Почему возникают побочные эффекты химиотерапии?

Чтобы ответить на этот вопрос, нужно понять, как вообще работает химиотерапия.

Еще много тысячелетий назад люди стали задумываться, а откуда вообще берутся болезни. Строились самые разные, подчас весьма парадоксальные и смешные для современного человека предположения. Однако уже тогда находились мудрецы, которые предполагали наличие каких-то маленьких «вредоносных червей» («Чжуд-ши»), вызывающих болезни, которые мы сейчас называем инфекционными. И только в конце XVII века Антони ван Левенгук соорудил микроскоп и увидел этих самых «червей». Для того чтобы понять, что именно они, микробы, являются причиной болезни, понадобилось еще почти 200 лет. И только в 1891 году русский ученый Д. Л. Романовский из Петербурга обратил внимание, что хинин прямо повреждает малярийный плазмодий. До этого считалось, что медикаменты стимулируют защитные силы.

Подхватив идею Романовского, П. Эрлих взялся за разработку лекарств, которые бы могли повреждать чужеродную клетку. Использование таких средств он и назвал химиотерапией. Основной идеей химиотерапии является создание такого вещества, которое пагубно действует на чужую клетку, не повреждая при этом свою. Найти «десять отличий» между бактерией или простейшим микроорганизмом и клеткой человека довольно легко, так как они принадлежат к совершенно разным биологическим видам, используют разные субстраты питания, разные ферментные системы, разные способы получения энергии и т. д. Поэтому Эрлих достиг больших успехов в лечении инфекционных заболеваний.

А вот с онкологией оказалось не так просто. Даже во времена Эрлиха при рассмотрении среза опухоли под микроскопом было очевидно, что злокачественная клетка отличается от здоровой. У раковой клетки, как правило, другие форма и размер, она часто имеет в цитоплазме несколько ядер, при этом многие ядра находятся в различных фазах митоза (деления). Исследователи начала XX века провели тесную параллель между злокачественной клеткой и простейшими паразитами, например малярийным плазмодием. И сделали логичный вывод, что химиотерапия будет действовать на злокачественную клетку так же, как и на возбудителей инфекции. Произвели попытку лечения, и… их попытка провалилась.

Возникает вопрос: почему? Объяснение очевидно. Как бы сильно злокачественная клетка ни отличалась от здоровой и как бы нам ни хотелось видеть в ней чужеродного паразита, все же она остается плотью от плоти того же самого организма, что и здоровая. То есть имеет те же субстраты для питания, те же ферментные системы и такие же пути получения энергии.

Отличия тем не менее есть. Прежде всего это постоянное, ничем не контролируемое деление. Здоровая клетка делится ограниченное число раз, обычно не более тридцати. Природа посчитала, что такое количество делений безопасно с точки зрения генетических поломок. А вот после этого вероятность извращения генотипа нарастает. Поэтому в хромосомном аппарате клетки стоит природный «счетчик-ограничитель» количества митозов, который по достижении предельного числа делений запускает механизм естественной гибели клетки, который называется апоптоз.

Чтобы понимать, почему побочные эффекты химиотерапии поражают те или иные здоровые органы и ткани, нужно знать, что в первую очередь повреждаются клетки, которые активно делятся, размножаются. В этом отношении здоровые стволовые клетки во многом напоминают раковые. Таковыми, например, являются клетки костного мозга, из которых развиваются эритроциты и лейкоциты, и сами клетки крови; клетки слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, дыхательной системы; клетки репродуктивных органов яичников и яичек, а также клетки кожного эпидермиса и волосяных фолликулов.

И наоборот, сформировавшиеся клетки практически не делятся, химиотерапия повреждает их в меньшей степени. В этом, кстати, заключается причина нечувствительности высокодифференцированных раков к химиотерапии.

Почему страдают именно делящиеся клетки? Это происходит потому, что химиопрепараты бьют по двум точкам.

Первая – это ДНК клетки, структура, в которой закодирована вся клетка, что называется, с ног до головы. На основе ДНК идет синтез всех белков клетки. И во время деления материнская клетка раздает двум дочерним совершенно одинаковый набор хромосом (ДНК). Любые повреждения ДНК препятствуют дальнейшему делению клетки. Кроме того, химиопрепараты могут повреждать специальные клеточные органеллы (микротрубочки), которые делят материнскую ДНК на две равные части, растаскивая их в разные стороны.

Вторая категория химиопрепаратов имеет другой механизм действия. Они называются антиметаболитами или субстратными антиметаболитами. Любая активно делящаяся клетка из себя одной создает точно такие же две. Значит, ей нужен для этого строительный материал. Он для каждого типа клеток свой, строго специфичен. Если в молекуле строительного материала изменить хотя бы один радикал, это будет уже другое вещество. Клетка, обманутая сходством, может его захватить и перетащить внутрь себя. Однако там этот нестандартный кирпич, вставший на чужое место, разрушает гармонию всей конструкции.

Почему же химиотерапия, действующая без всякого различия как на раковую, так и на здоровую клетку, все же убивает опухоль полностью (в идеальном случае), а здоровые клетки хоть и погибают, но далеко не все?

Если глубоко не вдаваться в биологию, можно сказать, что различия между здоровой и раковой клетками появляются из-за недоразвития или из-за потери признаков и свойств, характерных для здоровой клетки. Так, например, теряются особенности структуры клетки, ее иммунологические признаки, становятся дефектными энергосистемы и т. д. То есть изначально раковая клетка значительно более слаба, нежели здоровая, как бы парадоксально это ни звучало. И самое главное, дефектный хромосомный аппарат раковой клетки нередко имеет ущербный, неправильно работающий участок, отвечающий за синтез ферментов, защищающих клетку от химических веществ. Этот участок хромосомного аппарата называют MDR-ген (от Multi Drug Resistance gene – ген, ответственный за нечувствительность к химикатам).

К сожалению, нельзя сказать, что нормально работающие системы защиты здоровой клетки полностью делают ее нечувствительной к химиотерапии. Есть ряд систем организма, в принципе очень чувствительных к любой интоксикации. Например, печень и почки, пропускающие любую отраву через себя, чтобы обезопасить от нее весь организм. Или системы с повышенным энергообменом – сердце и нервная ткань, часто испытывающие токсический пресс во время химиотерапии.

Таким образом, возникновение побочных эффектов при проведении химиотерапии связано со спецификой действия препаратов, их низкой избирательностью, необходимостью поддерживать достаточно высокую терапевтическую дозу – другими словами, со всем тем, что делает химиотерапию химиотерапией. К сожалению, побочные эффекты – это та цена, которую приходится платить за лечебный эффект. Чем большего хочешь получить, тем больше придется заплатить.