Структура и фармакокинетика сердечных гликозидов
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды широко применяются при лечении больных с недостаточностью кровообращения.
К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относятся различные виды наперстянки: наперстянка пурпурная, наперстянка шерстистая, также строфант, различные виды желтушника, горицвет весенний, майский ландыш, олеандр и др.
Интересна история открытия наперстянки. Английский ботаник, физиолог и практикующий врач Уитеринг в конце XVIII века описал ее мочегонное действие. Он узнал, что одной знахарке удается помочь больным при больших отеках, когда врачи были бессильны. Набор, которым пользовалась знахарка, содержал 40 трав. Разобравшись в этих травах как ботаник, Уитеринг пришел к выводу, что эффект зависит от наперстянки. После 10 лет испытаний он опубликовал брошюру: «Сообщение о наперстянке и о некоторых терапевтических сторонах ее действия». Хотя он рекомендовал ее как мочегонное, при отеках различного происхождения, он писал: «Эта трава имеет такое действие на сердце, которое не свойственно ни одному из существующих у нас средств. И это действие может быть обращено к пользе больного». Он рекомендовал давать ее до тех пор, «пока не наступит эффект со стороны желудка в виде рвоты, или со стороны кишечника в виде поноса, или со стороны сердца в виде чрезвычайного замедления ритма, а затем отменить, после чего действие наперстянки еще продолжается ко благу больного». Однако и после книги Уитеринга еще много лет наперстянка не была признана сердечным средством. Через 20 лет было установлено, что действие ее в основном не мочегонное, а сердечное и проявляется только при сердечных отеках.
Строфантин получил признание быстрее, чем наперстянка. Его шествие можно считать триумфальным.
В 1865 году во время экспедиции вглубь Африки Д.Ливингстон и Д.Кирк обнаружили брадикардическое действие строфантина, который жители Африки применяли как яд, пропитывая им стрелы. Фармакологическое действие строфантина на сердце было описано профессором Петербургской медико-хирургической академии Е.В.Пеликаном. Заслуга широкого внедрения строфантина в клинику (1904 г.) принадлежит Frenhel, которому на его родине в Германии поставлен за это памятник.
Крупным центром изучения сердечных гликозидов в России в конце Х1Х века была клиника С.П.Боткина, в которой фармакологическую лабораторию возглавлял И.П.Павлов.
Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов (Венгеровский, 1998)
| Препараты | Биодоступность, % | Энтерогепатическая циркуляция, % | Связь с белками | Коэффициент элиминации | Период полуэлиминации, часы | Кумуляция |
| Дигитоксин | 95-97 | 7-16 | 95-97 | 168-192 | +++ | |
| Дигоксин | 70-80 | 6-8 | 20-40 | 30-40 | ++ | |
| Целанид | 40-60 | 5-7 | 20-25 | 28-36 | ++ | |
| Строфантин | 5-8 | - | 20-24 | + | ||
| Коргликон | 3-5 | - | 23-25 | + |
Учитывая, что максимальный эффект при внутривенном введении сердечных гликозидов развивается поздно, применение их ограничено при острой сердечной недостаточности.
Фармакодинамика сердечных гликозидов
Сердечные гликозиды оказывают положительный инотропный, отрицательные – дромотропный и хронотропный эффекты.
Механизм положительного инотропного (кардиотонического) действия сердечных гликозидов сложен. Важную роль в реализации кардиотонического эффекта играет угнетение Na+, K+-АТФ-азы. Снижая ферментативную активность Na+, K+-АТФ-азы, сердечные гликозиды приводят к изменению ионного равновесия в миокардиальной клетке. Нарушается транспорт ионов Na+ из клетки, а ионов K+ в клетку. Накопление ионов Na+ в свою очередь угнетает выведение Са2+. Увеличивается внутриклеточное содержание Са2+. Последний связывается с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом, что стимулирует взаимодействие нитей актина и миозина (активируется сократительный эффект за счет актомиозина).
Положительный инотропный эффект проявляется увеличением силы и скорости сердечных сокращений. Увеличивается ударный и минутный объем. Снижение конечного систолического и конечного диастолического объема сердца приводит к уменьшению размеров сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.
Выбор сердечного гликозида
Прежде чем назначить больному индивидуальную дозу с учетом всех вышеуказанных факторов, врач должен решить важный вопрос – правильно выбрать сердечный гликозид.
Какие факторы оказывают влияние на выбор сердечного гликозида?
· В случае тяжелой сердечной недостаточности, когда необходима неотложная помощь, показано назначение сердечных гликозидов быстрого действия – строфантина, коргликона. Во всех других случаях целесообразно назначать препараты наперстянки внутрь.
· При выборе сердечного гликозида учитывается его ваготропное действие. При суправентрикулярной тахикардии, а особенно мерцательной аритмии тахисистолической форме целесообразно назначить препараты наперстянки внутрь с целью перевода мерцательной аритмии в брадисистолическую форму.
Таким пациентам, поступающим в стационар даже с III степенью недостаточности кровообращения, рекомендуется сразу назначать дигоксин внутрь (если нет необходимости в быстрой помощи) с тем, чтобы перевести больного в дальнейшем на поддерживающую диету, которую он должен принимать и после выписки из стационара.
· При выборе сердечного гликозида врач должен учитывать особенности его фармакокинетики. При почечной недостаточности может быть назначен дигитоксин, а при печеночной недостаточности использовать его нежелательно, так как дигитоксин в большом количестве подвергается биотрансформации в печени, а в неизменном виде почками практически не выводится.
· Хроническая сердечная недостаточность должна лечиться дигоксином.
Пример расчета поддерживающей дозы
Квота элиминации дигоксина - 20%
Пациент принимал 1 мг дигоксина.
1 день - 1 мг (4 табл.)
2 день - 1 мг + 0,8 (80% от 1 мг) = 1,8 мг
3 день - 1 мг + 1,4 (80% от 1,8) = 2,4 мг
4 день - 1 мг + 1,9 (80% от 2,4) = 2,9 мг и т.д.
Если эффект наступил на 3-й день (при концентрации дигоксина в крови 2,4 мг) рассчитывается поддерживающая доза с учетом коэффициента элиминации (20% от 2,4 мг) – 0,48 мг (табл. 2). Эта доза – 0,48 мг (табл. 2) и будет поддерживающей дозой дигоксина.
Поддерживающая терапия сердечными гликозидами назначается длительно (иногда пожизненно), однако следует помнить, что состояние больного не остается неизменным, меняется и его потребность в гликозидах. Поэтому длительное применение одной и той же поддерживающей дозы может привести либо к снижению лечебного эффекта, либо к токсическим явлениям, что требует коррекции. Поэтому необходим строгий врачебный контроль за больными, которые идут на сердечных гликозидах. В поликлинических условиях осмотр должен проводиться не менее 2-3 раз в 10 дней, особенно вначале приема поддерживающей дозы.
Учитывая возможность появления интоксикации, некоторые авторы рекомендуют лечить больных хронической сердечной недостаточностью малыми дозами сердечных гликозидов с увеличением дозы при нарастании декомпенсации. Это оправдано тем, что зависимость положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов от дозы не является линейной; 2/3 кардиотонического эффекта может быть достигнуто назначением половинной дозы, а дальнейшее повышение дозы лишь незначительно повышает инотропный эффект.
Кроме того, параллельное назначение диуретиков, ингибиторов АПФ и периферических вазодилататоров позволяет добиться эффекта при назначении небольших доз сердечных гликозидов.
Диспептические нарушения
У больных возникает анорексия (снижается аппетит), тошнота, рвота, диарея.
В настоящее время большинство авторов связывает появление диспептических симптомов с действием через ЦНС на рвотный центр. Однако не отрицается и раздражающее действие наперстянки на слизистую ЖКТ.
При появлении рвоты у больного в процессе лечения сердечными гликозидами важно решить вопрос, является ли она следствием дигиталисной интоксикации или обусловлена другими моментами (застойный гастрит, застойная печень).
При решении этого вопроса следует учитывать, что:
1. Диспептические расстройства, связанные с дигиталисной интоксикацией, сочетаются с другими ее симптомами.
2. Если тошнота и рвота возникают вскоре после приема наперстянки, можно думать о ее роли в возникновении рвоты.
3. Неврологические нарушенияреже отмечаются при лечении сердечными гликозидами и чаще наблюдаются у пожилых людей.
Больные могут жаловаться на слабость, утомляемость, головную боль, головокружение, бессонницу. Могут появиться цветовые галлюцинации: больному кажется, что все окружающие предметы окрашены в желтый или зеленый цвет. Реже отмечается восприятие предметов в увеличенном и уменьшенном виде (микро- и макропсия), возможно развитие невритов, парастезии.
Другие
Редким симптомом интоксикации сердечными гликозидами может быть нарастание тяжести недостаточности кровообращения. Подобные случаи описаны Б.Е.Вотчалом. Об этом нужно помнить (исключив, конечно, другие причины нарастания декомпенсации).
При длительном применении сердечных гликозидов отмечается эстрогеноподобное действие сердечных гликозидов, проявляющееся геникомастией.
Аллергические реакции при лечении сердечными гликозидами бывают редко. Редкое, но серьезное осложнение – вазоконстрикторное действие на сосуды брыжейки с развитием геморрагического некроза кишечника.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды широко применяются при лечении больных с недостаточностью кровообращения.
К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относятся различные виды наперстянки: наперстянка пурпурная, наперстянка шерстистая, также строфант, различные виды желтушника, горицвет весенний, майский ландыш, олеандр и др.
Интересна история открытия наперстянки. Английский ботаник, физиолог и практикующий врач Уитеринг в конце XVIII века описал ее мочегонное действие. Он узнал, что одной знахарке удается помочь больным при больших отеках, когда врачи были бессильны. Набор, которым пользовалась знахарка, содержал 40 трав. Разобравшись в этих травах как ботаник, Уитеринг пришел к выводу, что эффект зависит от наперстянки. После 10 лет испытаний он опубликовал брошюру: «Сообщение о наперстянке и о некоторых терапевтических сторонах ее действия». Хотя он рекомендовал ее как мочегонное, при отеках различного происхождения, он писал: «Эта трава имеет такое действие на сердце, которое не свойственно ни одному из существующих у нас средств. И это действие может быть обращено к пользе больного». Он рекомендовал давать ее до тех пор, «пока не наступит эффект со стороны желудка в виде рвоты, или со стороны кишечника в виде поноса, или со стороны сердца в виде чрезвычайного замедления ритма, а затем отменить, после чего действие наперстянки еще продолжается ко благу больного». Однако и после книги Уитеринга еще много лет наперстянка не была признана сердечным средством. Через 20 лет было установлено, что действие ее в основном не мочегонное, а сердечное и проявляется только при сердечных отеках.
Строфантин получил признание быстрее, чем наперстянка. Его шествие можно считать триумфальным.
В 1865 году во время экспедиции вглубь Африки Д.Ливингстон и Д.Кирк обнаружили брадикардическое действие строфантина, который жители Африки применяли как яд, пропитывая им стрелы. Фармакологическое действие строфантина на сердце было описано профессором Петербургской медико-хирургической академии Е.В.Пеликаном. Заслуга широкого внедрения строфантина в клинику (1904 г.) принадлежит Frenhel, которому на его родине в Германии поставлен за это памятник.
Крупным центром изучения сердечных гликозидов в России в конце Х1Х века была клиника С.П.Боткина, в которой фармакологическую лабораторию возглавлял И.П.Павлов.
Структура и фармакокинетика сердечных гликозидов
Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны между собой: это сложные органические соединения, расщепляющиеся при гидролизе на сахар и бессахарную часть (агликоны или генины).
Агликоны имеют сложное ядро циклопентреновой структуры (с различными радикалами у разных гликозидов), в котором в положении С17 присоединено ненасыщенное лактонное кольцо.
Основной фармакологический эффект сердечных гликозидов обусловлен действием агликона.
Сахара определяют степень растворимости, проницаемость через клеточные мембраны. Будучи сами неактивными, они усиливают действие агликонов, влияют на интенсивность абсорбции сердечных гликозидов, стойкость их связывания с тканями. Инактивацию и элиминацию.
Фармакокинетика сердечных гликозидов определяется их физико-химическими свойствами. Низкополярные гликозиды (дигитоксин) хорошо растворяются в липоидах. Высокополярные (строфантин, конвалятоксин) хорошо растворяются в воде, но плохо растворяются в липоидах. Другие гликозиды (дигоксин, изоланид, лантозид) занимают промежуточное положение между этими крайними представителями.
От растворимости в воде и липоидах зависит скорость всасывания гликозидов в кишечнике, их распределение и выведение
Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре и не более 1% введенной дозы поступают в миокард, поэтому у истощенных больных со слаборазвитой мускулатурой их уровень в крови повышается. И, следовательно, доза при назначении должна быть снижена.
Полярные гликозиды плохо проникают в соединительную и жировую ткань, поэтому содержание строфантина и коргликона и в меньше степени дигоксина в крови у пациентов с ожирением более высокое (чем у пациентов без ожирения). Поэтому доза сердечных гликозидов при назначении также должна быть уменьшена.
Различия в биологических свойствах сердечных гликозидов во многом зависят от прочности их связей с белками плазмы. Хорошо растворимый в липоидах дигитоксин быстро и почти полностью всасывается в кишечнике (95-97% от введенной дозы).
В крови он связывается с белками, в основном, с альбуминами в большом проценте (95-97%, по другим литературным данным до 60% - во всяком случае – самый высокий процент по сравнению с другими гликозидами). Поскольку освобождение от белка крови дигитоксина происходит медленно – генин не сразу достигает органа мишени (сердца) и кардиотонический эффект развивается медленно. Являясь липоидорастворимым, дигитоксин фиксируется не только на поверхности мембран, но проникает и внутрь клетки, в связи с чем кардиотонический эффект его более длительный.
Дигоксин подвергается энтерогепатической циркуляции, в печени частично превращается в дигоксин, обладает более выраженной кумуляцией, чем другие сердечные гликозиды. Выводится из организма в виде неактивных метаболитов. Коэффициент элиминации его 7%.
При приеме внутрь кардиотонический эффект развивается через 1,5-2 часа, максимальное действие – через 8-12 часов. Выделяется из организма после отмены через 21 день.
Сердечные гликозиды, занимающие промежуточное положение по своей водо- и липоидорастворимости (дигоксин, изоланид), приблизительно одинаково растворимые в липидах и воде, достаточно хорошо всасываются в кишечнике. Биодоступность дигоксина 50-80%, изолонида – 40-60%. Связь с белками плазмы у дигоксина 20-40%, у изолонида – 20-25%. При приеме внутрь начало действия обоих препаратов через 40-60 мин., максимальный эффект – через 1-2 часа для дигоксина и через 1,5-4,5 ч – для изолонида.
Выводятся из организма после отмены через 5-6 дней - дигоксин и через 5-7 дней – изоланид. Коэффициент элиминации – 20%.
Высокополярные сердечные гликозиды (строфантин и коргликон) практически в кишечнике не всасываются. Введенные парантерально они практически не связываются с белком (5%). Слабо кумулируют. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью. Кардиотоническое действие развивается через 3-10 минут. Максимальный эффект развивается через 0,5-1,5 часа. Выводится из организма после отмены через 3 дня.
Коэффициент элиминации 40%.
Основные параметры фармакокинетики см. в таблице.