Лечение. Лечение больных РА должно быть ком­плексным и направлено на подавление активности и прогрессирования процесса

Лечение больных РА должно быть ком­плексным и направлено на подавление активности и прогрессирования процесса, профилактику обос­трений, предупреждение ранней инвалидизации и восстановление функции суставов.

Патогенетическая ме­дикаментозная терапия РА включает два вида пре­паратов: противовоспалительные и базисные (мо­дифицирующие течение болезни) препараты.

К первой группе относятся НПВП, действие которых основано на подавлении активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты. К настоящему времени в лечении РА отдают предпочтение диклофенак-натрию, ибупрофену, напроксену, а также индометацину и пироксикаму.

В последние годы созданы препараты, которые селективно ингибируют лишь ЦОГ-2, что уменьшает ульцерогенное действие НПВП (мелоксикам), а также пре­параты, которые обладают как непосредственным противовоспалительным, так и модифицирующим течение РА действием (тенидап).

С НПВП начинают лечение больных РА, осо­бенно при суставной форме, протекающей с мини­мальной и умеренной активностью заболевания. Выбор конкретного препарата производится с учетом индиви­дуальной чувствительности к нему больного, сте­пени эффективности и возможности развития по­бочных эффектов.

Клинический эффект после начала приема НПВП наступает на 2-й или 3-й день. Прекращение лечения приводит к усилению боли, экссудативных изменений в суста­вах. Таким образом, главным условием примене­ния НПВП при РА является длительное их исполь­зование. Отсутствие эффек­та в течение 7-10 дней служит основанием для за­мены препарата.

Лечение начинают одним из НПВП, средняя суточная доза составляет: для вольтарена и индометацина - 150 мг, для бруфена - 1,2-1,6 г, для пироксикама – 20-40 мг. По выраженности про­тивовоспалительного и болеутоляющего эффекта и по переносимости вольтарен является лучшим из НПВП. Индометацин также высоко эффективен, но чаще вызывает побочные эффекты (головная боль, головокружение). Бруфен слабее по противо­воспалительной активности, но хорошо переносит­ся больными.

Если на моноте­рапии НПВП отсутствуют артралгии, экссудативные изменения суставов, сохраняется нормальный объем движений, то доза препарата является доста­точной. В случае временных обострений можно использовать дополнительно НПВП в виде рек­тальных свечей или внутримышечных инъекций на срок 1-2 недели.

Суточную дозу препарата можно равномерно распределить в течение дня либо использовать про­лонгированные формы, прием которых предпочти­тельнее для больных из-за снижения кратности при­ема и медленного высвобождения активного вещес­тва с сохранением постоянной его концентрации в крови. При длительном приеме НПВП обязателен контроль за числом форменных элементов крови, функцией почек и особенно за состоянием слизис­той оболочки желудка и двенадцатиперстной киш­ки. Последнее целесообразно, даже если больной не предъявляет жалоб, так как при эндоскопичес­ком исследовании нередко выявляется большое чис­ло «немых» язв желудка.

Быстрым противовоспалительным действием обладают также ГКС. Наиболее часто используют преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон. Средняя суточная доза преднизолона при РА со­ставляет 10 мг, метилпреднизолона и триамцинолона - 8 мг.

ГКС назначают, однако, только при высокой активности РА, наличии поражения внутренних ор­ганов либо при недостаточной эффективности НПВП. При генерализованном ревматоидном васкулите, синдроме Фелти, при ССВ суточная доза преднизолона может достигать 30-40 мг.

Противовоспалительное действие ГКС при РА проявляется уже на следующий день после начала лечения. Снижение дозы ГКС проводят медленно, не более чем на 1/2 - 1/4 таблет­ки препарата и не чаще чем в 5 дней.

При умеренной активности РА, отсутствии внесуставных проявлений терапия ГКС проводится в течение 1,5-2 мес., затем доза препаратов посте­пенно снижается, вплоть до отмены.

При торпидном течении РА поддерживающая доза ГКС сохраняется на более длительный срок, в этих случаях необходимо назначение базисных препаратов.

Относительными противопоказаниями к приме­нению ГКС являются: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, гипертоническая болезнь II-III стадии, активный туберкулез, стенокардия или инфаркт миокарда, ожирение, остеопороз.

При отсутствии эффекта в течение первых 3-6 месяцев от начала противовоспалительной терапии в лечебный комплекс следует вводить базисные пре­параты.

До настоящего времени нет четких показаний к выбору того или иного препарата из этой группы, однако опыт показывает, что при относительно доброкачественном течении синовита можно ис­пользовать аминохинолиновые препараты или сульфасалазин (салазопиридазин). При агрессив­ном течении артрита, наличии внесуставных про­явлений предпочтение отдается цитотоксическим иммунодепрессантам.

БП следует назначать как можно раньше, что­бы предотвратить деструкцию суставов и развитие системных проявлений. По частоте и выраженности побочных реакций БП можно разделить на слаботоксичные (хинолиновые производные, сульфасалазин, ауранофин), на умеренно токсичные (азатиоприн, циклоспорин А, соли золота, метотрексат и пеницилламин) и на сильно токсичные: циклофосфан (циклофосфамид), хлорбутин.

В ранней стадии болезни при преимущественно суставной форме и умеренной активности РА лече­ние начинают с применения аминохинолиновых препаратов (делагил, плаквенил). Их назначают по 1-2 таблетки в сутки. При длительном их приеме могут развиться лейкопения, дерматит, а также ретинопатия. В случае отсутствия эффекта в течение полугода приема этих препаратов дальнейшее их использование нецелесообразно и следует перейти к другим базисным средствам.

К ним в первую очередь относятся препараты золота. Инъекционные препараты (кризанол, миокризин, тауредон и др.) вводят 1 раз в неделю. Пер­вая (пробная) доза обычно составляет 1/2-1/4 от обычной. Клинический эффект начинает проявляться к концу 2-3-го ме­сяца, а максимум его выраженности отмечается только к 6-8-му месяцу лечения.

Если достигнута ремиссия РА, интервал между инъекциями можно удлинить до 2-3 недель. Лечение препаратами золота должно проводиться длитель­но, в течение того времени, пока сохраняется по­ложительный эффект.

Препарат золота для перорального приема - ауранофин - назначается в дозе 6 мг/сут. Лечение рекомендуется продол­жать не менее 6 месяцев. При использовании препаратов золота почти у трети больных приходится прекращать терапию из-за развития осложнений: кожной сыпи, стоматита, лихорадки, гепато- и/или нефротоксичности, нейтропении и др.

Лечение пеницилламином следует начинать с 250 мг в сутки. При хорошем эффекте к 3-4 мес. лечения эту дозу препарата сохраняют и в после­дующем. При отсутствии эффекта дозу пеницилламина повышают каждые 3 дня на 250 мг до 750 мг в сутки.

Показанием к назначению пеницилламина яв­ляются активные формы РА, резистентные к тера­пии НПВП. Его используют реже, чем соли золо­та, из-за частых побочных реакций и необходимос­ти постоянного врачебного контроля.

В последние годы к разряду базисных средств были отнесены сульфасалазин и салазопиридазин. Лечение ими начинают с дозы 0,5 г в сутки, посте­пенно (через каждые 5-7 дней) повышая дозу по полной, составляющей 2 г. Эффект лечения обыч­но начинает развиваться через 2-3 мес, побочные явления отмечаются значительно реже, чем при ис­пользовании препаратов золота и пеницилламина.

В тех случаях, когда лечение указанными БП неэффективно либо заведомо невозможно, плохо переносится, а также при наличии системных про­явлений и особо агрессивных формах РА (васкулит, синдром Фелти) используют цитотоксические ИД.

Для лечения РА чаще всего применяют азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, хлорамбуцил, а также циклоспорин А. Лечение азатиоприном начинают со 150 мг в сутки. Первые клинические признаки эффективнос­ти отмечают уже через 3-4 недели. В качестве под­держивающей терапии используют дозы препара­та, составляющие 50-100 мг в сутки.

Более широко при РА используют метотрексат. Он назначается первоначально по 7,5 мг 1 раз в неделю (по 2,5 мг с интервалом в 12 ч). После до­стижения клинического эффекта и развития стойкой ремиссии дозу можно снизить до 5 мг в неде­лю. Используют и внутримышечное введение метотрексата (10 мг 1 раз в неделю). При необходи­мости еженедельная доза препарата может быть увеличена до 10-15 мг. Метотрексат оказался бо­лее эффективным, чем азатиоприн при системных проявлениях РА, особенно обусловленных ревма­тоидным васкулитом. Среди относительно нечас­тых побочных действий метотрексата наиболее серьезным является развитие фиброза и цирроза печени, что требует регулярного контроля функции этого органа. Риск развития побочных реакций возрастает у лиц пожилого возраста, при злоупот­реблении алкоголем и длительном (более 40 мес) приеме метотрексата в дозе, превышающей 7,5 мг в неделю.

В особо резистентных случаях РА прибегают к лечению циклофосфамидом внутрь в первоначаль­ной дозе 100-150 мг в сутки. В дальнейшем пере­ходят на прием поддерживающей дозы (75-50 мг в сутки). Препарат можно вводить также паренте­рально, первоначально по 200 мг 1-2 раза в неде­лю, а после достижения клинического эффекта по 200 мг 1 раз в 1-2 недели. При язвенно-некротичес­ком ревматоидном васкулите лечение циклофосфаном (циклофосфамидом) начинают с «ударных» доз (1000 мг внутривенно).

Циклоспорин А применяют при РА в дозе 2,5-10 мг/кг (чаще 2,5-3 мг/кг в сутки). Применение препарата нередко сопровождается серьезными побочными явлениями, такими как нарушения фун­кции почек, артериальная гипертензия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, гипер­трихоз, повышение уровня печеночных ферментов.

Преимуществом цитотоксических ИД перед дру­гими БП является их воздействие на системные про­явления РА, особенно обусловленные иммунокомплексным васкулитом.

Известны отдельные сообщения о целесообраз­ности совместного применения БП, что обосновы­вается некоторыми отличиями в их влиянии на рев­матоидное воспаление.

Новые возможности в лечении РА возникают с созданием препарата тенидап, который сочетает в себе свойства НПВП и БП. Первые клинические наблюдения указывают на быстрое наступление клинического эффекта, снижение уровня острофа­зовых белков (СРБ и др., а также величины интерлейкина-6). Оптимальная суточная доза тенидапа составляет 120 мг.

Длительное лечение ИД, как и сам РА, приво­дит к ослаблению иммунорегуляторных функций лимфоцитов, что побудило использовать препара­ты иммуномодулирующего действия (левамизол, тактивин, тимоген, тималин и др.). Эти препараты не следует назначать длительно. Левамизол исполь­зуют в виде 3-5 - дневного курса, а препараты вилочковой железы - по 7 - 10 дней каждые 2-3 мес.

Известны новые биологические препараты, об­ладающие избирательной способностью влиять на те или иные механизмы воспаления при РА. К ним относятся МАТ, которые, связываясь с поверхнос­тными антигенами клетки, ведут к ее разрушению посредством активации системы комплемента, ин­дукции клеточно-опосредованной цитотоксичности или апоптоза (запрограммированной гибели клет­ки).

Второе направление - это ингибиция непосред­ственно самих цитокинов, принимающих участие в патогенезе РА, осуществляемая также созданием МАТ, ингибиторов цитокинов либо рекомбинантных препаратов, таких как антитела к ФНО.

Для лечения РА используют и рекомбинантные формы интерферона, как альфа, так и гамма, в различных до­зах - от 1 до 9 млн ME. Введение интерферона в течение 1-го месяца через день, а в последующем 1 раз в неделю по 1-3 млн ME показало клиничес­кую эффективность этой терапии как в отношении суставного синдрома, так и ряда внесуставных про­явлений заболевания.

Для лечения больных РА с особо резистентны­ми формами используют методику интенсивной терапии, в которую в первую очередь входит пульс-терапия метилпреднизолоном. В классическом ва­рианте пульс-терапию проводят 3 дня подряд с вве­дением 1000 мг метилпреднизолона внутривенно, растворенного в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия медленно (30-45 мин). Пульс-терапия дает непосредственный эффект, сохраняющийся от нескольких дней до 2-6 недель. Кратковременность эффекта диктует одновременно включение БП. Пульс-терапия метилпреднизолоном является методом выбора при необходимости подавить об­щие симптомы болезни: лихорадку, адинамию вследствие резко выраженного болевого синдрома, а также при развитии признаков васкулита, осо­бенно язвенно-некротического, васкулита внутрен­них органов, развитии осложнений от БП.

Переносимость пульс-терапии метилпреднизо­лоном хорошая, но может развиться чувство жара, повышение АД, кратковременная гипергликемия. Есть данные, что пульс-терапия метилпреднизолоном повышает чувствительность к другим препаратам, в частности к ИД.

Локальная терапия РА занимает важ­ное место в комплексе лечебных мероприятий. Учитывая данные об иммунопатологи­ческих реакциях, лежащих в основе деструкции тка­ни при РА, подавление местной активности про­цесса положительно влияет на течение заболевания в целом.

С этой целью используют внутрисуставное вве­дение ГКС, которое дает очень быстрый, но недо­статочно стойкий эффект. Для внутрисуставного введения применяют ацетат гидрокортизона (60-120 мг в крупные, 50-75 мг в средние и до 25 мг в мелкие суставы), кеналог, метипред (20-40 мг в крупные, 10-20 мг в средние и 4-10 мг в мелкие суставы). Имеются и пролонгированные формы ГКС для внутрисуставного введения.

Перед введением ГКС рекомендуется провести эвакуацию синовиальной жидкости, промыть сус­тав изотоническим раствором хлорида натрия. При наличии периартикулярного воспаления (кисты, бурситы, тендинит) можно вводить ГКС периартикулярно. Чем выше местная воспалительная активность, тем выраженнее лечеб­ный эффект. При «сухих» суставах или после пол­ной эвакуации синовиальной жидкости из полос­ти сустава целесообразно введение ГКС в большом (5 мл) объеме изотонического раствора хлорида натрия для лучшего распределения препарата в полости сустава. У отдельных больных после введения ГКС воз­никает кратковременное (1-2 дня) обострение синовита, которое затем сменяется улучшением.

При РА, торпидном к классической схеме тера­пии, используют экстракорпоральные методы лечения, позволяющие удалить из циркуляции как клеточные элементы (лимфоцитаферез), так и различные белковые структуры, об­разующиеся в результате воспаления (плазмаферез). Сюда можно отнести и гемосорбцию, заключаю­щуюся в очищении крови при ее прохождении че­рез сорбент.

Одним из методов иммуносупрессии является облучение лимфоидной ткани.

В нашей стране широкое применение при лече­нии РА нашла схема этапного лечения.

Первый этап включает лечение НПВП, аминохинолиновыми препаратами, внутрисуставное введение ГКС, физичес­кое воздействие, консервативную ортопедию.

На втором этапе подключают БП: соли золота, D-пеницилламин, сульфасалазин или салазопиридазин.

При недостаточной эффективности вышеука­занными методами переходят к третьему этапу с использованием ИД: метотрексата, азатиоприна или циклофосфана.

При особо агрессивных формах РА используют четвертый этап: пульс-терапия метилпреднизолоном и/или экстракорпоральная терапия в сочета­нии с БП или ИД.

В последнюю очередь (пятый этап) следует при­бегать к моноклональным антителам (ФНО-альфа), рекомбинантным препаратам интерферо­на, внутривенному введению иммуноглобулина, ионизирующему облучению.

Все большее число ревматологов склоняются к целесообразности ранней активной терапии РА.