Ú изменение числа рецепторов к гормону(увеличение или уменьшение);

Ú нарушение нормального соотношения высоко- и низкоаффинных рецепторов к гормону;

Ú образование противорецепторных АТ(например, к рецепторам инсулина или ТТГ);

Ú блокада рецепторов к гормонам негормональными лигандами,имеющими структуры, сходные с фрагментом молекулы гормона; описано в отношении рецепторов инсулина, инсулиноподобных факторов роста, тиреоидных гормонов;

Ú перекрестный эффект гормона(например, СТГ может активировать рецепторы пролактина, в результате чего развивается галакторея).

· Метаболический вариант патогенеза постжелезистых эндокринопатий. Этот механизм заключается в разнообразных нарушениях метаболизма гормонов.Наиболее часто наблюдаются:

Ú расстройства катаболизма гормона— например,инсулина и стероидных гормонов в гепатоцитах (при этом торможение разрушения глюкокортикоидов приводит к подавлению синтеза АКТГ);

Ú чрезмерное дейодирование тироксина— например, дейодирование наружного кольца тироксина, частично происходящее в щитовидной железе, начинает осуществляться преимущественно в печени, что приводит к образованию более активного гормона трийодтиронина и гипертиреоидному состоянию; дейодирование внутреннего кольца тироксина происходит в щитовидной железе, в печени и частично в почке, в результате чего образуется реверсивный rT₃ (от англ. reverse), имеющий низкую физиологическую активность, что обусловливает развитие гипотиреоидного состояния.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.3» МС Ы

Рис. 28.3. Типовые механизмы эндокринопатий: постжелезистые расстройства.

В основе большинства эндокринопатий находится дефицит конкретного гормона и/или его эффекта.Это определяет один из основных принципов лечения таких заболеваний — заместительную терапию.

Нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы

Гипоталамо-гипофизарная система включает:

Ú переднюю долю гипофиза (она имеет эпителиальное происхождение, вместе с туберальной и промежуточной долями образует аденогипофиз, осуществляет синтез тропных гормонов и экспрессию гена проопиомеланокортина);

Ú перикарионы секреторных нейронов гипоталамуса (синтезирующие рилизинг-гормоны, или либерины, антидиуретический гормон, окситоцин, нейрофизины, орексины);

Ú гипоталамо-гипофизарный тракт (обеспечивающий транспорт гормонов по аксонам нейросекреторных нейронов);

Ú аксо-вазальные синапсы (участвующие в секреции АДГ и окситоцина в капилляры задней доли гипофиза, секреции либеринов в капилляры срединного возвышения);

Ú портальную систему кровотока между срединным возвышением и передней долей гипофиза.

Типовые формы патологии гипофиза

Типовые формы патологии аденогипофиза

Критерии дифференцировки типовых расстройств аденогипофиза представлены на рис. 28.4.

· Уровень продукции гормона (определяют по его содержанию в жидкостях организма) и/или по выраженности его эффектов.По этому критерию различают:

Ú гипофункциональные состояния (гипопитуитаризм);

Ú гиперфункциональные состояния (гиперпитуитаризм).

· Масштаб поражения аденогипофиза и характер расстройств в организме.По этому признаку выделяют:

Ú тотальный гипо- и гипопитуитаризм (нарушение продукции и/или эффектов действия всех гормонов аденогипофиза);

Ú парциальный гипо- и гипопитуитаризм (расстройство синтеза и/или эффектов одного гормона аденогипофиза);

Ú субтотальный(расстройство синтеза и/или эффектов нескольких гормонов аденогипофиза) гипо- и гипопитуитаризм.

· Время возникновения эндокринопатии в онтогенезе. В связи с этим дифференцируют:

Ú «ранние» формы эндокринопатий(выявляются до завершения периода полового созревания);

Ú «поздние» формы (развиваются после завершения периода полового созревания).

· Происхождение эндокринопатий.По этому признаку выделяют:

Ú первичные формы (гипофизарные, т.е. вызванные прямым повреждением самого аденогипофиза);

Ú вторичные(гипоталамические: нейрогенные, центрогенные, т.е. обусловленные нарушением церебропитуитарного звена механизма нейроэндокринной регуляции).

· Проявления эндокринных форм патологии (клинические, биохимические и др.). По этому критерию выделяют конкретные болезни, синдромы, патологические состояния (например, болезнь Иценко–Кушинга, синдром гипофизарного ожирения, гиперпролактинемия, гипофизарная кахексия — болезнь Симмондса).

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.1» МС Ы

Рис. 28.4. Типовые формы гипофизарных эндокринопатий.

Отдельные формы патологии аденогипофиза

Нозологические формы аденогипофиза характеризуются либо гипер-, либо гипопитуитаризмом.

Гипопитуитаризм

Гипопитуитаризм—типовая форма патологии аденогипофиза, характеризующаяся недостаточностью содержания и/или эффектов одного либо нескольких его гормонов.

Причины гипопитуитаризма

Наиболее частые причины гипопитуитаризма приведены на рис. 28.5. К ним относят:

Ú разрушение аденогипофиза (полное или частичное), например, новообразованиями (злокачественными, доброкачественными, метастазами других опухолей) или множественными кистами, при хирургических вмешательствах (например, при удалении аденомы или кисты гипофиза), вследствие облучения аденогипофиза (например, при радиотерапии рядом расположенных опухолей или новообразований самого аденогипофиза), в результате реакций иммунной аутоагрессии (например, лимфоцитарный аутоагрессивный гипофизит);

Ú кровоизлияние в ткань гипофиза (например, у пациентов с артериальной гипертензией или в результате травмы);

Ú ишемию и некроз гипофиза(например, после большой кровопотери);

Ú врожденные пороки развития аденогипофиза (аплазия гипофиза, энцефалоцеле основания мозга и др.);

Ú генетические дефекты специализации отдельных клонов клеток аденогипофиза (они приводят к нарушению образования СТГ, гонадотропных гормонов и ТТГ);

Ú воспалительные процессы в гипофизе (например, при туберкулёзе или сифилисе);

Ú гипотрофию и/или гипоплазию аденогипофиза (синдром «пустого турецкого седла»);

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.5» МС Ы

Рис. 28.5. Наиболее частые причины недостаточности аденогипофиза (гипопитуитаризма).

Виды гипопитуитаризма

Основные виды недостаточности аденогипофиза представлены на рис. 28.6.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.6» МС Ы

Рис. 28.6. Наиболее частые виды недостаточности аденогипофиза (гипопитуитаризма).

Парциальный гипопитуитаризм

«Чистых» парциальных форм недостаточности аденогипофиза обычно не встречается. У пациента доминируют признаки недостаточности одного из гормонов аденогипофиза, сочетающиеся с дефицитом эффектов других. Наиболее часто в клинической практике выявляются:

Ú гипофизарная карликовость (гипофизарный нанизм, микросомия, наносомия) развивается при дефиците СТГ и/или соматолиберина (см. статьи «Гормоны роста» и «Соматолиберин» в приложении «Справочник терминов»);

Ú гипофизарный гипогонадизм (гипофизарный евнухоидизм) наблюдается при дефиците и/или дефектах ФСГ, лютропина и их рецепторов (см. статьи «Гормоны гонадотропные», «Гонадолиберин» и «Гипогонадизм» в приложении «Справочник терминов»);

Ú гипофизарное (нейроэндокринное) ожирение(см. раздел «Ожирение» в главе 10 «Нарушения липидного обмена» и статью «Лептин» в приложении «Справочник терминов»);

Ú нарушения половой дифференцировки (см. статьи «Нарушения половой дифференцировки», «Гермафродитизм», «Недостаточность ферментов» приложения «Справочник терминов»);

Ú пангипопитуитаризм. Понятие «тотальный гипопитуитаризм» (пангипопитуитаризм) применяют при повреждении 75–90% паренхимы аденогипофиза. Примеры этой патологии — послеродовый гипопитуитаризм (синдром Шеана) и гипофизарная кахексия (болезнь Симмондса).

Проявления и механизмы гипопитуитаризма

Гипопитуитарные синдромы клинически весьма вариабельны, зависят от масштаба и степени поражения гипофиза, основной патологии и многих других факторов.

Вместе с тем, как правило, имеются три группы признаков гипопитуитаризма — признаки:

Ú полигормональной недостаточности;

Ú нейросоматических расстройств;

Ú психических нарушений(рис. 28.7).

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.7» МС Ы

Рис. 28.7. Основные проявления тотального гипопитуитаризма.

Признаки полигормональной недостаточности — результат дефицита и/или дефекта структуры конкретных гормонов аденогипофиза.

· СТГ-недостаточностьпроявляется:

Ú прогрессирующей потерей массы тела (в среднем 2–6 кг в месяц, в тяжёлых случаях —до 25–30 кг);

Ú изменениями кожи и её производных (сухость, морщинистость кожи, ломкость волос и ногтей);

Ú дистрофическими и дегенеративными изменениями костной ткани (декальцификация, остеопороз, повышенная ломкость костей, выпадение зубов).

· ТТГ-дефицитхарактеризуется появлением признаков гипотиреоза:

Ú вялости, апатии, гиподинамии;

Ú снижения интеллекта;

Ú низкой физической активности;

Ú дистрофических изменений в органах.

· Недостаточность гонадотропиновпроявляется симптомами евнухоидизма и инфантилизма:

Ú атрофией внутренних и наружных половых органов;

Ú инволюцией характерных половых признаков (у женщин —молочных желёз; у мужчин — яичек, предстательной железы, пениса; у тех и других — исчезновение характерного оволосения; утрата полового чувства, снижение половой потенции; у женщин отсутствие лактации и восстановления менструации при развитии синдрома после родов).

· Дефицит АКТГ приводит к развитию гипофизарного гипокортицизма,проявляющегося дефицитом эффектов глюко- и минералокортикоидов, а также андрогенных стероидов. Для гипокортицизма характерны:

Ú общая слабость;

Ú мышечная гипотония, гиподинамия;

Ú снижение резистентности организма к возбудителям инфекций;

Ú артериальная гипотензия;

Ú гипогликемия на фоне относительного гиперинсулинизма;

Ú диспептические расстройства (отсутствие аппетита, тошнота и рвота, боли в животе в связи со спазмом ГМК кишечной трубки).

Нейросоматические расстройствапроявляются признаками поражения ядер гипоталамуса:

Ú гипотермией;

Ú вегетативными нарушениями(преходящей гипогликемией, полиурией, гипотензивными реакциями, коллапсами, тетаническими судорогами и др.);

Ú ограничением полей зрения, снижением остроты зрения;

Ú головными болями.

Три последних проявления вызваны повышением внутричерепного давления (например, при внутричерепном росте новообразований или кровоизлияниях):

Психические нарушениянаблюдаются при всех указанных выше разновидностях гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Чаще всего они характеризуются:

Ú апатией и безучастным отношением к происходящему вокруг;

Ú депрессией;

Ú снижением эмоционального уровня оценки событий;

Ú психическими расстройствами(например, галлюцинациями, параноидным психозом).

Гиперпитуитаризм

Гиперпитуитаризм—типовая форма патологии аденогипофиза, характеризующаяся избытком содержания и/или эффектов одного либо более его гормонов.

Причины гиперпитуитаризма:

Ú аденома передней доли гипофиза(в большинстве случаев гиперпитуитаризма);

Ú злокачественные опухоли аденогипофиза;

Ú патология гипоталамуса (сопровождающаяся гиперпродукцией либеринов и/или гипопродукцией статинов).

Виды гиперпитуитаризма

Гиперпитуитаризм характеризуется, как правило, парциальной патологией (рис. 28.8). В практике врача наиболее часто встречаются следующие.

· Гипофизарный гигантизм или макросомия(чрезмерное увеличение роста, размеров тела и внутренних органов; по времени возникновения в онтогенезе является ранней формой эндокринопатии). Инициальные звенья патогенеза гипофизарного гигантизма:

Ú центрогенные (результат поражений нейронов коры и/или гипоталамуса, приводящих к гиперпродукции соматолиберина и СТГ и/или снижению выработки соматостатина);

Ú первично-железистые (гипофизарное; следствие повышенного синтеза СТГ ацидофильными клетками аденогипофиза);

Ú постжелезистые(среди них наиболее часто встречается рецепторный, обусловленный повышенной чувствительностью тканей и органов к СТГ).

Проявления гигантизма и их механизмы(рис. 28.9):

Ú увеличение роста, превышающее норму (обычно выше 200 см у мужчин и 190 см у женщин). Описаны случаи роста 190 см в 10 лет и 250 см в 18 лет. Причина: интенсивное эпифизарное и периостальное увеличение размера костей (главным образом линейного) под действием СТГ;

Ú несоответствие величины и массы внутренних органов размерам тела (чаще органы также увеличены —спланхномегалия; реже — относительно уменьшены в сравнении со значительно возросшим ростом). В связи с этим возможно развитие функциональной недостаточности отдельных органов (например, сердца и печени). Причина: разная чувствительность клеток, органов и тканей к СТГ. В органах с высокой чувствительностью интенсивно гипертрофируется паренхима и фиброзная ткань;

Ú непропорциональное развитие мышц (при возникновении заболевания степень развития мышц обычно соответствует размерам тела; затем начинает отставать — развивается слабость мышц, их гипотония, нередко гипотрофия; при физической нагрузке наступает быстрое утомление). Причины:

Ú дегенеративные изменения миофибрилл;

Ú разрастание соединительной ткани;

Ú гипергликемия, нередко СД. Причина: прямое гипергликемизирующее действие СТГ и развитие относительного или абсолютного гипоинсулинизма на фоне повышенного уровня СТГ;

Ú гипогенитализм.Характеризуется недоразвитием внутренних и внешних половых органов, нередко бесплодием. Причина: недостаточность синтеза и/или эффектов гонадотропинов;

Ú психические расстройства (эмоциональная неустойчивость, раздражительность, нарушение сна, снижение умственной работоспособности, психастения). Причины:

Ú поражение нейронов коры и подкорковых центров, определяющих эмоциональное состояние индивида;

Ú длительная негативная стресс-реакция, вызванная у пациента фактом заболевания;

Ú гипертиреоз, который нередко сочетается с гигантизмом.

· Акромегалия (от гр. akros — крайний, отдалённый, megas — огромный) — диспропорциональное увеличение размера отдельных частей тела (чаще кистей рук, стоп, внутренних органов), сочетающееся с существенными нарушениями жизнедеятельности организма. По времени возникновения в онтогенезе — поздняя форма эндокринопатии. Она развивается после завершения окостенения эпифизарных хрящей. Причина акромегалии: повышение уровня и/или эффектов СТГ. Проявления акромегалии их механизмы представлены на рис. 28.10:

Ú увеличение размеров кистей и стоп (за счёт периостального роста костей, стимулируемого СТГ);

Ú огрубение черт лица (увеличение нижней челюсти, носа, надбровных дуг, скул; формирование толстых кожных складок);

Ú увеличение размеров внутренних органов (сердца, лёгких, печени, почек, селезёнки); на раннем этапе болезни функция их адекватна, но постепенно развиваются признаки полиорганной недостаточности, сочетающиеся с гиперплазией элементов соединительной ткани;

Ú утолщение кожи, уплотнение мягких тканей (в связи с разрастанием их соединительнотканных элементов);

Ú увеличение языка (макроглоссия) с отпечатками зубов на нём;

Ú расстройства обмена веществ:

Ú углеводного — характеризуются стойкой гипергликемией (более чем у 50% пациентов) и нередко —СД (примерно у 10% пациентов);

Ú жирового — проявляются повышением в крови уровня холестерина, лецитина, ВЖК, кетоновых тел, ЛП. Причина: липолитическое, анаболическое, контринсулярное действие избытка СТГ;

Ú половые расстройства (снижение полового влечения, импотенция; у женщин — дисменорея и нередко галакторея). Причины: недостаточность синтеза и/или эффектов гонадотропинов, при галакторее — гиперсекреция пролактина;

Ú парестезии, особенно в области кистей и стоп (акропарестезии). Механизмы: сдавление нервных стволов, проходящих в костных каналах или углублениях, в связи с периостальным утолщением костей, гипертрофией и уплотнением мягких тканей.

· Гиперпролактинемия (см. в статьях «Пролактин» и «Гиперпролактинемия» приложения «Справочник терминов»).

· Синдром гипофизарного преждевременного полового развития. Характеризуется появлением отдельных или всех вторичных половых признаков, в некоторых случаях наступлением половой зрелости (у девочек до 8-, у мальчиков до 9-летнего возраста); Причина: преждевременная секреция гонадолиберинов или гиперсекреции гонадотропинов.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.8» МС Ы

Рис. 28.8. Наиболее частые виды гиперпитуитаризма.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.9» МС Ы

Рис. 28.9. Основные проявления гипофизарного гигантизма.

Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ_Рис.28.10» МС Ы

Рис. 28.10. Проявления акромегалии.

Типовые формы патологии нейрогипофиза

Патологии нейрогипофиза приводит к нарушениям водного баланса (см. главу «Нарушения баланса воды») в результате АДГ-эндокринопатий (недостаточность или избыточность эффектов АДГ).

К ним относятся центральные формы несахарного диабета (недостаточность эффектов АДГ) и синдром неадекватной секреции АДГ (избыточность эффектов АДГ).

Несахарный диабет

Несахарный диабет (несахарное мочеизнурение) развивается в результате недостаточности эффектов АДГ. Характеристика разных форм заболевания (этиология, клинические проявления, лечение) приведена в статье «Диабет несахарный» приложения «Справочник терминов».