Сравнительная характеристика гликопептидов

Ванкомицин:
• производное Amycolatopsis orientalis;
• описан и внедрен в клиническую практику в 1956 г.;
• однокомпонентное вещество;
• плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте;
• имеет неприятный вкус;
• выводится посредством клубочковой фильтрации,
5-10% метаболизируется в организме.

Тейкопланин:
• производное Actinoplanes teichomyceticus;
• описан в 1978 г., внедрен в клиническую практику в 1988 г. в Италии;
• смесь шести родственных соединений;
• плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте;
• не имеет вкуса;
• выводится посредством клубочковой фильтрации почками в неизмененном виде.
Сравнительная активность гликопептидов [16]
Тейкопланин активнее в отношении:
• S. aureus (MSSA, MRSA) – в 2-4 раза;
• Streptococcus spp. (включая S. pneumoniae) – в 4-8 раз;
• E. faecalis, E. faecium – в 4-8 раз;
• Peptostreptococcus spp., Clostridium difficile, C. perfringens, Propionibacterium spp. – в 2-8 раз.
• Ванкомицин активнее в отношении S. haemolyticus – в 2-4 раза.
Активность гликопептидов в отношении листерий и дифтероидов сопоставима или несколько выше (в 2 раза) у тейкопланина.
Сравнительная фармакокинетика тейкопланина и ванкомицина:
• липофильность тейкопланина в 50-100 раз выше, чем ванкомицина;
• тейкопланин хорошо проникает в клетки и ткани (особенно в легкие, кости, мягкие ткани);
• тейкопланин хорошо растворяется в виде натриевой соли;
• тейкопланин быстро всасывается при введении внутримышечно;
• ванкомицин мало растворим при физиологическом pH;
• ванкомицин вводится только внутривенно;
• у тейкопланина длительный период полувыведения (33-190 ч);
• тейкопланин можно вводить 1 раз в сутки (как правило, внутривенно или внутримышечно болюсно в течение 5 мин);
• период полувыведения ванкомицина у взрослых – 5-11 ч;
• ванкомицин вводят 2-4 раза в сутки; внутривенная инфузия – на протяжении не менее 90 мин!
Некоторые особенности тейкопланина:
• элиминация тейкопланина возрастает у новорожденных, детей, больных с ожогами, у «внутривенных» наркоманов – поддерживающие дозы должны быть > 6 мг/кг/сут;
•тейкопланин может применяться амбулаторно болюс-но 3 раза в неделю! (при остеомиелите, эндокардите);
•тейкопланин диффундирует во внутриклеточное пространство;
• возможность увеличения дозы тейкопланина без доказанного риска возрастания токсичности;
• способность тейкопланина индуцировать резистентность ниже, чем у ванкомицина.
Показания к назначению тейкопланина – тяжелые инфекции, вызванные чувствительными к тейкопланину грамположительными микроорганизмами, в том числе резистентными к метициллину, цефалоспоринам и карбапенемам:
• инфекционный эндокардит;
• сепсис/септицемия;
• остеомиелит;
• инфекции дыхательных путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции мочевых путей;
• перитонит, ассоциирующийся с хроническим
перитонеальным диализом;
• псевдомембранозный колит (внутрь).
Дозирование тейкопланина:
• препарат вводится внутривенно (болюс или инфузия в течение 30 мин) или внутримышечно;
• дети до 2 месяцев: 1-й день – 16 мг/кг 1 раз; со 2-го дня – 8 мг/кг 1 раз в сутки (внутривенная инфузия в течение 30 мин);
• дети от 2 месяцев до 16 лет: 1-й день – 10 мг/кг 2 раза в сутки; со 2-го дня – 6 мг/кг 1 раз в сутки (внутривенно или внутримышечно);
• взрослые: 1-й день – 6 мг/кг (400 мг) 2 раза в сутки; со 2-го дня – 400 мг 1 раз в сутки;
• при почечной недостаточности никаких корректировок доз не проводится до 4-го дня лечения;
• у больных с ожогами и при инфекционном эндокардите, вызванном S. aureus, поддерживающую дозу рекомендуется увеличить до 12 мг/кг (800 мг/сут).
Применение тейкопланина при тяжелых инфекциях (G. Schaison et al., 2000):
• инфекции, вызванные резистентными к β-лактамам грамположительными бактериями;
• инфекции, вызванные грамположительными бактериями у больных с аллергией на β-лактамы;
• жизнеугрожающие колиты, вызванные C. difficile, а также случаи клинической неэффективности первоначального лечения метронидазолом (внутрь);
• при абдоминальных инфекциях – только в случаях документированной инфекции MRSA или резистентными к ампициллину энтерококками;
• катетерные инфекции – при отсутствии возможности удалить катетер (например, у больных с тромбоцитопенией);
• профилактика инфекционного эндокардита у больных с аллергией на β-лактамы;
• профилактика одной дозой при хирургических вмешательствах с имплантацией протезов.
Сравнительная безопасность гликопептидов [17]:
• согласно 11 рандомизированным контролируемым исследованиям тейкопланина и ванкомицина (1987-1995 г., 1 276 больных), частота побочных эффектов при лечении – 13,9 и 21,9% соответственно (p = 0,0003);
• синдром «красного человека»:
- покраснение и зуд в области шеи и верхней части грудной клетки, изредка – боли в грудной клетке, гипотензия, ангионевротический отек;
- часто ассоциируется с быстрым введением ванкомицина (обычно – первой дозы);
- развитие связывают с высвобождением гистамина под влиянием ванкомицина;
- не вызывается тейкопланином (в ходе клинических исследований описано всего 3 случая у 6 696 больных).
Таким образом, к преимуществам тейкопланина в сравнении с ванкомицином можно отнести следующее:
• отсутствие необходимости в мониторинге плазменных концентраций;
• возможность комбинированной терапии;
• отличная проходимость внутрь клеток (нейтрофилов) и тканей;
• возможность использования препарата в домашних условиях;
• меньший риск побочных эффектов.

Распространение негоспитальных штаммов MRSA
возобновило интерес к ранее применявшимся бактерицидным антистафилококковым средствам, потому что эти организмы часто более чувствительны к антибиотикам, чем госпитальные штаммы, а также вследствие возможности их применения в оральных формах, которые могут использовать амбулаторные пациенты.
Клиндамицин применяется при анаэробной инфекции, но обладает бактериостатическим эффектом против S. aureus. Результаты его использования были проверены в лечении негоспитальных штаммов MRSA. Martinez-Aguilar et al. (2003) сообщили об успешном применении клиндамицина в педиатрической практике, которая включала множество серьезных инфекций. Стандартизированный тест D-зоны можно использовать для оценки индуцибeльной к клиндамицину резистентности среди стойких к эритромицину и восприимчивых к клиндамицину изолятов. К сожалению, многие негоспитальные изоляты MRSA резистентны к клиндамицину, поэтому его нельзя считать антистафилококковым средством для эмпирической монотерапии пациентов с подозрением на серьезную негоспитальную инфекцию MRSA.
Триметоприм/сульфаметоксазол сравнивали с ванкомицином как антистафилококковое средство. N. Markowitz et al. (1992) обнаружили, что этот препарат при серьезной инфекции S. aureus менее эффективен, чем ванкомицин. Однако лечение было ограничено у пациентов с инфекцией MSSA, в то время как при негоспитальной инфекции MRSA эффективность оказалась одинаковой. В настоящее время считается, что триметоприм/сульфаметоксазол эффективен при негоспитальной чувствительной к нему инфекции MRSA. Он оказался наиболее быстродействующим бактерицидным средством против негоспитальных штаммов MRSA in vitro при сравнении с большинством других пероральных антимикробных средств [18]. Однако триметоприм/сульфаметоксазол нельзя считать оптимальным лекарственным средством для монотерапии негоспитальной инфекции MRSA, по крайней мере, в дозах, используемых в проводимых исследованиях.
Тетрациклины не стали препаратами выбора для лечения стафилококковых инфекций. Однако в модели экспериментального эндокардита MRSA на животных миноциклин, применяемый в моделирующей человеческую фармакокинетику дозе, приводил к результатам, сопоставимым с полученными при назначении ванкомицина (D.P. Nicolau et al., 1994).
Систематические отчеты об использовании миноциклина (или других пероральных тетрациклинов) при негоспитальных инфекциях MRSA представляют большой интерес, хотя существует беспокойство, что при более широком использовании тетрациклинов резистентность MRSA к этим средствам может возрастать.

Линезолид
Линезолид – новый оксазолидиновый антибиотик, который применяется перорально и внутривенно, активен против грамположительных кокков, включая MRSA, альтернативное гликопептидам средство. Линезолид хорошо проникает в ткани, особенно в легкие, поэтому более эффективен, чем ванкомицин, особенно при вызванных MRSA пневмониях (W.A. Craig, 2003; Jr. J.E. Conte et al., 2002; M. Ioanas, H. Lode, 2004; D.L. Stevens et al., 2002; S.L. Kaplan et al., 2003; G.M. Eliopoulos, 2003). Линезолид оказался столь же, а часто более эффективен и безопасен, чем ванкомицин, при лечении взрослых и детей с инфекциями MRSA (D.L. Stevens et al., 2002; S.L. Kaplan et al., 2003). В недавно опубликованном рандомизированном исследовании пациентов с хирургическими инфекциями MRSA клиническая и микробиологическая эффективность линезолида при вызванной MRSA пневмонии была более высокой, чем ванкомицина, хотя разница не была достоверной для всех случаев пневмонии, вызванной S. aureus.
Линезолид успешно использовали у ограниченного количества пациентов с вызванными MRSA инфекциями и уменьшенной чувствительностью к ванкомицину
(B.P. Howden et al., 2004; P.G. Charles et al., 2004). У большинства диагностировали бактериемию и/или наблюдали неэффективную предварительную терапию гликопептидом. В нескольких случаях, когда инфекция успешно контролировалась линезолидом, дальнейшее лечение было закончено комбинацией фузидиновой кислоты и рифампина. Поскольку линезолид является ингибитором бактериального белкового синтеза, эффект от его применения против энтерококков прежде всего бактериостатический, однако описано несколько случаев успешного лечения энтерококкового эндокардита (S.M. Zimmer et al., 2003; N. Rao, G.J. White, 2002;
H.M. Babcock et al., 2001) и менингита VRE (M.P. Steinmetz et al., 2001; R. Hachem et al., 2001; C. Zeana et al., 2001; Z.H. Shaikh et al., 2001).
В настоящее время стойкие к линезолиду S. aureus и штаммы энтерококков встречаются очень редко (V.G. Meka, H.S. Gold, 2004). A.P. Wilson et al. не обнаружили в ОИТ резистентности грамположительных патогенов к данному препарату, активность которого была несколько выше, чем у тейкопланина, и считают, что линезолид должен оставаться антибиотиком резерва [19]. Получены данные об активности линезолида против некоторых анаэробов, в частности Fusobacterium spp. (G. Daeschlein, C. Hoehne, O. Assadian, 2006).
Наблюдение за резистентностью к линезолиду среди обычно встречающихся грамположительных патогенов в США началось по программе ZAAPS (2002) и продолжено в рамках LEADER (2004) [20]. В 2006 г. в последней изучено 5 374 штамма из 50 медицинских центров, расположенных в пределах девяти американских областей статистики. Проверка чувствительности S. aureus, коагулазонегативного стафилококка (CoNS), энтерококков, S. pneumoniae, группы S. viridans (189, 100.0) и бета-гемолитического стрептококка проводилась методом микроразведения в бульоне (процент чувствительности к линезолиду). Резистентными к линезолиду оказались 1 изолят S. aurеus, 13 – CoNS, 3 – E. faecalis и 10 – E. faecium. В целом 99,55% проверенных в программе LEADER 2 006 изолятов оставались чувствительны к линезолиду в соответствии с клиническими и лабораторными критериями Института стандартов.
Закончился пятый год мониторинга ежегодной программы по оценке эффективности и появления резистентности к линезолиду (зивоксу) и другим грамположительным активным средствам в странах Европы, Азии, Австралии и Латинской Америки [21]. В 2006 г. 4 216 грамположительных изолятов из 16 стран были представлены для анализа шести групп организмов, включая S. aureus (54%), CoNS (14,6%), энтерококки (10%), Str. pneumoniae (9,4%), группу Str. viridans (5%) и бета-гемолитический стрептококк (7%). Линезолид сохранил выраженную активность против S. aurеus (МПК50 и МПК90, 2 мкг/мл; 39,8% из этих штаммов были MRSA) и CoNS (МПК50 и МПК90, 1 мкг/мл; резистентных к метициллину штаммов – 74,3%). Несмотря на эндемичность стойких к ванкомицину энтерококков (до 30%) в нескольких странах, линезолид с МПК ≤ 2 мкг/мл ингибировал рост > 99% штаммов (модальная МПК, 1 мкг/мл). Среди стрептококков все значения МПК препарата были ≤ 2 мкг/мл. Редкие образцы резистентности к линезолиду обнаружены среди энтерококков (2 изолята, Китай и Германия) и CoNS (3 изолята, Италия и Бразилия). В целом препарат оставался активным против 99,88% штаммов, проверенных в этом интернациональном исследовании.
Линезолид – перспективная альтернатива для лечения хирургических и ортопедических инфекций вследствие своей биоусвояемости при пероральном применении и активности против резистентного к метициллину стафило-кокка, а также нечувствительных к ванкомицину энтерококков. У хирургических больных препарат также может быть обоснованной альтернативой для лечения грамположительных инфекций.
Линезолид эффективен при лечении полирезистентного MRSA, даже когда его концентрации в участке инфекции уменьшены вследствие нарушения кровотока [22].
Побочные эффекты препарата. У пациентов, лечившихся линезолидом, часто наблюдали гематологические неблагоприятные события. Анализ лабораторных данных показал умеренную обратимую тенденцию к незначительной тромбоцитопении [22].
Часто неблагоприятные эффекты линезолида проявляются при длительной терапии. Врачи, длительно использующие препарат для лечения рефрактерных инфекций, должны знать, что при длительном применении линезолида возможна периферическая и/или оптическая нейропатия, любая из которых может быть необратимой (J.P. Rho et al., 2004; E. Lee et al., 2003). Серотониновый синдром наблюдался у нескольких пациентов, получавших препарат в сочетании с некоторыми лекарственными средствами (G.M. Eliopoulos, 2003). В редких случаях возникает тяжелый молочнокислый ацидоз (L. Palenzuela et al., 2005).
У пациентов с почечной недостаточностью, которые лечатся линезолидом более двух недель, необходимо контролировать количество тромбоцитов не менее двух раз в неделю вследствие увеличивающейся вероятности тромбо-цитопении (Y.H. Lin , V.C. Wu , I.J. Tsai , 2006).
По данным A. Soriano, при средней продолжительности лечения линезолидом острых и хронических инфекций костных и суставных имплантатов, которое составляло 47 и 60 дней, тромбоцитопения наблюдалась у 4,7% пациентов, анемия – у 5,8% [23]. Исследователи полагают, что пероральный прием линезолида – эффективная и хорошо переносимая альтернатива при лечении инфекции имплантатов.
Чтобы избежать неприятных эффектов и неблагоприятных событий, рекомендуется проводить еженедельный гематологический (если терапия длится более
2 месяцев) и периодический офтальмологический мониторинги [24].

Новые антибиотики
Поскольку резистентные к ванкомицину грамположительные кокки становятся все большей проблемой при лечении госпитальных инфекций, продолжается разработка новых антибиотиков с активностью против нечувствительных к ванкомицину и метициллину грамположительных кокков. Квинупристин/дальфопристин, даптомицин и тад-жициклин имеют in vitro активность против резистентных к метициллину стафилококков и превосходят ванкомицин при нечувствительных к ванкомицину изолятах. Далбаванцин, телаванцин и оритаванцин – новые гликопептиды, у которых фармакодинамические свойства лучше по сравнению с ванкомицином. Даптомицин обладает быстрой бактерицидной активностью против S. аureus, одобрен для использования при бактериемии и эндокардите. Квинупристин/дальфопристин – препарат выбора при стойком к ванкомицину E. faecium, но не имеет активности против E. faecalis. Таджициклин обладает активностью против энтерококков, MRSA, а также энтеробактера и анаэробов, что нужно учитывать при лечении внутрибрюшных инфекций и инфекций, связанных с диабетической стопой. В обзоре многочисленных моделей in vitro на животных изучено взаимодействие между этими новыми средствами и другими антистафилококковыми препаратами [25].
К сожалению, в Украине, кроме линезолида (зивокса), обладающего активностью против резистентной грамположительной флоры, антибиотиков не зарегистрировано, что затрудняет врачам выбор оптимального препарата.

Лечение
Протоколы лечения учитывают возраст пациента, клиническую тяжесть и результаты лабораторных испытаний (лейкоцитоз, уровень C-реактивного белка и прокальцитонина крови), чтобы точно определить показания к антибиотикотерапии. Неадекватная терапия инфекции тесно коррелирует с неблагоприятными результатами лечения, в том числе с увеличением стационарной смертности (J.W. Chow et al., 1991; J. Romero-Vivas et al., 1995; L. Leibovici et al., 1998). Наличие тенденций к увеличению частоты резистентных штаммов затрудняет использование рекомендаций по применению антибиотиков [26].
В нетяжелых случаях инфекции при отсутствии опасности для жизни пациента ценность эмпирического назначения антибиотиков сомнительна. В большинстве случаев следует дожидаться результатов бактериологического исследования на чувствительность микрофлоры к антибиотикам. При инфекции средней и тяжелой степени, когда нельзя откладывать применение антибиотиков, назначать их следует эмпирически. Для большей вероятности следует, прежде всего, обращать внимание на характер инфекции (госпитальная или негоспитальная), локализацию инфекционного очага, характер антибактериальной резистентности в отделении, где находится больной. Например, при негоспитальной инфекции нижних дыхательных путей в качестве возбудителя можно ожидать грамположительную кокковую микрофлору, обладающую большей чувствительностью к антибиотикам, поэтому в качестве эмпирической терапии следует использовать современные макролиды, фторхинолоны, беталактамные антибиотики.
Получены данные, сравнивающие результаты лечения двумя наиболее часто рекомендуемыми эмпирическими режимами антибиотикотерапии при негоспитальной пневмонии (НП), – комбинированной терапией беталактамом расширенного спектра действия и макролидом (BL+M), или монотерапией фторхинолоном (F) [27]. В случаях тяжелой НП лучшие результаты зарегистрированы при лечении BL+M. Для их подтверждения необходимо проведение рандомизированного клинического исследования.
Фторхинолоны остаются важной альтернативой лечения инфекции дыхательных путей (только у взрослых), особенно это касается моксифлоксацина – самого мощного фторхинолона против грамположительной инфекции [28].
I.A. Bliziotis et al. провели сравнительное изучение роли рифампина в качестве адъюванта для лечения грамположительных инфекций, не обнаружив ни в одном исследовании статистически значимой разницы в смертности при лечении препаратом и без него [29]. Есть только ограниченные данные, подтверждающие роль рифампина в качестве полезного адъюванта при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Для лучшей оценки необходимо провести большое количество контролируемых исследований.
Для выбора антибиотиков в тяжелых случаях значительную помощь может оказать бактериоскопия содержимого инфекционного очага. При наличии преобладающей кокковой микрофлоры в тяжелых случаях, особенно при госпитальной инфекции, следует назначать гликопептиды.
Основным фактором для выбора антибиотиков следует считать определение чувствительности патогенов к ним in vitro. После получения результатов антибиотикограммы необходимы также опыт врача, знание основных фармакодинамических особенностей антибиотиков и чувствительности микроорганизмов.
Все штаммы S. aureus нужно проверять на резистентность к метициллину (как альтерантива – к оксациллину). При наличии госпитальных штаммов MRSA золотым стандартом является назначение гликопептидов. При наличии тяжелой инфекции MRSA, особенно бактериемии, применение гликопептидов, вероятно, субоптимально в условиях увеличивающейся резистентности и роста показателя МПК. Линезолид (и другие новые антибиотики, если они появятся в Украине) – предпочтительный выбор лечения MRSA [30].
Все штаммы MRSA необходимо проверять на чувствительность к ванкомицину, поскольку эти фенотипы не должны быть пропущены. Выбор лечения инфекций MRSA с меньшей чувствительностью к ванкомицину ограничен (фактически только линезолид при наличии штаммов с промежуточной чувствительностью в комбинации с большими дозами гликопептидов). Быстрая идентификация пациентов, у которых высеваются VRSA, VISA или hVISA, должна способствовать изоляции, а также контролю за профилактикой распространения этих патогенов [31].

Перспективы применения
Одним из механизмов развития резистентности у микроорганизмов, в том числе грамположительных, считается усиленная экспрессия эффлюксных насосов (ЭН), которые способствуют выведению антибиотика из бактерии. A. Louie et al. исследовали гипотезу, согласно которой этот механизм причастен к развитию резистентности
S. pneumoniae к фторхинолонам [32]. Левофлоксацин в дозе 500 мг/сут в комбинации с ингибитором ЭН резерпином или в дозе 750 мг/сут уничтожал дикий тип
S. pneumoniae и штаммы, усиленно продуцирующие ЭН, был очень эффективен для профилактики резистентности S. pneumoniae к фторхинолонам в течение терапии.
Об эффективности применения ингибиторов ЭН для снижения резистентности бактерий к антибиотикам сообщают и другие авторы.
Новые методики необходимы для лечения инфекций, вызванных полирезистентным S. aureus. Поликлональный иммуноглобулин капсульного полисахарида S. aurеus (альтастаф) разработан в качестве добавочной терапии для больных с инфекциями S. aurеus, осложненными бактериемией. По сравнению с пациентами контрольной группы у реципиентов в группе альтастафа было более короткое среднее время разрешения лихорадки (2 и 7 дней соответственно, р = 0,09) и более короткая продолжительность госпитализации (9 и 14 дней соответственно, р = 0,03). Высокие уровни опсониновых антител обнаружены в течение первых четырех недель при лечении данным препаратом. Хотя исследование не преследовало цели определить эффективность, полученные предварительные результаты и профиль безопасности предполагают, что альтастаф может быть эффективным дополнением к антибиотикам. Для этого необходимы дальнейшие исследования [33].

Профилактика инфекций
Профилактику инфекции, вызванной S. pneumoniae, связывают с применением 7-валентной сопряженной вакцины, которая уменьшает заболеваемость и смертность. Однако в странах, где вакцина широко используется, выявлено распространение резистентных к ней серотипов. Поэтому эту проблему необходимо тщательно исследовать [34].
Выполнение поэтапных мер контроля связано с уменьшением риска инфекции MRSA. Тщательное соблюдение правил гигиены персоналом медицинских учреждений, особенно отделений интенсивной терапии, обработку рук спиртовым гелем связывают с уменьшением процента MRSA. Важное значение для профилактики MRSA имеет рациональное использование антибиотиков, особенно макролидов и фторхинолонов [35].

Список литературы находится в редакции.