Токсичность поверхностноактивных веществ

Еще один важный класс соединений, применяемый в промыш­ленности, – поверхностно–активные вещества (ПАВ). После завершения технологических процессов до 90% ПАВ оказывается в сточных водах. Поэтому к ним предъявляются особые токсикологические требова­ния.

В качестве ПАВ используются органические соединения самого разнообразного строения. Рассмотрим свойства ПАВ “натрий–синтаф” – производного жирных алифа­тических спиртов и фосфорной кислоты:

где R – C7–C12.

При изучении токсикологических характеристик установлено [1], что при внутрижелудочковом введении крысам DL₅₀ =22,50±1,34 г/кг, мышам – 20,0±0,32 г/кг. В подостром опыте при введении доз 2250, 225 и 22,5 мг/кг гибели животных не наблюдалось.

Пороговая доза и максимальная недействующая доза установлены расчетным путем на уровне 22,5 и 2,25 мг/кг соответственно. Максимальная недействующая концентрация в воде – 45 мг/л.

Местным раздражающим и кожно–резорбтивным действием не обладает. Веще­ство обладает слабой кумуляцией.

Вещество обладает характерным неприятным запахом. Его пороговая концентрация в воде по влиянию на запах воды (на уровне 1–2 балла) составляет при комнатной темпе­ратуре 0, 47–1,0 мг/л, а при нагревании до 60 ºС – 0,27–0,45 мг/л.

Пороговая концентрация по влиянию на пенообразование равна 12 мг/л, по влиянию на процессы естественного самоочищения в водоемах – 0,1 мг/л (контроль процесса биологического потребления кислорода БПК). При концентра­ции 0,16 мг/л исчезает опалесценция раствора. При концентрации 0,1 мг/л не оказывает влияние на рост и развитие сапрофитной микрофлоры в водоемах.

На основании полученных результатов рекомендовано принять ПДК для воды в водоемах общехозяйственного и культурно–бытового назначения – 0,1 мг/л, лимитирующий показатель вредности – общесанитарный (БПК), класс опасности – 4.

2.2.°Оценка кумулятивных свойств по различным методикам

Для оценки вероятности развития хронических заболеваний у работников предприятий и жителей близлежащих населенных пунктов важно учитывать последствия регулярного действия малых доз. (Повторите материал из работы 1, раздел 4). В таблице 2.1 представлены примеры изучения кумуляции некоторых промышленно важных веществ. Необходимо отметить, что низкий коэффициент кумуляции означает низкую скорость выведения вещества из организма, то есть высокую степень депонирования и высокую опасность.

Сравнительная таблица коэффициентов кумуляции и их доверительных границ на пороговом уровне (Dmin₅₀) при трех разных режимах затравок и на смертельном уровне.

Таблица 2.1

Название вещества	Режимы
0,25 Dmin50	0,5 Dmin50	начиная с 0,25 Dmin50 по Lim at al.	0,05 DL50	0,1 DL50
Четырех–хлористый углерод	2,1 (1,6–2,7)	3,3 (2,7–4,0)	5,2 (4,1–6,5)	6,0	9,0
Анилин	1,0 (0,8–1,2)	2,0 (1,4–2,7)	1,4 (1,1–1,7)	7,0	10,0
Аллил– цианид	1,0 (0,8–1,2)	1,5 (1,3–1,6)	3,3 (2,3–4,4)	5,0	5,4

Из представленных в таблице данных можно сделать предварительный вывод о меньшей вероятности привыкания к анилину по сравнению с четырех­хлористым углеродом или аллилцианидом. Предварительных характер выводов связан с широким доверительным интервалом оценки коэффициента кумуляции и относительно малыми изменениями последнего при сопоставлении 2–го и 3–го варианта затравок. Обращает на себя внимание, что для всех веществ коэффициенты кумуляции на уровне смертельных доз (4–й и 5–й режимы) выше, чем на уровне пороговых. Это подчеркивает важность учета на фоне физической куму­ляции вещества кумуляции функциональной, то есть физиологических измене­ний в организме под действием яда.

2.3.° Пример решения типовой задачи [5]

Задача. Дать токсикологическую характеристику винилацетата Н₃ССООСН=СН₂. Винилацетат применяется для получения поливинилацетата, сополимеров, например, со стиролом, этиленом, винилхлоридом, виниловыми эфирами, использующихся в производстве химических волокон для текстильных материалов

Известно:

1) физико–химические константы (молекулярная масса М=86; плотность d=0,93; температура кипения tкип=74 °С; упругость пара Р=100 мм рт.ст.; раствори­мость в воде S=25 г/л; коэффициент распределения масло/вода К=2,5*10²),

2) результаты экспери­ментального определения CL50 (изучалось дей­ствие винил­ацетата при 2–часовой ингаляции в концентрациях 5, 10, 15, 20, 25 и 30 мг/л. Дей­ствие каждой концентрации было изучено на 6 белых мышах. В результате воз­действия указанных концентраций со­ответственно погибли 3,4, 5,6,6 и 6 живот­ных),

3) результаты экспери­ментального определения минимальной концентрации, изменяю­щей протекание сгибательного рефлекса у кролика при однократном воздействии (Lim_ac = 0,25 мг/л),

4) результаты экспери­ментального определения концентрации, изменяющей условнорефлекторную деятельность крыс при ежедневной 4–часовой ингаляции в течение 4 мес. Lim_ch =0,05 мг/л (50 мг/м³).

ПДКс.с. винилацетата в воздухе рабочей зоны 10 мг/м3.

Решение.

1) Летучесть винилацетата равна: C²⁰ = P´M/18,3 = 100´86/18,3 = 470 мг/л, что отражает высокую способность к испа­рению. Максимальная концентрация при температуре 20 °С в производ­ственных условиях может составить 470 мг/л.

Для характеристики условий проникновения вещества в организм определяем его коэффициент растворимости:

Относительно низкое значение коэффициента l свидетельствует о том, что пары винилацетата быстро насыщают кровь до концентра­ций, максимально воз­можных при данном содержании вещества в воз­духе. При значительном периодическом заг­рязнении воздуха винилацетатом быстрое насыщение крови обусловливает возмож­ность развития острых отрав­лений.

Коэффициент распределения масло/вода (К=2,5´10²) показывает, что винил­ацетат обладает способностью растворяться в жирах и липоидах, вследствие чего проходит через неповрежденную кожу и слизистые обо­лочки.

2) Винилацетат представляет собой виниловый эфир уксусной кисло­ты. Нали­чие двойных связей позволяет предполагать раздражающее действие на кожу, сли­зистые оболочки глаз и дыхательных путей. Пос­леднее подтверждается картиной острого отравления. По ходу опыта отмече­но сильное раздражающее и наркотиче­ское (боковое положение живот­ных) действие вещества.

Величину CL₅₀ рассчитываем по результатам острого опыта, исполь­зуя метод Першина, для чего составляем специальную таблицу (Таблица 2.2).

Таблица для расчета CL₅₀ по формуле Першина.

Таблица 2.2

Испытанные концентрации, мг/л	(a, b)*
Погибшие мыши (из 6)	Число
% (m,n)	50,0	66,6	83,3
(а+b)*
(m–n)**		16,6	16,7	16,7
(a+b)´(m–n)

*а, b – величины смежных испытанных концентра­ций, мг/л;

**m, n – соответствующие этим концентрациям частоты смер­тельных исходов в процен­тах.

=6,2 мг/л или 6200 мг/м³.

3) Определяем коэффициент возможности ингаляционного отравле­ния и зону острого действия: КВИО = C²⁰/ CL₅₀ = 470/6,2 = 76;

Z_ac = CL₅₀/Lim_ac = 6,2/0,25 = 25.

Определяем зону хронического действия:

Z_ch= Lim_ac/Lim_ch= 0,25/0,05 = 5.

5) Установленное значение ПДКс.с. винилацетата (10 мг/м3) находится в пределах нормати­вов для веществ 3–го класса.

Выводы.

По величинам средней смертельной концен­трации, зоны острого и действия и ПДК винилацетат относится к 3–му классу умеренно опасных соединений. Более того, значение ПДК лежит на границе 3–го и 4–го классов опасности. Величина КВИО и показатель зоны хронического действия лежат в пределах регламентов для веществ, отно­сящихся ко 2–му классу опасности (см. таблицу 1.2). Однако величины этих показателей приближаются к значениям для веществ 3–го класса.

Таким образом, определение токсикометричсских параметров по­зволяет отнести винилацетат по степени воздействия на организм к 3–му классу опасно­сти и охарактеризовать его как соединение умеренно опасное в отношении воз­можности развития как острых, так и хрони­ческих интоксикаций.

2.4.° Контрольные вопросы и задания

1. Почему при работе с рассмотренным азокрасителем требуется защита кожи и глаз?

2. Почему при рассмотрении токсичности поверхностно–активных соединений предъявляются особые требования?

3. Почему при изучении хронической токсичности следует учитывать возможность функциональной кумуляции?

4. Как можно оценить вероятность привыкания к токсичному веществу?

5. Состояние какой системы организма следует принимать во внимание при профилактическом медицинском осмотре лиц, работающих с 2–нитро–4–бромфенолом?

6. Какой вывод можно сделать из факта низкого значения коэффициента растворимости вода/воздух для этилацетата?

7. На что указывает наличие двойной связи в молекуле соединения?

8. Какой показатель рассчитывается по формуле Першина?

Работа 3. АНТИДОТЫ

3.1.° Определение антидота

Согласно определению экспертов Международной Программы Хими­че­ской Безопасности ВОЗ (1996 г.) антидотом является препарат, способ­ный уст­ранить или ослабить специфическое действие ксено­биотика за счет

1. его иммобилизации (например, хелатообразователями),

2. уменьшения проникновения яда к эффекторным рецепторам путем снижения его концентрации (например, адсорбентами),

3. противодействия на уровне рецептора (например, фармакологиче­скими антагонистами).

Отечественные токсикологи дополнительно выделяют следующие группы соеди­нений:

4. обезвреживающие действия яда путем химической реакции (например, окислители и восстановители),

5. вмешивающиеся в метаболические превращения яда (его биотранс­форма­цию),

6. иммунологические противоядия.

Специфические антидоты существуют всего для нескольких токсикан­тов и различны по механизмам действия. Даже если антидот “есть под ру­кой”, эффективность его использования зависит от клинического состояния постра­давшего, факторов, влияющих на фармакологическое действие яда – его ско­рость выведения, время с начала действия и доза яда. Поэтому назначение антидота является далеко не безопасной мерой. Некоторые из них вызывают серьезные побочные реакции, поэтому риск их назначения должен быть сопос­тавлен с вероятной пользой от их применения. Период полувыведения многих из них меньше, чем яда, поэтому после первона­чального улучшения состояния больного может наступить повторное его ухудшение. Очевидно, что после при­менения антидота необходимо про­должать тщательное наблюдение за боль­ным. Примеры антидотов представлены в таблице 3.1 [6].

Основные антидоты, токсические вещества, при отравлении которыми они эффективны, принципы действия

Таблица 3.1

Токсические вещества, при отравлении к–рыми эффективен данный антидот	Принципы действия антидота	Дозы и способы применения
Атропина сульфат, Atropini sulfas - м–холиномиметики (мускарин и др.), анти–холинэстеразные средства (прозерин, физостигмин и др.), включая фосфорорганические соединения (фосфакол, хлорофос…)	Блокирует м–холинорецепторы и в связи с этим устраняет или ослабляет признаки от­равления, обусловлен­ные возбуждением дан­ного типа рецепторов	При отравлении м–холиномиметиками, антихолинэстеразными средствами и в I стадии отравления фосфорорганическими соединениями — по 2–3 мл 0,1% р–ра подкожно или внутри­мышечно.
Дефероксамин, Deferoxaminum (син . десферал) - соединения железа	Образует с железом комплексное нетоксич­ное соединение, которое выводится из организма	Для связывания еще не всосавшегося железа в ЖКТ – внутрь 5–10 г (до 30–40 г) препарата, предваритель­но растворенного в питьевой воде. Для инактивации всосавше­гося яда – внутримышечно по 1–2 г (10–20 мл 10% р–ра) каж­дые 3–12 ч. В тяжелых случаях — внутривенно капельно 1 г

Продолжение таблицы 3.1

Натрия нитрит, Natrii nitris- синильная к–та и ее соли (цианиды)	Превращает оксигемоглобии в метгемоглобин, к–рый взаимодействует с цианидами, образуя малотоксичный цианметгемоглобин	Внутривенно по 10–20 мл 1–2% р–ра
Уголь активированный, Carbo activatus- органические и неор­ганические соединения	Адсорбция ядов на поверхности сорбента	Внутрь по 30–50 г в виде взвеси в воде до и после промыва­ния желудка
Тиосульфат натрия, Natrii thiosulfas - соединения свинца, йода, брома; синильная кислота и ее соли (цианиды)	Взаимодействует с металлами, образуя нетоксичные сульфиты, а с цианидами – относи­тельно малотоксичные роданистые соединения	При отравлении солями металлов – внутривенно по 5–10 мл 30% р–ра. При отравлениях синильной к–той и ее солями – внутривенно по 50 мл 30% р–ра после введения метгемоглобинобразующих антидотов (метиленового синего или натрия нитрита)

Продолжение таблицы 3.1

Пенициламин (син. купренил и др.) - соединения мышьяка, соли меди, ртути, свинца, таллия, железа	Образует нетоксич­ные комплексы, которые выводятся из организма почками	Внутрь взрослым по 1 г в день. Детям старше 6 лет – по 0,25 г 1 раз в день. Противопоказан при непереносимости препаратов пенициллина
Пентацин, Pentacinum -плутоний, радиоак­тивные иттрий, церий, цинк, свинец, смесь про­дуктов деления урана	Образует нетоксич­ные комплексы, которые легко выводятся из орга­низма	При острых отравлениях — внутривенно по 30 мл 5% р–ра через 1–2 дня. При хрон. интоксикациях — внутривенно по 5 мл 5% р–ра с интервалом в 1–2 дня
Протамина сульфат, Protamini sulfas - гепарин	Протамин, обладаю­щий основными свойствами, взаимодействует с гепарином, имеющим выраженные кислотные свойства, с образованием неактивных комплексов	При расчете общей дозы исходят из того, что 0,001 г (0, 1 мл 1% р–ра) препарата нейтрализует 100 ЕД гепарина; обычно она составляет ок. 5 мл 1% р–ра

Продолжение таблицы 3.1

Налорфина гидрохлорид, Nalorphini hydrochloridum -наркотические анальгетики (морфин, промедол и др.), за исключением пентазоцина	Налорфии является антагонистом наркотиче­ских анальгетиков по действию на определен­ные типы опиатных ре­цепторов	Взрослым — внутривенно по 1–2 мл 0,5% р–ра. При нару­шении дыхания (брадипноэ) вводят повторно через 10 –15 мин.
Дипироксим, Dipiroximum - фосфорорганические соединения (ФОС - фосфакол, армии, хлорофос, карбофос, дихлофос...)	Реактивирует холинэстеразу путем расщепления комплексов этого фермента с ФОС	В начальной стадии отравления — внутримышечно 1 мл 15% р–ра; при необходимости — повторное введение в той же дозе.
Физостигмина салицилат, Physostigmini salicyias (син. эзерина салицилат) - трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.) и другие ве­щества, обладающие центральными холиноблокирующими свойствами	Обратимо блокирует холинэстеразу и тем самым препятствует разру­шению медиатора ацетилхолина, который стимулирует центральные и периферические м– и н–холино–рецепторы*.	Внутривенно (одномоментно в дозах до 0,003 г (3 мл 0,1% р–ра).   *В вы­соких дозах оказывает также прямое стимули­рующее влияние на эти рецепторы

Продолжение таблицы 3.1

Унитиол, Unithiolum - соединения мышья­ка (кроме мышьяковис­того водорода), соли ртути, хрома, висмута и дру­гих тяжелых металлов (кроме свинца), сердеч­ные гликозиды	С ионами мышьяка и металлов, а также с сер­дечными гликозидами образует нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма	Подкожно, внутримышечно, реже внутривенно в виде 5% р–ра по 5 — 10 мл (из расчета 1 мл на 10 кг массы тела).
Противозмеиная сы­воротка специфическая (антигюрза) - яды гадюки, гюрзы, эфы	Инактивирует яды, взаимодействуя с ними по принципу реакции антиген – антитело	Подкожно, внутримышечно, внутривенно по 500 – 2500 АЕ

3.2.°Действие антидотов при отравлении ядами–метгемоглобинобразователями и цианидами

Токсическое действие цианидов связано с блокированием ферментов, содержащих атом железа переменной валентности. Процесс усвоения кисло­рода в митохондриях клеток состоит из циклического взаимопревращения вос­становленной и окисленной форм ферментов (цитохромов и цитохромокси­дазы):

2 белок–R–Fe2+ + 1/2O2 Û	2 белок–R–Fe3+ +1/2O22+ + e-	(1)
восстановленная цитохромоксидаза	окисленная цитохромоксидаза

К трехвалентному железу в составе геминовой структуры белка может прочно, но обратимо, присоединяться цианид–анион. То есть при отравлении цианидами останавливается процесс клеточного дыхания.