Желтуха, вызванная сниженной конъюгацией билирубина

(преимущественно неконъюгированная гипербилирубинемия)

Наиболее типичным признаком этой желтухи является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза, других признаков повышенного гемолиза.

Синдром Жильбера (частота в популяции 2-5%) – наиболее распростра­ненная из наследственных конъюгационных желтух форма. Дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу и для развития заболева­ния больной должен быть гомозиготен по этому аллелю.

Причиной гипербилирубинемии считают снижение проникновения НБ в гепатоцит (до 30% от нормального) и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени. Именно поэтому и отмечают при синдроме Жильбера положительный эффект терапии фенобарбиталом — интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает. Обычно диагноз устанавливают в школьном или даже в юношеском возрасте. Подъем НБ в сы­воротке крови у таких больных небольшой; случаев ядерной желтухи не описано.

Желтуха интермиттирует, усили­ваясь при интеркуррентных заболеваниях, после голодания, назначения парацетамола. Диагноз может быть заподозрен случайно при профилактическом осмотре — выявление умеренной желтухи с НБ и отсутствием увеличения печени, селезенки и признаков повы­шенного гемолиза. Прогноз благоприятный. Диагноз ставят на основании длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализа родословной, исключения других причин ги­пербилирубинемии.

Синдром Криглера-Наджара характеризуется отсутствием глюкуронил­трансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип, актив­ность около 4-5% нормы). При дефекте I типа, наследующемся по аутосомно-рецессивному типу, желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно на­растает по интенсивности.

При синдроме Криглера-Наджара I типа НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более, в то время как в стуле уровень прямого билирубина менее 10 мг% (при норме 50-100 мг%). При биопсии печени находят полное отсутствие глюкуронилтрансферазы.

Типично развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от назначения фенобарбитала, но улучшение на фоне фототерапии. По показаниям производят заменное переливание крови.

При синдроме Криглера-Наджара II типа неонатальная гипер­билирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обыч­но не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. Дефект конъюгации билирубина обнаруживается обычно у одного из родителей (уровень НБ 34-68 мкмоль/л). В ответ на тера­пию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшаются (вплоть до исчезновения), но после отмены лечения могут рецидивировать.

При обоих ва­риантах желтухи Криглера-Наджара показано назначение препаратов, умень­шающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина (агар-агар, холестирамин, энтеросорбенты). В настоящее время разрабатываются новые подходы к лечению желтухи Криглера-Наджара I типа (пересадка печени, а в экспери­менте — пересадка дефектного гена).

Синдром Люцея-Дрискола – глубокий, но транзиторный, неонатальный дефект активности глюкуронилтрансферазы; наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сыворотка крови матерей таких детей содержит ингибитор активности глюкуронилтрансферазы (в 4-10 раз более активный, чем в сыворотке крови беременных женщин).

Гипербилирубинемия (доминирует НБ) развивается в первые дни жизни, может быть очень выраженной и привести к ядерной желтухе. Если заменное переливание крови, фототерапия проведены вовремя, то прогноз благоприятный, и желтуха исчезает бесследно приблизительно ко 2-й неделе жизни, т.е. ингибирующий конъюгацию билирубина фактор, вероятнее всего, один из гормонов беременности. Диагноз ставят на основании исключения других причин гипербилирубинемии, семейного анамнеза.

Гипотиреозможет быть причиной затяжной неонатальной гипербилирубинемии из-за дефицита активности глюкуронилтрансферазы печени. Желтуха может длится более 3 недель и сочетается с другими признаками врожденного гипотиреоза: пупочной грыжей, отечным лицом, запорами, бледной, сухой, «мраморной» кожей, гипотермией кожи, макроглоссией, мышечной гипотонией, открытым задним родничком, массой тела при рождении более 4000 г. При скрининг-программе концентрация ТТГ ниже 20 мМЕ/л и Т4 выше 120 нмоль/л свидетельствуют об отсутствии врожденного гипотиреоза.

Желтуха от материнского молока (ЖММ) и желтухи грудного вскармливания (ЖГВ). Впервые ЖММ выделена в самостоятельную нозологическую единицу в 1963 г. И.М.Ариасом (I.M.Arias) и соавторами, но многие аспекты генеза, клиники и частоты возникновения остаются неясными. Возникновение желтухи объясняется наличием в грудном молоке бета-глюкуронидаз и неэстерифицированных жирных кислот, которые угнетают нормальный метаболизм билирубина. Частота клинически диагнос­тированных ЖММ – 1:50-200 новорожденных. У 10-30% детей, находящихся на грудном вскармливании, на 2-6-й неделе жизни отмечается желтуха, а гипербилирубинемия сохраняется до 3 месяцев.

Дети с ЖММ имеют хорошие аппетит и прибавки массы тела. Прибавки массы тела у них за 1-2-й месяц жизни доходят до 1,5 кг. У них отсутствует увеличение печени или селезенки и другие признаки повышенного гемолиза, нет никаких неврологических отклонений от нормы. Случаев ядерной желтухи не описано.

Раннее прикладывание к груди и частые кормления (8 раз) уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных.

Диагностическим тестом может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления ма­теринским молоком на 48-72 часа. После воздержания от кормления грудью есте­ственное вскармливание надо возобновить – желтуха в дальнейшем не возникает. Терапевти­ческий эффект может быть получен и от назначения сернокислой магнезии внутрь, фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин), фототерапии.

Пилоростенозможет сопровождаться гипербилирубинемией с НБ как за счет снижения активности глюкуронилтрансферазы в печени, так и в связи с повышенной энтерогепатогенной циркуляцией билирубина, ибо у таких де­тей количество пигментов в кале снижено.

Некоторые лекарства, глюкуронирующиеся в печени (окситоцин, диазоксид, салицилаты, назначаемые матери во время родов, а также сульфанилами­ды, налидоксиновая кислота, бисептол, парацетамол, фенацетин, новобиоцин, стероидные гормоны, викасол, анальгин, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному), могут вызывать или усиливать гипербилирубинемию у новорожденного. Отмена препарата ведет к исчезнове­нию желтухи.

Лечение патологических желтух с прямой гипербилирубинемией проводится по принципам, изложенным при лечении ГБН.