Желтуха, вызванная сниженной экскрецией билирубина

(преимущественно с повышенной прямой фракцией билирубина)

Патологические неонатальные желтухи с прямой гипербилирубинемией, но со стулом обычного цвета - гепатиты, наследственные аномалии обмена веществ, и с обесцвеченным стулом разной степени выраженности - холестатические желтухи.

ПЕРВИЧНЫЕ ГЕПАТИТЫ НОВОРОЖДЕННЫХ имеют инфекционный генез и их относят к врожденным, т.е. инфекционный агент проник к ребенку внутриутробно.

Идиопатический неонатальный гепатит(ИНГ) – пролонгированная конъюгированная гипербилирубинемия без признаков генерализованного ви­русного заболевания, если исключены верифицируемые инфекционные аген­ты и специфические аномалии об­мена веществ. Код по МКБ10: P35.3 Врожденный вирусный гепатит. P58.2 Неонатальная желтуха, обусловленная инфекцией.

При биопсии печени находят интенсивную трансформацию гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки, и потому заболевание иногда называют неонатальным гигантоклеточным гепатитом. Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов не является специфической для какого-то этиологического фак­тора и возникает при разрыве латеральных мембран прилегающих гепатоцитов с последующим снижением количества желчных канальцев и прямой гипербилирубинемией (синдром «исчезновения желчных протоков»). Присутствуют некрозы гепатоцитов, воспалительная реакция, но они могут быть транзиторными, а гигантоклеточная трансформация гепатоцитов присутствует много месяцев и даже лет. Семейный характер ИНГ встречается у 10-15% больных.

Дети с ИНГ (без или с внутри- или внепеченочными атрезиями и гипоплазиями желчных путей) рождаются без желтухи, она появляется между 2-й и 4-й неделями жизни. Пеленки после мочеиспуска­ния темно-желтые. При типичном течении на 1-2-й неделе появляется обес­цвеченный стул. Интенсивность желтухи и выраженность обесцвеченности стула могут колебаться день ото дня («флюктуирующая» желтуха); постепенно кожа приобретает серовато-зеленоватый оттенок, а стул – глинистый цвет.

В крови высоки уров­ни билирубиндиглюкуронида и НБ. Увеличивается печень с уплотнением ее края, увеличивается живот (нередко с асцитом), нарушается общее состояние (плохой аппетит, срыгивания, нарушения сосания и глотания, низкая прибавка массы тела, мышечная гипотония, гипорефлексия, вздутие живота, вялость), увеличивается селезенка, нередко возникает геморрагический синдром (следствие низкого синтеза пе­ченью факторов свертывания крови, тромбоцитопении). У отдельных больных в клинической картине могут доминировать признаки холестаза, цитолиза ге­патоцитов, печеночной недостаточности. Уровень альфа-фетопротеина в крови больного зависит от тяжести поражения печени.

Гепатиты идентифицированной этиологии. Врожденный гепатит (ВГ), вы­званный вирусами гепатита В и С, проявляется желтухой на 2-3-м месяце жизни. Риск развития ВГ, вызванного вирусом гепатита В, зави­сит от того, когда беременная перенесла острый гепатит В (НВ): если в I три­местре беременности, то он составляет 0-10%, если во II – 25%, если в III – 25-75%. Риск НВ-инфекции ребенка резко возрастает, если у матери, помимо НbsAg, во время беременности выявляют и HBcAg или HBV ДНК. Риск гепатита у ребенка в случае заболевания беременной гепатитом С не превышает 5%.

Клиника названных гепатитов не отличается от клиники ИНГ, но признаки холестаза обычно отсутствуют или минимальны.

Врожденные гепатиты, обусловленные другими возбудителями при TORCH-инфекциях (см. Внутриутробные инфекции).

Течение врожденного гепатита непредсказуемо. Типичными осложнениями при полном холестазе являются витамин-К-дефицитный геморрагический синдром, витамин-Е-дефицитный синдром (анемия с шиповидными эритро­цитами – акантоцитоз, тромбоцитоз, отеки, парезы, снижение рефлексов), витамин D-дефицитный рахит, гипопротеинемия. Другими осложнениями ВГ могут быть подострый или фиброзирующий хронический гепатит и цирроз пе­чени. Портальная гипертензия, острая печеночная недостаточность, прогрессирующая гипотрофия или гипостатура, энцефалопатия, зуд кожи, поражения зубов (гипоплазия эмали – бороздки, окружающие коронки зубов, хлородонтин – желто-зеленый цвет резцов). Спонтанные случаи ИНГ заканчиваются выздоровлением у 65-83%, а семейные – менее чем у 30% больных, в 40% случаев заканчивается смертью на первом году жизни, у 20-40% – развитием хронических заболеваний печени.

Токсический гепатит. Код по МКБ10: P58.4 Неонатальная желтуха, обусловленная лекарственными средствами или токсинами, перешедшими из организма матери или введенными новорожденному.

У новорожденных с сепсисом (особенно часто при коли- и энтерококковом сепсисе) может развиваться желтуха с прямой гипербилирубинемией. Под влиянием токси­нов бактерий и тканевой гипоксии поражаются гепатоциты, осо­бенно их экскреторная функция. При гистологическом исследовании печени выявляются неспецифические изменения с гипертрофией клеток Купффера и инфильтрацией перипортальных полей, но очаговых гнойных поражений обычно нет.

Токсический гепатит может развиться и при выраженных гипербилирубинемиях с НБ (ГБН, сепсис и др.), кишечной непроходимости, длительном парентеральном питании, ишемических некрозах, некротизирующем энтероколите, при тяжелом течении любых инфекций желудочно-кишечного тракта, иметь лекарственный генез. Лекарствами, способствую­щими холестазу, являются: меронем, эритромицин, рифампицин, нитрофураны, каптоприл, тиабендазол, оральные гипогликемические агенты, эстрогены, андрогены.

Несмотря на иногда достаточно высокие уровни НБ в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы невелик или отсутствует. Специфического лечения не требуется. Поражение печени проходит бесследно, но нередко в дальнейшем развивается холецистит, окклюзия воротной вены.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА.Дефицит альфа-1-антитрипсина – редкое наслед­ственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу и приводя­щее к эмфиземе легких у взрослых. У части гомозиготных носителей гена де­фицита альфа-1-антитрипсина в период новорожденности развивается желтуха, по­являются аномальные функциональные печеночные тесты, прямая гипербилирубинемия, а затем и обесцвеченный стул, т.е. аналогично клинике холестатического гепатита. Диагноз ставят при отсутствии или резком снижении (1% и менее) альфа-1-глобулинов при обычной электрофорезграмме белков сыворотки крови. Если заболевание проявилось в неонатальном периоде, то обычно развивается фатальный цирроз печени. Эффективная терапия не разработана.

Галактоземия– наследственно обусловленная аномалия обмена веществ, приводящая к накоплению в организме галактозы, следствием чего может быть и неонатальная желтуха. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но может быть связано с аномальным синтезом двух ферментов, приводя­щим к их функциональному дефициту – галактокиназы (катализирует первона­чальное фосфорилирование галактозы) или галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ответственна за образование глюкозо-1-фосфата из галактозо-1-фосфата). Частота галактоземии может колебаться в пределах 1:20 000—60 000 новорожденных.

Накопление в крови галактозы или галактозо-1-фосфата определяет развитие гепатотоксичности, умственной отсталости и катаракты (накопление галактиона). Желтуха у тяжелобольных появ­ляется на 2-3-й день жизни, на фоне непрямой гипер-билирубинемии; чуть позднее (на 5-6-й день жизни) выявляются гепатомегалия, рвота, большие потери массы тела, летаргия или приступы гипогликемии, приступы судорог и редко спленомегалия, диарея. В этот момент катаракта еще отсутствует, но в хрусталике можно видеть как бы «тучки», «капли воды». Часто у таких детей развивается сепсис, вызванный кишечной палочкой. Этот вариант течения типичен для де­тей с нулевой активностью галактозо-1-фосфатуридилтрансфсразы.

При дру­гих вариантах, когда активность фермента определяется (до 10% от нормы) или при дефиците галактокиназы в периоде новорожденности дети могут выгля­деть здоровыми, и лишь на первом году жизни развиваются катаракта, увели­чение печени с постепенным развитием цирроза, но без умственной отсталос­ти.

Диагноз ставят на основании обнаружения сахара в моче (галактозурия), аминоацидурии, повышения уровня в крови галактозо-1-фосфата или галакто­зы, резкого снижения в эритроцитах активности галактозо-1-фосфатуридил-трансферазы или галактокиназы. В сомнительных случаях делают нагрузку га­лактозой, обследуют родителей –активность фермен­тов в эритроцитах снижена до 50%.

Лечение основано на кормлении безмолочными смесями, т.е. не содержащими лактозу (дисахарид, состоящий из галактозы и глюкозы).

Синдромы Дубина-Джонса и Ротора распознаются у новорожденных очень редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением прямого билирубина, некоторым увеличением пече­ни при отсутствии кожного зуда, заметным увеличением экскреции с мочой копропорфиринов. Распространены на Среднем Востоке.

При синдроме Дуби­на-Джонса имеется дефицит каналикулярной секреции БДГ. При биопсии пе­чени находят коричнево-черные гранулы в печени, которые напоминают меланин. Экскреция желчных солей не нарушена, поэтому зуда у больных нет. У лиц с синдромом Ротора накопления пигментов в печени не обнаруживается. Про­гноз при обоих синдромах – благоприятный

Синдром «сгущения желчи» Код по МКБ10: Р59.1 – синдром сгущения желчи. Может осложнять течение любой желтухи с гиперпродукцией билирубина. Длительное парентеральное питание при­водит к нарушению энтерогепатогенной циркуляции желчных кислот с по­следующим уменьшением образования желчи, ее стазу и сладжу с образовани­ем камней. Характерный признак – появление обесцвеченного стула у ребенка с неконъюгированной гипербилирубинемией и повышение уровня БДГ более 25 мкмоль/л. Холестаз редко бывает полным и длительным. Обычно через 1-4 дня он исчезает либо спонтанно, либо под влиянием терапии (дуоденаль­ное зондирование, в том числе «слепое», физиотерапия, холекинетики). Про­воцирующими факторами могут быть обезвоживание, назначение фуросемида, макролидов, анаболических гормонов.

ОБСТРУКТИВНЫЕ (МЕХАНИЧЕСКИЕ) ЖЕЛТУХИ – нарушения экскреции билирубина в желчевыводящих путях.

Холестаз – снижение или прекращение тока желчи; при этом снижается секреция органических ионов и липидов желчи. Развивается мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов, в плазме по­вышается уровень БДГ (прямого билирубина), повышается синтез или освобожде­ние ассоциированных с плазматической мембраной энзимов гепатоцита. Но­ворожденные предрасположены к холестазу из-за незре­лости экскреторной функции печени с пониженным транспортом желчных кислот и недостаточным их синтезом (к тому же с доминированием холестатических их фракций – таурохолиевой кислоты). Обезвоживание, инфекции, на­рушения обмена веществ, гормональные расстройства (например, следствие терапии матери во время беременности эстрогенами или адрогенами), болезни печени могут быть дополнительными стимулами для развития холестаза.

Обструктивная младенческая холангиопатия. Внутрипеченочная и внепеченочная атрезия желчевыводящих путей – результат прогрессирующе­го, деструктивного воспалительного холангита без или в сочетании с гепатитом. При внутрипеченочных атрезиях и гипоплазиях желчных путей речь идет о ИНГ. При гепатите, несмотря на атрезию или гипоплазию внепеченочных желчных пу­тей, внутрипеченочные пути представлены в уменьшенном количест­ве.

При внепеченочных атрезиях желчных путей вероятным возбудителем считают реовирус 3 типа. Возникновение порока развития желчных путей обусловлено действием неблагоприятных неинфекционных факторов на зачаток печени на 4-8-й неделе внутриутробной жизни. Обычно у таких детей имеются и пороки развития других органов (чаще почек, сердца, позвоночника), а внепеченочные желчные пути отсутствуют. Частота атрезий и гипоплазии желчных путей составляет 1:10.000-20.000 новорожденных.

Первым проявлением атрезий желчных путей являет­ся желтуха, которую вначале рассматривают как физиологическую, но при за­тяжном течении начинают искать ее причину. У ряда больных с внепеченочной атрезией желчевыводящих путей выраженная желтуха появляется лишь на 2-3-й и даже 4-5 неделе жизни.

Постоянно или периодически определяется обесцвеченный или «бедно» окрашенный стул. В первые дни жизни или даже 1-2 недели стул может быть нормально или почти нормально окрашен. У некоторых детей глинистая или белая окраска стула появляется да­же позже – на 3-4-й неделе жизни.

Желтуха по интенсивности может быть различной. Характерным для холестаза является зеленоватый оттенок желтухи из-за на­копления в крови биливердина.

Стеркобилина в стуле нет. Моча окрашена ин­тенсивно, но уробилин в ней отсутствует. Печень увеличивается и становится очень плотной. Увеличивается селезенка, появляются расширение вен пере­дней брюшной стенки (вначале в верхней половине ее), другие признаки пор­тальной гипертензии, асцит, ухудшается общее состояние.

На втором месяце ребенок плохо прибавляет массу тела, становится малоактивным. Через неделю после по­явления обесцвеченного стула может возникнуть кожный геморрагический синдром из-за дефицита витамин-К-зависимых факторов свертывания крови. Постепенно развиваются признаки дефицитов жирорастворимых витами­нов А, Е, D, нервно-мышечные расстройства, ксантомы на коже, а с 4-5-го ме­сяца – зуд. В копрограмме типична стеаторея. Для анализа крови характерны нарастающая анемия и лейкопения, может быть и тромбоцитопения.

При биохимическом исследовании крови обнаружизают низкий уровень факторов протромбинового комплекса, гипопротеинемию, гипоальбуминемию и высокие уровни прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, 5-нуклеотидазы. Гиперхолестеринемия бывает не всегда.

Если у больного имеется врожденный гепатит, в сыворотке крови повы­шена активность трансаминаз, а также определяется высокий уровень альфа-фетопротеина.

Внепеченочный холестаз характеризуется обычно тем, что у ребенка нор­мальная масса тела при рождении, рано развивается обесцвечивание стула, и оно носит стойкий характер, печень – очень плотная, бугристая. При внутрипеченочной атрезии появление желтухи может быть в те же сроки, что и внепеченочной, но обесцвеченный стул появляется позже. Медленнее увеличиваются размеры печени, и ухудшается со­стояние. Именно для внутрипеченочных атрезий харак­терно развитие ксантом на втором году жизни. Дифференциальная диагностика при проведении дополнительных исследова­ний: УЗИ печени, операционной холангиографии, чрескожной биопсии пе­чени и др.

При синдроме канальцевой (дуктулярной) гипоплазии желчных путей(артериопеченочная дисплазия), наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, имеются другие пороки развития: сердца (ча­ще гипоплазия или стеноз легочной артерии), позвоночника, почек. Лицо имеет характерную треугольную форму с широким и несколько выступающим лбом, глубокорасположенными глазными яблоками, гипертелоризмом, прямым носом, маленьким подбородком с ямкой или неглубоким раздвоением.

Холестаз часто неполный, меняющийся день ото дня. При биопсии печени число междольковых желчных протоков уменьшено или они могут отсутство­вать. Уменьшено количество портальных зон. В связи с небольшой выраженно­стью фиброза, цирроз печени и портальная гипертензия не развиваются. Типичны выраженная гиперхолестеринемия, зуд и лихенизация кожи, гепато- и спленомегалия, признаки мальабсорбции жира и витамина Е, иногда ксантомы. В дальнейшем дети отстают в физическом, психомоторном и половом развитии.

Муковисцидоз–наследственное заболевание, передающиеся по аутосомно-рецессивному типу. Формы: мекониевый илеус– 10-15%, кистофиброз печени – 0,5%, затяжной холестаз, кишечная и легочная формы. Последние две формы проявляются по окончанию периода новорожденности. Мекониевый илеусхарактеризуется симптомами кишечной непроходимости. Отмечается рвота желтой окраски, затем она принимает каловый характер, развиваются обезвоживание, увеличение живота, желтуха с доминированием в крови БДГ, перитонит. На рентгенограмме брюшной полости видны расширенные петли тонкой кишки, в ободочной кишке воздуха нет, место закупорки – обычно в 10-15 см от илеоцекального угла. Лечение хирургическое.

Затяжная желтуха может быть и без мекониевого илеуса или кишечной непроходимости. Происходит закупорка желчных путей густой клейкой желчью. Расстройства со стороны кишечника – обильные «жирные» испражнения, срыгивания, рвота. Со стороны легких расстройства имеют рецидивирующий характер. Диагноз основан на выявлении повышенного выделения альбумина с меконием, анализе родословной, определении концентрации хлоридов пота (подъем до 60 ммоль л) и натрия в ногтях, снижении активности ферментов поджелудочной железы.