Лечение больных гепатоцеребральной дистрофией

Всего 3 десятилетия назад ГЦД считалась неизлечимым за­болеванием, приводящим к быстрой инвалидности и гибели больных. Лечение в то время сводилось к сугубо симптоматиче­ским мероприятиям. Установление патогенетической зависимо­сти заболевания от избыточного накопления меди в тканях во многом изменило судьбу этих больных.

За последние 3 десятилетия накоплен положительный опыт лечения ГЦД с помощью медьэлиминирующих средств [Шмидт Е. В. и др., 1973; Готовцева Е. В., 1974; Лекарь П. Г. и др., 1981; Deiss A. et al, 1971; Strickland G. et al., 1971]. В на­стоящей главе на основе собственного опыта (50 больных) и обобщения данных литературы рассматриваются современные проблемы терапии и реабилитации больных гепатоцеребральной дистрофией. j

Лечение наследственных заболеваний, метаболический блок которых известен, складывается из: 1) заместительной терапии, 2) ограничения поступления вредных продуктов, 3) выведения продуктов нарушенного обмена.

Заместительная терапия при ГЦД может со­стоять из введения очищенного церулоплазмина или индуциро­вания синтеза фермента. Последним своиством обладают эстро­гены. Мы применяли диэтилстилбэстрол у больных ГЦД в те­чение 2—3 нед. Отмечалось повышение уровня ЦП, однако те­рапевтического эффекта не было. Не улучшали состояния пов­торные переливания донорской крови, содержащей нормальное количество ЦП. I. Sternlieb и соавт. (1958) не отметили замет­ного эффекта и при внутривенном введении синтетического ЦП.

Ограничение поступления вредных продук­тов. Больным ГЦД рекомендуется исключение из пищи про­дуктов, богатых медью (орехи, шоколад, грибы, какао, печень, виноградные вина, ракообразные, куриные потроха, бобовые, мозги, изделия из овсяной крупы, треска). Ограничить поступ­ление меди можно также путем снижения ее всасывания в тон­кой кишке. Для этой цели предложены препараты: калия суль­фид [Busch J. et al., 1955], ионообменные смолы [Strickland G.174et al., 1971], диэтилентриаминпентоуксусная кислота [O'Reilly S., Bank W., 1966]. В современной литературе можно встретить до­статочно противоречивые данные об эффективности этих пре­паратов. Большинство авторов отмечают меньшую токсичность их по сравнению с d-ПАМ, поскольку они не всасываются в желудочнокишечном тракте. При их приме­нении возможны преходящие диспепсические расстройства; ряд из них, например калия сульфид, имеют отрицательные органолептические свойства. По мнению G. Strickland и соавт. (1971), использование этих средств целесообразно в следующих слу­чаях: 1) при непереносимости d-ПАМ; 2) больным в преневрологической стадии при достижении стойкого отрицательного «медного» баланса; 3) во время перерывов в лечении d-ПАМ; 4) в комбинации с d-ПАМ больным, у которых при его длитель­ном назначении в дозах до 2 г в сутки не происходит достаточ­ного выведения меди.

Поиск новых средств, блокирующих всасывание меди в ки­шечнике, — перспективное направление в лечении ГЦД.

Имеющиеся сведения о снижении всасывания меди в кишеч­нике под действием аскорбиновой кислоты [Van Campen R., Gross E., 1968] обусловили нашу попытку использования ее в качестве дополнительного медьэлиминирующего средства при. ГЦД. Назначение аскорбиновой кислоты больным ГЦД необхо­димо и для коррекции нарушений в аскорбатной окислительно-восстановительной системе, которые выражаются, как уже от­мечалось, в уменьшении количества аскорбиновой кислоты кро­ви, сдвиге в сторону преобладания ее окисленных форм.

На фоне отмены всякой медьэлиминирующей терапии мы применили витамин С внутрь по 0,5 г 2—3 раза в день во время еды в течение 2 мес. больных гепатоцеребральной дистро­фией. Отмечено (р<0,05) снижение уровня «нецерулоплазми-новой» меди плазмы крови (до лечения — 4,05+0,38 мкмоль/л, после лечения — 2,77+_0,49 мкмоль/л). Также выявлены повы­шение уровня витамина С и тенденция к нормализации аскорбат­ной окислительно-восстановительной системы (см. табл. 4). Кроме того, применяли аскорбиновую кислоту в указанной выше дозировке в течение 1 года у двух больных в сочетании с d-ПАМ (0,3 г/сут). Увеличить дозу d-ПАМ у них не представлялось возможным из-за выраженных побочных реакций (тромбоцитопении, лейкопении, выраженных кожных проявлений). У этих лиц было зафиксировано уменьшение дрожательного гиперкине­за, акинетико-ригидного синдрома, геморрагического диатеза. Содержание «нецерулоплазминовой» меди плазмы крови снизи­лось с 5,35 и 4,41 мкмоль/л до 2,63 и 2,52 мкмоль/л соответст­венно. Применение витамина С в сочетании с d-ПАМ позволяет уменьшить дозу последнего. Побочных реакций при длительном приеме витамина С выявлено не было: регулярно измеряли ар­териальное давление, определяли уровень сахара в крови натощак и сахарную кривую, амилазу сыворотки крови. Используе­мые дозы аскорбиновой кислоты превышают известные лечеб­ные рекомендации [Яковлев Т. Н., 1981], однако блокирующий эффект (уменьшение всасывания меди, коррекция нарушений в аскорбатной окислительно-восстановительной системе) позво­ляет рекомендовать прием аскорбиновой кислоты в указанных дозах больным ГЦД как дополнительное медьэлиминирующее средство. ^ч _-,, •

Выведение продуктов нарушённо-го обмена. Первым препаратом, использованным с этой целью, был 2,3-димеркаптопропранол, или БАЛ, комплексообразователь, увели­чивающий экскрецию меди с мочой [Коновалов Н. В., 1960; Си-rnings J., 1948; Denny-Brawn D., Porter H., 1951]. Однако он был недостаточно эффективным и обладал многими побочными дей­ствиями. К недостаткам БАЛ и его отечественного аналога унитиола (2, 3-димеркаптопропансульфонат натрия) относится и единственно возможный парентеральный путь введения.

Среди наших больных унитиол (до внедрения в практику d-ПАМ) был применен у 14 человек; из них только у одного больного с дрожательной формой ГЦД зафиксировано заметное регрессирование симптомов. У остальных, несмотря на повтор­ные курсы унитиола (5 мл 5% раствора 25 инъекций через 3— 4 мес), терапевтического эффекта не отмечено. Из этих больных 8 умерли в ближайшие годы, у остальных (с дрожательной фор­мой) заболевание постепенно прогрессировало.

Использование d-пеницилламина, предложенного в 1956 г. J. Walshe, явилось поворотным пунктом в лечении ГЦД; d-neницилламин (3,3-диметилцистеин) — метаболит гидролиза пени­циллина без антибиотического действия. В клинической практи­ке используется только d-изомер; d-пеницилламин (d-ПАМ) от­носится к препаратам, способным образовывать с медью хелатные, «клешневидные» (от слова chela — клешня), комплексы, выводимые с мочой. Его сильный хелатообразующий эффект обусловлен содержащимися в его молекуле свободными SH- и МНа-группами.

Хелатирующий агент, используемый для лечения, должен от­вечать нескольким требованиям: 1) достаточно прочно связы­вать металл, чтобы не конкурировать с биологическими лиган-дами; 2) обладать селективностью — не выводить другие металлы; 3) быть нетоксичным. Почти всем этим качествам от­вечает d-ПАМ. Он мало токсичен, а возможность длительного перорального введения позволяет поддерживать в организме от­рицательный баланс меди.

Для образования «медного» комплекса пеницилламина необ­ходимы галогениды, т. е. соли таких микроэлементов, как фтор, бром, йод, хлор. Рентгеноконструктивный анализ показал, что «медный» комплекс пеницилламина состоит из центрального атома галогена, окруженного 8 атомами Си⁺, связанными между собой сульфгидрильными группами, и с 6 атомами Си²⁺. Коорди­национная сфера атомов Си²⁺ дополнена аминогруппами пеницилламина [Birker P., Freeman H., 1977].

В настоящее время, помимо d-ПАМ, в терапии ГЦД исполь­зуются его аналоги: купренил (Польша), металлкаптаза (Юго­славия) .

При лечении d-ПАМ или его аналогами соблюдают следую­щие принципы: 1) постоянное применение с небольшими пере­рывами; 2) постепенное наращивание дозы, зависящее от ин­дивидуальной переносимости препарата и терапевтического эф­фекта. Препарат назначали в капсулах по 0,15 г во время еды. Период адаптации к препарату протекает более легко, если по­вышение суточной дозы проводится медленно. Особенно это от­носится к той группе больных, у которых еще до назначения d-ПАМ имели место тромбоцитопения и явления гиперспле-низма. Начинают с одной капсулы препарата, добавляя через неделю еще одну, а затем каждые 2—3 нед по одной капсуле до достижения терапевтического эффекта. В течение первого года лечения индивидуальная суточная доза колеблется от 0,6 до 1,8 г. (3—12 капсул по 150 мг внутрь). В дальнейшем суточное количество препарата постепенно снижается до поддерживаю­щих терапевтический эффект доз. Часто такими являются 3—• 5 капсул (450—750 мг/сут). На первом году лечения при хоро­шей переносимости препарата перерывы лучше не делать. В дальнейшем возможны перерывы от 5 нед до 3 мес в общей сложности в течение года. Основные принципы медьэлиминиру-ющей терапии одинаковы для всех периодов и стадий ГЦД («преклинической», висцеральной, неврологической).

Под действием d-ПАМ происходят увеличение экскреции меди с мочой до 23,0—28,0 мкмоль/сут (при норме до 1,15 мкмоль/сут), снижение концентрации меди в плазме, ткани печени, исчезновение колец Кайзера — Флейшера.

Успешное лечение сопровождается отрицательным «медным» балансом. Коррекция нарушенного обмена меди, металло-ли-гандного равновесия в большинстве случаев сочетается с рег­рессом церебральных нарушений, нормализацией функции пе­чени. Достоверные изменения неврологического статуса на фоне постоянного приема d-ПАМ отмечены нами через 6—12 мес ле­чения. У большинства больных, получающих пеницилламин, ста­билизируется процесс в печени. Это может найти объяснение в способности пеницилламина изменять физико-химическую структуру коллагена и тем самым ингибировать фиброгенез в печени [Popper H., Udenfriend S., 1970]. Кроме того, хорошие регенераторные возможности печени, освобождение гепатоцитов от токсических концентраций меди способствуют восстановле­нию функции пораженного органа.

Использованная литература:

1. Н.В.Коновалов. Гепатоцеребральная дистрофия. М.Медгиз 1960,1984г

2. П.Г.Лекарь, В.А.Макарова . Гепатоцеребральная дистрофия. М.Медицина 1984г

3. М.Ж.Шакенов Клинико-лабораторная диагностика гепатоцеребральной дистрофии в условиях центрального Казахстана.

4. М.Ж.Шакенов. Эпидемиологические, генетические ибиохимические аспекты диагностики гепатоцеребральной дистрофии. \\Медицина и экология 1997г №3 стр103-105

5. Функциональноек состояние мотонейронов при болезни Вильсона-Коновалова //Неврология и психиатрия 1996г №3 стр72+75

6. Висцеральные проявления болезни Вильсона-Коновалова.// Клиническая медицина 1995г №6 стр23-26.