Глава 38. желтуха и гепатомегалия

Курт Дж. Иссельбахер (Kurt J. Isselbacher)

Желтуха

Желтуха, или иктеричность,— это желтая пигментация кожи или склер билирубином. Она в свою очередь обусловлена повышением уровня билирубина в крови. Желтуха может привлечь внимание клинициста при потемнении мочи или желтом окрашивании кожи или склер; именно по иктеричности склер часто впервые определяют желтуху. Подобная пигментация склер объясняется большим количеством в этой ткани эластина, обладающего особым сродством к билирубину. Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи, вызывае­мой другими причинами, такими как каротинемия (см. главы 51 и 76), обуслов­ленная присутствием каротиноидных пигментов в крови и сопровождающаяся желтоватым окрашиванием кожи, но не склер.

Рис. 38.1. Источники и предшественники билирубина и фазы его последующего метабо­лизма и экскреции.

В норме концентрация билирубина в сыворотке составляет 3—10 мг/л (или 5,1—17 мкмоль/л), а большая часть билирубина обычно находится в несвязанном состоянии (рис. 38-1). Точный уровень билирубина в крови, при котором желтуха становится клинически явной, варьирует, но обычно ее легко выявить при уровне билирубина более 20—25 мг/л. При выраженной желтухе кожа может приобре­сти зеленоватый оттенок из-за превращения билирубина в биливердин, продукт окисления билирубина. Прямой билирубин окисляется быстрее, поэтому зеленова­тый оттенок кожи чаще бывает при выраженной гипербилирубинемии, обуслов­ленной увеличением в крови концентрации именно прямого билирубина. При воздействии на билирубин видимым синим светом (430—470 нм) образуются метастабильные изомеры билирубина. Эти фотоизомеры полярны (потому что они препятствуют внутримолекулярному связыванию водорода) и могут экскретироваться в желчь, не будучи связанными (см. далее текст и рис. 38-2).

Рис. 38.2. Превращение билирубина IХa в водорастворимые производные путем фотоизомеризации или связывания. а — несвязанный изомер пигмента Z--Z в норме (пунктирным прямоугольником обозначено истинное положение атомов водорода в метеновых мостах, связываю­щих пиррольные молекулы); б—влияние света, обусловливающее образование водорастворимого изомера пигмента Е- -Е (пунктирным прямоугольником обо­значена инверсия атомов водорода в метеновых мостах между пиррольными молекулами); в—образование водорастворимого билирубиндиглюкуронида (пун­ктирным прямоугольником обозначена, одна из двух частей глюкуроновой кис­лоты).

Образование билирубина и его метаболизм

Источники билирубина в норме (рис. 38-2). Большинство молекул билиру­бина образуется в результате катаболизма гемоглобина в стареющих эритро­цитах. В норме при этом образуется около 80—85% билирубина в сутки. Когда циркулирующий в крови эритроцит достигает окончания нормального срока сво­его существования, составляющего приблизительно 120 сут, он разрушается в ретикулоэндотелиальной системе. В процессе катаболизма гемоглобина вначале от гема отделяется глобин, после чего небелковая часть молекулы (ферропротопорфирин IX) разрушается в процессе окисления и превращается в биливердин под действием микросомальной гемоксигеназы. Эта ферментная система нужда­ется в кислороде и коферменте, представляющим собой восстановленный никотинамиддинуклеотидфосфат (NADPH). Под действием биливердинредуктазы из биливердина затем образуется билирубин (в химической форме билирубина IXa).

Около 15-20% билирубина образуется из других источников. Одним из них служит разрушение созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге, или так называемый неэффективный эритропоэз (см. главу 287). Еще одним источником бывают неэритроидные компоненты (особенно в печени), включающие в себя продукты преобразо­вания гема и близкие к нему по структуре белки (цитохромы, миоглобин и гемсодержащие ферменты). Эти два источника образования билирубина обозна­чаются совместно как ранняя меченая фракция (термин появился при проведении экспериментов с меченым глицином и D-аминолевулиновой ки слотой — АЛК). Так, когда меченый глицин вводят здоровому человеку, то при­близительно 15% метки обнаруживают в уробилиногенах кала в течение первых 3-5 сут; 85% метки появляется в широком временном диапазоне, пик се опре­деляется приблизительно через 120 сут; эта фракция отражает образование билирубина в норме в результате деструкции стареющих эритроцитов.

Транспорт билирубина. Вслед за высвобождением неконъюгированного билирубина в плазму он фактически весь прочно связывается с альбумином. Максимальная связывающая способность составляет две молекулы били­рубина на одну молекулу альбумина, причем связывание происходит обратимым, нековалентным способом. Определенные органические анионы, такие как сульфонамиды и салицилаты, конкурируют с билирубином за общие места связывания на поверхности альбумина и могут вытеснять из них билирубин, что дает ему возможность проникнуть в ткани, например в центральную нервную систему. Большинство данных относительно связывания с альбумином было получено в экспериментах с использованием непрямого билирубина. Прямой билирубин тоже связывается с альбумином, но как обратимым, так и необратимым способами. Обратимое связывание аналогично нековалентному связыванию непрямого били­рубина, но связь прямого билирубина наименее прочная. Второй тип связывания приводит к образованию очень прочного, необратимого комплекса альбумин — билирубин, который появляется в сыворотке при нарушении выведения билиру­бина печенью (например, при холестазе). Вследствие подобного связывания этот комплекс не появляется в моче. Комплекс альбумин — билирубин может также обнаруживаться в сыворотке в течение нескольких недель после устранения об­струкции или в период выздоровления больного от печеночной желтухи.

Билирубин обнаруживают в жидкостях организма (в спинномозговой, су­ставном выпоте, содержимом кист и др.) в пропорциях, соответствующих коли­честву в них альбумина, но он отсутствует в подлинных секретах, таких как слезы, слюна и сок поджелудочной железы. На развитие желтухи влияют и такие факторы, как кровоток и отеки. Парализованные конечности и отечные участки кожи имеют тенденцию оставаться неокрашенными, при желтухе у боль­ных с гемиплегией и отеками желтушность может быть односторонней.

Метаболизм билирубина в печени (рис. 38-3). Печень играет основную роль в метаболизме желчных пигментов. Различают три фазы метаболизма: 1) погло­щение печенью; 2) конъюгация; 3) выведение в желчь. Из этих трех фаз выведе­ние, по-видимому, представляет собой фазу, ограничивающую скорость метабо­лизма, самую чувствительную к повреждению клеток печени.

Поглощение. Непрямой билирубин, связанный с альбумином, поступает в печеночную клетку, при этом происходит диссоциация пигмента и альбумина. Фаза поглощения и последующего накопления билирубина в гепатоците включает в себя связывание билирубина с определенными цитоплазматическими анион-связанными белками, в частности, с лигандином. Это связывание может предот­вратить обратный выход билирубина в плазму.

Связывание. Непрямой билирубин растворим в воде, и, для того чтобы иметь возможность выделяться клетками печени в желчь, он должен превратиться в водорастворимые производные. Это завершается связыванием, вследствие чего большая часть билирубина превращается в глюкуронид билирубина. Эта реакция происходит в эндоплазматической сети гепатоцитов в резуль­тате воздействия билирубинглюкуронилтрансферазы. Как показано на рис. 38-3, эта реакция, по-видимому, двухступенчата и приводит вначале к образованию моцоглюкуронида, а затем образуется диглюкуронид. В норме желчь содержит 85% билирубиндиглюкуронида и 15% билирубинмоноглюкуронида. Непрямой билирубин обычно не поступает в желчь (за исключением случаев его фотоокис­ления, см. ниже).

Экскреция, или секреция, в желчь. В норме для того, чтобы билирубин поступил в желчь, он должен находиться в связанном виде. Несмотря на то что этот процесс в целом недостаточно ясен, секреция прямого билирубина в желчь, по-видимому, представляет собой энергозависямую и ограничивающую скорость метаболизма фазу в метаболизме билирубика в печени. Если она нарушается, то: 1) снижается секреция билирубина в желчь и 2) происходит рсгургитация, или обратный выход прямого билирубина из клеток печени в кровоток.

Рис. 38.3. Поглощение билирубина (Б) печенью, его связывания и экскреции в желчь печеночной клеткой.

Несмотря на то что превращение билирубинмоноглюкуронида (БМГ) в билирубин-диглюкуронид (БДГ), по-видимому, катализируется глюкуронилтрансферазой, некото­рые исследователи считают обязательным участие в этом превращении мембранной трансглюкуронидазы плазмы. УДФ — уридиндифосфат; Ал -- альбумин.

Как уже было показано, билирубин 1Ха может существовать в виде четырех геометрических изомеров. В норме встречается изомер Z—Z (см. рис. 38-2), т. е. форма, позволяющая связываться водороду внутри молекулы, в результате чего она становится гидрофобной. Другие изомеры (Z—e, e—z и Е—Е, зависящие от положения атомов водорода в двух мостиках двойной связи) могут быть образо­ваны под воздействием синего света и нестабильны. Они водорастворимы, пото­му что их геометрическая конфигурация препятствует внутримолекулярному связыванию водорода. Таким образом, эти изомеры (фотоизомеры) могут поступать в желчь в несвязанном состоянии. Естественный изо­мер Z—Z также становится водорастворимым в результате связывания с глюкуроновой кислотой. Образование билирубинглюкуронида предотвращает связыва­ние водорода внутри молекулы, которая приобретает полярность и обеспечивает возможность поступления пигмента в желчь (см. рис. 38-2).

Кишечная фаза метаболизма билирубина. После появления в просвете кишки билирубина глюкуронид может экскретироваться в кал или метаболизироваться до уробилиногена и родственных ему веществ. Вследствие своей полярности прямой билирубин не реабсорбируется слизистой обо­лочкой кишечника, что представляет собой механизм, способствующий освобождению организма от этого пигмента. Для образования уробилиногена из прямого билирубина необходимо воздействие бактерий, которое происходит в нижнем отделе тонкой кишки и в толстой кишке.

В противоположность прямому билирубину, уробилиноген реаб­сорбируется из тонкой кишки в портальный кровоток и таким образом становится объектом энтерогепатического круговорота. Часть уробилиногена реэкскретируется печенью в желчь; остальная его часть поступает в мочу в коли­честве, обычно не превышающем 4 мг/сут. При нарушении механизма печеночной экскреции (например, при гепатоцеллюлярном заболевании) или же значительно усиленном образовании билирубина (например, при гемолитической анемии) концентрация уробилиногена в моче может значительно увеличиться.

Количество выводимого с калом уробилиногена в норме колеблется в преде­лах 50—280 мг/сут. В условиях сниженной экскреции прямого билирубина в ки­шечник (например, при болезнях печени, обструкции желчного протока) или подавления микрофлоры кишечника антибиотиками выделение уробилиногена с калом уменьшается. При гемолитической анемии выведение уробилиногена с мочой и калом резко увеличивается.

У здорового человека, у которого объем крови составляет 5 л, а концентра­ция гемоглобина 150 г/л, общее количество гемоглобина в циркулирующей крови составляет 750 г. Поскольку ежесуточно разрушается приблизительно 0,8% всех эритроцитов, то для катаболизма высвобождается 6,3 г гемоглобина.