Целевые значения уровня глюкозы

Три недавних исследования были проведены, чтобы определить возможность дальнейшего снижения сердечнососудистых событий путем понижения целевых значений уровня HbA1c.435,438,446

В исследовании ACCORD более10 000 пациентов с диабетом второго типа и ССЗ или дополнительными факторами сердечнососудистых рисков в анамнезе были рандомизированы для интенсивной терапии, при целевом значении уровня HbA1c менее 6,0% (42 ммоль/моль) или со стандартным гликемическим контролем (целевое значение уровня HbA1c 7,0 – 7,9%, 53 – 63 ммоль/моль). Уровень HbA1c быстро снижался в группе, получавшей интенсивное лечение, у которой средний уровень HbA1c составил 6,7% (50 ммоль/моль) за 4 месяца и 6,4% (46 ммоль/моль) за год. Исследование было прекращено прежде времени спустя 3,5 года из-за значительного повышения общего уровня смертности в группе, получавшей интенсивное лечение: 257 по сравнению с 203 смертельными исходами (P= 0,04) по любой причине и 135 смертельными исходами в связи ССЗ. Было отмечено намного больше случаев гипогликемии, требующей вмешательства в группе, получавшей интенсивное лечение, у которой также отмечалась значительная прибавка веса. Причина более неблагоприятного исхода в группе, получавшей интенсивное лечение, не ясна, но может быть связана с гипогликемией.

В испытании действия в области диабета и сосудистых заболеваний (ADVANCE) были рандомизированы более 11 000 пациентов с диабетом 2 типа для получения стандартного или интенсивного контроля уровня глюкозы435. Целевое значение уровня HbA1c составило 6,5% (48 ммоль/моль) (на 0,5% выше, чем в исследовании ACCORD). Конечные средние уровни HbA1c были такие же, как уровни HbA1c в исследовании ACCORD. Однако снижение уровня HbA1c в группе интенсивной терапии было достигнуто более медленно в исследовании ADVANCE, где средний уровень HbA1c за 6 месяцев составил 7% (53 ммоль/моль) и не достигло конечного значения 6,5% (48 ммоль/моль) приблизительно за 36 месяцев. Интенсивный контроль значительно снижал общее количество главных макрососудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, не фатального инфаркта миокарда, не фатального инсульта) и большинство микрососудистых событий (появление или ухудшение нефропaтии или ретинопатии), но только снижение микрососудистых событий было статистически существенным. Увеличение веса и гипогликемия наблюдались реже, чем в исследовании ACCORD.

В более мелкомасштабном испытании диабета дел ветеранов (VADT) средней уровень HbA1cсоставил 6,9% (52 ммоль/моль) в группе интенсивного лечения по сравнению с 8,4% (68 ммоль/моль) в группе, получавшей традиционное лечение438, не было значительной разницы между группами ни по одному отдельному составляющему первоначального исхода или по общей смертности.

Мета-анализ и систематический контроль

Мета-анализ интенсивного контроля уровня глюкозы, включая данные исследования UKPDS, проспективное клиническое исследование пиоглитазона в области макрососудистых событий (PRO active), ACCORD, ADVANCEи VADT447 показали значительное снижение не фатального инфаркта миокарда и событий КБС, но отсутствие какого-либо эффекта на инсульт или общую смертность. В данном исследовании PRO active оценивалось действие пиоглитазона по сравнению с действием плацебо, а не интенсивный контроль уровня глюкозы448.

В более позднем мета-анализе изучались испытания интенсивного гликемического контроля по сравнению с традиционным контролем, но не включалось испытание PRO active, а снова изучались испытания UKPDS, ACCORD, ADVANCE и VADT449. Были получены аналогичные результаты со значительным снижением событий КБС и ССЗ, и отсутствием снижения сердечнососудистой смертности или общей смертности. Аналогичный результат был также получен при другом систематическом контроле тех же самых данных.450

Артериальное давление

Гипертония чаще встречается у больных диабетом 2 типа по сравнению с общей численностью больных. В исследованиях изучалось влияние снижения АД на риск развития ССЗ у диабетиков и не диабетиков. При этом большинство существующих доказательств основано на анализе подгруппы в данных комплексных исследованиях. Например, исследования Программа «Систолическая гипертензия у пожилых людей» (SHEP) и «Систолическая гипертензия в Европе (Syst-Eur), эффект лечения был больше в группах диабетиков, чем у не диабетиков.

Исследование по оптимальному лечению гипертонии (HOT), в котором сравнивались разные целевые значения ДАД, показало преимущество более интенсивного лечения АД (целевое значение ДАД - 80 мм рт.ст.), что привело к снижению риска сердечнососудистых событий у диабетиков по сравнению с больными, не страдающими диабетом.440

В подисследовании UKPDS пациенты с гипертонией были рандомизированы для интенсивной (среднее АД - 144/82 мм рт.ст.) или менее интенсивной антигипертензивной терапии.441 Было отмечено существенное снижение риска инсульта на 44% и незначительное снижение риска инфаркта миокарда на 21% в связи с понижением САД до 10 мм рт. ст. и снижением ДАД до 5 мм рт.ст. Контроль заключительной фазы исследования UKPDS не показал унаследованного эффекта (то есть необходимо поддерживать интенсивный контроль АД для непрерывного эффекта).426 В исследовании ADVANCE понижение АД до 135/75 мм рт.ст. в дальнейшем влияло на снижение риска сердечнососудистых событий и общей смертности.397

У диабетиков следует начинать антигипертензивное лечение при АД ≥140/80 мм рт.ст. Целевое значение САД, традиционно рекомендуемое при диабете (т.е. менее 130 мм рт.ст.), определено на основе эпидемиологических доказательств, а не на доказательствах рандомизированных исследований. При этом было трудно получить целевое значение у большинства пациентов. В недавнем исследовании АДACCORD451 проверена гипотеза о том, что целевое значение САД<120 мм рт.ст. будет благоприятно сказываться на снижении сердечнососудистых событий у больных диабетом 2 типа. Улучшение основной конечной точки отсутствовало. Наблюдались небольшие снижения вторичной конечной точки инсульта и увеличение побочных эффектов при более низком целевом значении.

Мета-анализы доступных испытаний показывают, что при диабете все основные классы антигипертензивных средств защищают от сердечнососудистых осложнений, вероятно из-за самого защитного эффекта понижения АД. Таким образом, все эти средства могут рассматриваться у данной популяции. Комбинированное лечение обычно используется для эффективного понижения АД при диабете. Следует всегда включать ингибиторы АПФ или антагонисты ангиотензиновых рецепторов из-за доказательств их высокого защитного действия против начинающейся или прогрессирующей нефропaтии.

Дислипидемия

Исследование защиты сердца (HPS) показало, что лечение 40 мг симвастатина помогало снижать КБС и инсульт у людей, страдающих и не страдающих диабетом без предшествующего инфаркта миокарда или стенокардией.436 Реактивный эффект лечения не зависел от общего содержания холестерина, хотя абсолютный риск и эффект лечения увеличились при увеличении концентрации холестерина. Совместное исследование аторвастатина при диабете (CARDS), специально разработанное рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с диабетом 2 типа без клинического проявления ССЗ, также показало, что понижение холестерина на 10 мг с помощью аторвастатина понижало риск событий КБС и инсульта.166, Мета-анализ подтвердил преимущество понижения липидов с помощью статинов по сравнению с плацебо у диабетиков.452

Анализ подгрупп, включающих 1501 диабетика, включенный в испытание Лечения до новых целей (TNT), в котором сравнивали интенсивное лечение статинами (80 мг аторвастатина) с традиционным лечением статинами (10 мг аторвастатина), показал снижение риска основных событий, цереброваскулярных событий и всех сердечнососудистых событий у больных, входящих в группу интенсивной терапии статинами.442

Необходима ранняя и интенсивная профилактика с помощью липид-понижающих средств, независимо от основного содержания холестерина ЛПНП, а также понижение уровня липидов, особенно у больных диабетом 2 типа. Оптимальный уровень холестерина ЛПНП должен быть менее 1,8 ммоль/л (около 70 мг/дл) для больных диабетом 2 типа с манифестным ССЗ или ХПН, а также имеющих один или более других факторов риска ССЗ. Однако следует подчеркнуть, что Х-ЛПНП у больных диабетом 2 типа часто остается в пределах нормального диапазона или умеренно увеличенным, в то время как диабетическая дислипидемия, для которого характерна гипертриглицеридемия и Х-ЛПВП, остается одним из основных факторов риска ССЗ у данных пациентов. Исследования, в которых изучаются возможные преимущества понижения липидов с помощью фибратов при диабете, показали противоречивые результаты.

Антитромбоцитарная терапия

Больные диабетом 1 или 2 типа имеют повышенную склонность к развитию тромбических феноменов. Мета-анализ, проведенный при сотрудничестве антитромбоцитарных исследователей, продемонстрировал преимущество применения антитромбоцитарной терапии у диабетиков с клинически установленной КБС, цереброваскулярной болезнью или другими формами атеротромботического заболевания.453 В ходе исследований они проанализировали данные приблизительно 4500 диабетиков и пришли к заключению, что лечение антитромбоцитарными препаратами (в основном аспирин) приводило к значительному снижению риска сердечно-сосудистых событий на 25%.

Роль аспирина в первичной профилактике остается бездоказательной. В исследовании HOT75 мг аспирина снижали риск большинства сердечно-сосудистых событий у хорошо контролируемых гипертоников с диабетом. Однако нефатальные сильные кровотечения наиболее часто встречались у пациентов, принимающих аспирин.440 Дальнейший анализ, проведенный при сотрудничестве антитромбоцитарных исследователей, показал незначительное снижение (7% риска сосудистых событий у больных с высокой степенью риска из-за присутствия диабета.454 Недавний мета-анализ шести рандомизированных контролируемых исследований не показал статистически значительное снижение риска большинства сердечнососудистых событий или общей смертности при сравнении аспирина с плацебо, или не использовании аспирина у диабетиков, а также без доклинических ССЗ.443 Аспирин позволял значительно снизить риск инфаркта миокарда у мужчин, но не у женщин. Доказательства причинения вреда были противоречивыми.