Морфофункциональная организация анальгетических систем головного мозга
Новый подход к изучению проблемы боли и аналгезии определился в связи с открытием так называемых анальгетических (антиноцицептивных) зон головного мозга, т.е. зон, электрическая стимуляция которых вызывает обезболивание. Разноплановое и широкомасштабное исследование феномена стимуляционной аналгезии позволило сформулировать новую концепцию о существовании эндогенных болеутоляющих систем головного мозга, выяснить морфофункциональную организацию этих систем, их нейрофизиологические и нейрохимические механизмы. Эта концепция легла в основу принципиально нового подхода к медикаментозной регуляции боли, и, несмотря на то, что ей за последние 10—15 лет посвящено огромное количество публикаций, в том числе и обобщающего характера, до сих пор она по-прежнему является предметом интенсивного мультидисциплинарного изучения, характеризующегося появлением новых данных и гипотез [подробнее см.: Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976; Калюжный Л.В., 1984: Лиманский Ю.П., 1986; Basbaum A., Fields H„ 1984; Fields H., 1984; Fardin V. et al, 1984; Grey В., Dostrovsky J., 1985; Fields H., Heinricher M, 1985; Willis W., 1984, 1985; Jensen Т., 1986; Janss A., Gebhart G., 1988].
Ключевое место среди анальгетических зон головного мозга занимает ЦСВ среднего мозга. Оно находится в непосредственной близости со структурами, в которые направляются афферентные волокна восходящих ноцицептивных систем, и получает проекции от спинальных сенсорных путей, от нейронов спинального тригеминального ядра, от восходящих проекций ретикулярной формации. Именно при электрическом раздражении ЦСВ впервые был выявлен феномен селективного обезболивания [Reynolds D., 1968], получивший впоследствии название стимуляционной аналгезии, причем наиболее отчетливое и селективное обезболивание возникало при стимуляции вентральных отделов ЦСВ [Ротго С. et al., 1988].
Другой важной областью в эндогенной болеутоляющей системе являются ядра шва ствола и среднего мозга. Нейроны ядер шва получают прямые волокна из ЦСВ, а аксоны их клеток проецируются как в восходящем, так и в нисходящем направлениях. Нисходящие волокна из этих ядер, особенно из большого ядра шва, проходят в дорсолатеральном канатике и прослеживаются в заднем роге спинного мозга. Неоднократно было показано, что перерезка дорсолатеральных канатиков устраняла или резко уменьшала аналгезию, вызванную стимуляцией ЦСВ и ядер шва. Эти ядра традиционно рассматриваются как одно из главных, а некоторыми из авторов — как основное, конечное звено эндогенной болеутоляющей системы ЦСВ (рис. 10). Однако вряд ли ядра шва выполняют просто релейную функцию. Более того, выявлены сложные реципрокные отношения между клетками ядер шва и ЦСВ и показаны прямые проекции из ЦСВ в спинной мозг.
Рис. 10. Схема главных компонентов нисходящей антиноцицептивной системы ствола мозга (по A. Basbaum, H. Field, 1984).
PAG — околоводопроводное серое вещество; RGC — ретикулярное гигантоклеточное ядро,; RpgL — ретикулярное парагигантоклеточное ядро; NRM — большое ядро шва: RMC — ретикулярное крупноклеточное ядро; Е — нейронные системы, содержащие опиоидние пептиды; NE — норадренергическая и серотонинергическая системы.
Нейрофизиологическим механизмом реализации стимуляционной аналгезии является угнетение восходящего ноцицептивного потока, формируемого на сегментарном уровне. Как показано многочисленными электрофизиологическими исследованиями, стимуляция ЦСВ и ядер шва тормозит активность нейронов заднего рога спинного мозга, связанных с ноцицептивной афферентацией, и в первую очередь их ответы на повреждающее раздражение рецептивного поля. Особенно отчетливо изменялась активность нейронов — источников спиноталамического тракта. Примечательно, что раздражение ЦСВ, угнетающее активность спиноталамических нейронов спинного мозга, одновременно активировало клетки большого ядра шва, что подтверждает и релейную их функцию в реализации нисходящего торможения [Wiltis W., 1985]. Нисходящее торможение может проявляться изменением характера разрядов в ответе клетки в большей степени, чем уменьшением их количества. В спинном мозге это торможение реализуется как пост-, так и пресинаптическими механизмами. В пользу первого свидетельствует возникновение ТПСП в клетках спиноталамического тракта при раздражении ядер шва [Duggan A., 1984]. В пользу второго — деполяризация С-афферентов, выявляемая по увеличению порога их активации при интраспинальном раздражении [Hental I., Fields H., 1979]. Кроме того, стимуляция ЦСВ вызывает активацию нейронов желатинозной субстанции, которые участвуют в пресинаптическом торможении ноцицептивной информации.
До настоящего времени остается весьма дискуссионной интерпретация причинно-следственной связи данных, полученных в электрофизиологических экспериментах, с поведенческими проявлениями стимуляционной аналгезии. До сих пор нет единого мнения о том, угнетение каких ответов и каких нейронов заднего рога спинного мозга можно рассматривать в качестве нейрофизиологической основы болеутоляющего эффекта центральной стимуляции. Оказалось, что в ЦСВ и ядрах шва «точек», активация которых угнетает ответы нейронов заднего рога, значительно больше, чем «точек», вызывающих стимуляционную аналгезию. Кроме того, неоднократно показано, что различные «точки» по-разному изменяют фоновую и вызванную активность разных нейронов заднего рога спинного мозга. По мнению A. Duggan (1985), критерием участия определенных зон ЦСВ в стимуляционной аналгезии является только селективное торможение ответов мультисенсорных нейронов заднего рога на периферическое ноцицептивное раздражение.
Наряду с нисходящей системой ядер шва, существует еще одна система, участвующая в контроле за активностью сегментарных механизмов афферентного входа, а именно — система нисходящих связей ядер ретикулярной формации ствола головного мозга. Эти ядра, объединяемые термином «ростровентральный ствол» [Fields H., 1984], играют существенную роль в модуляции боли. Раздражение этой области вызывает отчетливое обезболивание и угнетает ответы нейронов заднего рога спинного мозга на ноцицептивные стимулы. По некоторым данным, стимуляция ретикулярных ядер ствола в значительно большей степени, чем раздражение ядер шва, угнетает передачу ноцицептивной информации в спинном мозге. Поэтому ядра шва играют большую роль в реализации нисходящего компонента стимуляционной аналгезии [Grey В., Dostrovsky J., 1985]. В отличие от волокон, нисходящих из ядер шва, ретикулоспинальные пути оканчиваются не только в I—V слоях заднего рога, но и в боковом и передних рогах, что, по-видимому, имеет существенное значение для сопряженной регуляции вегетативной и моторной деятельности в феномене стимуляционной аналгезии.
Сейчас значительный акцент сделан на изучение роли в регуляции болевой чувствительности латерального ретикулярного ядра как одного из важных звеньев эндогенной анальгетической системы головного мозга. Установлено, что его электрическое раздражение сопровождается отчетливой аналгезией, которая не связана с активацией рядом расположенных клеток или нисходящих волокон, поскольку локальная стимуляция нейронов латерального ретикулярного ядра глутаматом также вызывала обезболивание [Gebhart G., Ossipov M., 1986; Sotgiu M., 1986, 1987]. При активации этого ядра селективно угнетались ответы нейронов заднего рога спинного мозга не только на естественное ноцицептивное раздражение их кожных рецептивных полей, но и на стимуляцию С-афферентов кожных нервов. В отличие от других анальгетических зон головного мозга при этом снижался наклон кривой зависимости стимул — ответ с одновременным увеличением порога нейронального ответа, что свидетельствует о качественно ином изменении самого процесса кодирования клетками спинного мозга ноцицептивной информации [Janss A., Gebhart G„ 1988].
Существенная функциональная особенность латерального ретикулярного ядра состоит в том, что оно вызывает постоянное тоническое (не связанное с искусственной активацией) нисходящее торможение, которое не выявлено у других анальгетических зон головного мозга или его наличие весьма проблематично. Нисходящее торможение из латерального ядра реализуется через дорсолатеральные канатики. Некоторая часть нисходящих волокон проходит в вентролатеральных канатиках [Jones S., Gebhart G., 1986]. Предполагается, что нейроны латерального ретикулярного ядра функционально гетерогенны и разные их популяции по-разному участвуют в регуляции болевой чувствительности. Некоторые из них выполняют функцию релейного звена в системе ЦСВ — ядра шва — спинной мозг и имеют морфологически идентифицированные прямые проекции из ЦСВ и ядер шва [Mantyh Р., 1983; Roste L. et al, 1985]. Более того, волокна, нисходящие из ЦСВ и большого ядра шва, конвергируют на одних и тех же нейронах латерального ретикулярного ядра [Sotgiu М., 1986, 1987]. О релейной функции этого ядра свидетельствуют данные, показывающие, что если разрушение большого ядра шва уменьшает на 25—50 % нисходящее торможение сегментарных ноцицептивных нейронов, вызванное стимуляцией ЦСВ, то последующая билатеральная деструкция латерального ретикулярного ядра полностью устраняет это торможение. Определенная популяция клеток латерального ядра, отвечающих на ноцицептивное периферическое раздражение, по-видимому, выполняет роль релейного звена, но уже в системе «обратной связи», модулирующей запуск анальгетических зон ЦСВ и ядер шва.
Усилившийся в последние годы интерес исследователей к латеральному ретикулярному ядру обусловлен и тем обстоятельством, что оно одновременно играет чрезвычайно важную роль в регуляции гемодинамики. Именно вентролатеральная зона головного мозга, по общепризнанному представлению, является одним из основных источников тонической активации вазомоторных преганглионарных нейронов спинного мозга [подробнее см.: Willette R. et al., 1983; Ross С. et al„ 1984; Granata A. et al., 1985]. Раздражение этой области или активация ее нейронов глутаматом вызывает не только аналгезию, но и тахикардию, прессорные реакции, усиление сердечного выброса, а деструкция латерального ретикулярного ядра сопровождается гиперальгезией, гипотензией и брадикардией [Gebhart G., Ossipov М., 1986; Janss A. et al., 1987]. В работах А.А. Зайцева и соавт. (1982), О.С. Медведева и соавт. (1987), А. Б. Фана, А.В. Красюкова (1987) показано, что стимуляционная аналгезия при раздражении ЦСВ лишь в 10 % случаев не сопровождалась повышением артериального давления, а по мере усиления транскраниальной стимуляции и углубления аналгезии развивались гипертензивные сдвиги, достигавшие 30—40 % от исходных значений артериального давления. В недавних исследованиях нашей лаборатории [Богданов Е.Г., 1987; Хван А.А., 1987] четко прослежена зависимость между артериальной гипертензией, тахикардией и увеличением симпатической биоэлектрической активности по мере усиления стимуляционной аналгезии, вызванной раздражением ЦСВ среднего мозга (рис. 11).
Очевидно, что гемодинамическая направленность влияния «анальгетических систем» во многом определяется активируемой структурой головного мозга. Установлено, что селективное торможение ноцицептивных ответов нейронов заднего рога спинного мозга развивается только при стимуляции ЦСВ среднего мозга и сопровождается повышением мышечного кровотока и его снижением в коже, т.е. компонентами типичной «защитной» реакции. В то же время раздражение вентральной покрышки головного мозга неселективно тормозит ответы нейронов на болевые и неболевые стимулы и не вызывает сдвигов гемодинамики [Duggan A., Morion С., 1983]. Примечательно, что типичная сердечно-сосудистая «защитная» реакция возникает и при активации нейронов ЦСВ гомоцистеиновой кислотой [McDognall A. et al., 1985], а также при химической (микроинъекции катехоламинов) и электрической стимуляции дорсального ядра шва [Robinson S., 1984]. Считают, что одновременное подавление на уровне спинного мозга проведения болевых импульсов и увеличение кровоснабжения мускулатуры представляют адаптационную реакцию организма на вредные воздействия. Эта гипотеза определяет общебиологическое значение «антиноцицептивных» механизмов, а в более широком смысле — позволяет рассматривать регуляцию боли и гемодинамики как единый, взаимосвязанный процесс.
Рис. 11. Влияние стимуляции ЦСВ среднего мозга на системную гемодинамику в норме (а) и на фоне ноцицептивного раздражения кожного нерва (б) у бодрствующей кошки.
Стимуляция среднего мозга с интенсивностью 1В, 3 В и 6 В соответственно. МИ — межсистольные интервалы. АД — артериальное давление.
Таким образом, анальгетические системы головного мозга являются ключевыми механизмами формирования боли и изменения реакций организма на боль. Им, по-видимому, не свойственны такая селективность и функциональная детерминированность, какие присущи мономодальным системам — зрительной, слуховой. Различные анальгетические системы функционируют не изолированно, а взаимодействуя между собой и с другими системами, они регулируют не только болевую чувствительность, но и сопряженные с болью разномодальные — от простейших защитных рефлексов до сложноинтегрированных вегетативных и эмоциональных, поведенческих реакций — проявления боли. В свою очередь, болевые ноцицептивные воздействия являются основными факторами, активирующими (запускающими) эндогенные болеутоляющие системы.