Viii. этионамид и протионамид

Этионамид (Ethionamidum) ипротионамид (Prothionamidum) - туберкулостатические и противолепрозные синтетические препараты-гомологи, тиоамиды производных изоникотиновой кислоты, применяемые с 1962 г. Суммарная эмпирическая формула этионамида - C10H24N2S, a протионамида - C9H12N2S.

Микробиология. Облигатные туберкулостатики с равной антимикобактериальной активностью. Есть данные о применении этионамида при лечении лепры.

Фармакодинамика. Бактериостатический индекс препаратов равен 5, а бактериостатическая активность составляет 1-2мкг/мл. Этионамид усиливает фагоцитоз в очаге туберкулёзного воспаления, однако в процессе лечения туберкулостатическая активность препарата снижается. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных вне- и внутриклеточно, сохраняют эффективность в кислой среде, тормозят развитие резистентности к другим препаратам.

Фармакокинетика. При приёме терапевтических доз этионамида в крови создаётся концентрация 5-10 мкг/мл. Препараты называют проникающими за их способность проникать в полости и инкапсулированные образования. Через 3 ч после приёма этионамида его концентрация в казеозе составляет 69%, а в каверне-75% концентрации в сыворотке крови.

Побочные эффекты. При приёме этих туберкулостатиков возможны диспептические явления, гепатотоксичность, нейротоксичность, кожные высыпания, реже - нарушения со стороны ЦНС (бессонница, возбуждение). Больные отмечают металлический привкус во рту, ухудшение аппетита, тошноту, жидкий стул и снижение массы тела. При лечении этими препаратами необходим ежемесячный контроль печёночных трансаминаз в плазме крови пациента. Актуальны мероприятия, направленные на защиту ЖКТ, - назначают препараты висмута, обволакивающие средства, никотиновую кислоту, никотинамид. Для предупреждения периферических невритов назначают пиридоксин. Переносимость улучшается, если во время еды больным давать разведённую соляную кислоту или желудочный сок, а при гиперхилии - экстракт белладонны. При применении в свечах возможно раздражение прямой кишки. В редких случаях возникают психические нарушения и нарушения менструального цикла.

Передозировка и отравления. Необходимо промыть желудок (при приёме препарата внутрь). Специфических антидотов не существует, проводят симптоматическую терапию.

Противопоказания: беременность, повышенная чувствительность к препарату. Протионамид противопоказан также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения. Этионамид не назначают детям до 14 лет.

Формы выпуска. Этионамид и протионамид выпускаются в драже и таблетках по 0,25 г, в свечах. Также существует этионамида гидрохлорид для внутривенных инъекций.

Дозы. Перед назначением необходим контроль функции печени и состояния ЖКТ. Для монотерапии препараты используют только в комбинации с другими туберкулостатиками. Взрослым назначают по 0,25 г 3 раза/день после еды (10-20 мг/кг). Обычно начинают наращивать дозу постепенно: сначала 0,25 г 1 раз/сут, через 5 дней - 2 раза, ещё через 5 дней - 3 раза/сут. Этионамид можно вводить в/в капельно на 5% р-ре глюкозы или в смеси изотонического раствора хлорида натрия (400-500 мл) с 1,5 мл 5% р-ра гидрокарбоната натрия.

Дети. Протионамид назначают из расчёта 20-25 мг/кг/сут. Этионамид не назначают до 14 лет.

Беременность. Препараты противопоказаны. В экспериментах на животных доказано, что в высоких дозах этионамид обладает тератогенным эффектом.

Взаимодействие с другими препаратами. При сочетании этих препаратов с циклосерином было отмечено учащение судорог. В сочетании с изониазидом и рифампицином они увеличивают вероятность токсического поражения печени. Одновременно этионамид и протионамид не назначают, т.к. описана перекрёстная устойчивость возбудителей. Также отмечена перекрёстная устойчивость к этионамиду и тиоацетазону. При проведении лечения этионамидом или протионамидом одновременно с пиразинамидом следует учитывать опасность усиления побочных явлений со стороны ЖКТ.

Коммерческие синонимы этионамида: амидазин, иридозин, тионид, миобид (Panacea Biotec), низотин, региницид (Themis Chemicals LTD), этионамид (Gedeon Richter), Atina, Amidazin, Bayer 5312, ETH, Ethimide Ethinamin, Etimid, ETP, Fatoliamid, Iridocin, Isothin, Itiocide, Nicotion Nizotin, Regenicid, Rigenicid, Sertinon, Teberus, 1314 TH, Tiomid, Trecator SC (Wyeth-Ayerst Laboratories), Tuberoson.

Коммерческие синонимы протионамида: тревентикс, Ektebin Entelohl, Kochamid, Peteha, Pronicid (Themis Chemicals LTD), Protiomide Protion, Protionamid, Protionizina, 9778 R.P., Tebeform, 1321 TH, Trevintix Tuberamin, Tuberex, Tubermide.

IX. ПИРАЗИНАМИД

Пиразинамид (Pyrazinamidum) -амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический туберкулостатик, применяемый с 1952 г. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде при нагревании. Его суммарная эмпирическая формула С5Н5N3O, молекулярная масса 123,11.

Микробиология. Облигатный туберкулостатик, в больших дозах бактерициден. In vitro и in vivo было показано, что он активен только в слабокислой среде. Первичную устойчивость М. tuberculosis к этому препарату выявляют редко. При монотерапии к пиразинамиду быстро развивается устойчивость.

Фармакодинамика. Пиразинамид эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микобактерий (в относительна кислой внутриклеточной среде макрофага). Препарат хорошо проникает в инкапсулированные очаги и не утрачивает активности в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления. Проникающий препарат.

Фармакокинетика. Пиразинамид быстро всасывается из ЖКТ и проникает во все ткани и жидкости организма. При менингите концентрация в СМЖ сопоставима с таковой в сыворотке. Около 10% препарата связывается с белками. В плазме крови концентрация достигает пика через 2-3 ч после приёма и составляет 30-50 мкг/мл при дозировке из расчёта 20-25 мг/кг.

У пациентов с нормальными функциями почек и печени период полураспада пиразинамида составляет около 10ч. При нарушении функций этих органов период полувыведения увеличивается. Метаболизм происходит преимущественно в печени, где пиразинамид гидролизуется до главного метаболита - пиразиноевой кислоты. Около 70% продуктов метаболизма в течение 24 ч выводятся с мочой, преимущественно посредством клубочковой фильтрации.

Области применения. В Европе и США пиразинамид входит в тройку основных противотуберкулёзных препаратов (с изониазидом и рифампицином) и считается особенно эффективным в течение первых 2 мес. лечения, С внедрением пиразинамида связано сокращение средней продолжительности лечения туберкулёза в США с 20 до 8 мес. Своё второе рождение он пережил в 1975-78 гг., когда был доказан его бактерицидный эффект в отношении внутриклеточно расположенных и медленно растущих микобактерий.

Побочные эффекты

• Гиперурикемия. Основной побочной реакцией считают гиперурикемию, сопровождающуюся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Чаще суставной синдром возникает при ежедневном приёме, нежели при перемежающемся режиме лечения. В отличие от подагры при этом происходит поражение как крупных, так и мелких суставов. Гиперурикемия обусловлена действием основного метаболита пиразинамида - пиразинкарбоновой кислоты, подавляющей канальцевую секрецию мочевой кислоты. Симптоматическое лечение ацетилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко. Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина.

• Гепатотоксические реакции пиразинамида не превышают 2% и зависят от дозы препарата. Ранее, при использовании доз 40-50 мг/кг, гепатит развивался часто, но при дозе 20-30 мг/кг/сут это происходит достаточно редко.

• Разные эффекты. Отмечали и аллергические реакции. Возможны также лекарственная лихорадка, порфирия, дизурия. У некоторых больных отмечено увеличение содержания сахара в крови, что требует осторожности при назначении препарата больным сахарным диабетом. В единичных случаях были описаны изменения периферической крови: тромбоцитопения и сидеробластическая анемия с эритроидной гиперплазией, вакуолизацией эритроцитов и повышением концентрации железа в сыворотке крови.

• Бытовавшее в прежние годы мнение о высокой токсичности пиразинамида было связано, вероятно, с тем, что его применяли в комбинации с этионамидом и циклосерином на поздних этапах лечения. Передозировка и отравления. Специфического антидота для пиразинамида не существует. Опыт в этом вопросе невелик. Рекомендованы срочное промывание желудка, наблюдение, постоянный контроль за функцией печени и поддерживающая терапия. Эффективен гемодиализ.

Противопоказания: ранее установленная гиперчувствительность к препарату, тяжёлые заболевания печени, подагра.

Формы выпуска. Таблетки по 400, 500 и 750 мг.

Дозы. Перед назначением пиразинамида в историю болезни заносят Данные о концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и результаты биохимических исследований функции печени. Суточная доза для взрослых составляет 1,5-2,0 г, 25-30 мг/кг/сут ежедневно (50 мг/кг 3 раза в неделю или 90 мг/кг 1 раз в неделю, но не более 3 г/сут). Обычно дозу делили на 2-3 приёма, в последних рекомендациях преимущество отдается однократному приему, В базисных стандартах Минздрава РФ (1998 г.) пиразинамид принимают из расчёта 30 мг/кг через день в 10 ч утра после еды; быстрымацетиляторам изониазида рекомендуют ежедневный приём в дозе 25 мг/кг.

Длительность приёма одновременно с другими антибактериальными препаратами 2-6 мес. и более. Для ВИЧ-инфицированных пациентов этот срок существенно больше. Для лиц старше 65 лет начальную дозу уменьшают и усиленно контролируют функции печени и почек. Препарат запрещён к отпуску без рецепта.

Дети. Назначают из расчёта 10-20 мг/кг, отмечена хорошая переносимость препарата.

Беременность. Эксперты ВОЗ допускают возможность применения пиразинамида (рекомендации для стран третьего мира). В экспериментах на животных даже при применении очень высоких доз не выявили канцерогенного действия пиразинамида. В то же время были обнаружены хромосомные аберрации в культуре лимфоцитов человека. Достоверно не доказана безопасность препарата для плода, при беременности его назначают только при крайней необходимости. В грудное молоко проникает в небольшом количестве.

Взаимодействие с другими препаратами. Метионин, цианокобаламин, глюкозу назначают для уменьшения токсического действия пиразинамида. В сочетании с изониазидом и рифампицином происходит потенцирование противотуберкулёзного действия. Пиразинамид входит в состав препарата рифатер (изониазид 50 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг). Сочетанное применение пиразинамида с офлоксацином (таривидом) приводит к усилению бактерицидного действия последнего и целесообразно при полирезистентности. Аналогичное потенцирование отмечено для максаквина (ломефлоксацина).

Коммерческие синонимы: П-зайд (Cadila), П.Т.Б. (Amoun), пизина (Lupin), пиразинамид (Ipca; KRKA; Sanavita; Wave International), тизамид (ХЕ "тизамид") (Orion Pharma International), трикокс (Themis Chemicals), PZA CIBA, Aldinamid, Diazinamid, Eprazin, Farmizina, Isopyratsin, MK-56, Novamid, Piraldina, Piraside, Pyracinamide, Pyrazinamide tablets (Lederle Standard Products), Pyrfat, Pyramide, Pyran, PZA, Т 165, Tebrazid, Tisamid, Tubersan, Unipyranamide, Zinamide, Zoipir.