Технологические инструкции

9. В технологических инструкциях описываются различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие как очистка, сушка, измельчение и просеивание, а также данные о продолжительности и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов кусочков или частиц.
10. Разрабатываются письменные инструкции и ведутся записи, которые гарантируют, что каждая тара с растительным сырьем проверена с целью обнаружения какой-либо фальсификации или подмены, наличия посторонних материалов, таких как фрагменты металла, стекла, остатки животных, их экскременты, камни, песок; признаков гниения.
11. Технологические инструкции содержат методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки или отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве разрешенного растительного сырья или перед началом производства.
12. Инструкции по производству растительных препаратов включают подробные сведения о растворителе, продолжительности и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.

Контроль качества

Отбор проб

13. Поскольку растительное сырье по своей природе неоднородно, отбор проб из него осуществляет персонал, обладающий специальными навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации на эту серию.
14. Следует сохранять контрольные образцы растительного сырья. При производстве порошков следует сохранять образцы неизмельченного растительного сырья.
15. Персонал, проводящий контроль качества, имеет специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными растительными препаратами для проведения испытаний на подлинность и наличие примесей, выявления в полученном сырье роста грибов, заражения амбарными вредителями, выявления неоднородности сырья и т.п.
16. Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных растительных препаратов следует определять в соответствии с нормативной документацией.

Приложение 8
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)

ОТБОР ПРОБ ИСХОДНЫХ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ Принцип Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Достоверные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на непредставительных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы обеспечения качества. Отбор проб рассматривается в главе 6 части I настоящего Стандарта. Данное Приложение содержит дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов. Персонал 1. Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение включает рассмотрение следующих вопросов: порядок отбора проб; письменные инструкции по отбору проб; методы и оборудование, используемые при отборе проб; риск перекрестной контаминации; меры предосторожности, которые необходимо принимать в отношении нестабильных и (или) стерильных веществ; важность принятия во внимание результатов визуальной оценки внешнего вида материалов, упаковок и этикеток; важность документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств. Исходные материалы 2. Подлинность всей серии исходных материалов гарантируется только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию процедура, гарантирующая, что ни одна емкость с исходными материалами не была неправильно маркирована. 3. При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты: данные о производителе и поставщике (их тип и текущее состояние), а также их понимание требований настоящего Стандарта; наличие системы обеспечения качества у производителя исходных материалов; условия производства, при которых исходные материалы производят и контролируют; характер и свойства исходных материалов и лекарственных препаратов, для производства которых они будут использоваться. При такой системе процедура, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходных материалов в каждой поступающей емкости, может быть приемлема для: исходных материалов, поступающих от одного производителя или с одного предприятия; исходных материалов, поступающих непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом. Такая процедура не может удовлетворительно пройти валидацию и использоваться для: исходных материалов, поставляемых посредниками, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту; исходных материалов, используемых для производства парентеральных лекарственных препаратов. 4. Качество серии исходных материалов может быть оценено при отборе и проведении испытания представительной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для получения представительной пробы, определяется статистически и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных проб, смешиваемых для формирования средней пробы, также определяется с учетом вида сырья, сведений о поставщике и однородности средней пробы. Упаковочные материалы 5. В плане по отбору проб упаковочных материалов учитывается, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичные упаковочные материалы и (или) печатные упаковочные материалы), методы производства, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб определяется статистически и указано в плане по отбору проб.

Приложение 9
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)

ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКИХ И МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Принцип Жидкие и мягкие лекарственные формы в особенности подвержены микробной и иной контаминации. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любой контаминации. Помещения и оборудование 1. Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом. 2. Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов предусматривает удобство их очистки и, при необходимости, санитарной обработки. В конструкции оборудования сводится к минимуму наличие недоступных зон или участков, в которых скапливаются остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов. 3. По возможности не используется аппаратура из стекла. В основном, части оборудования, контактирующие с продукцией, изготавливаются из высококачественной нержавеющей стали. Производство 4. Качество используемой воды контролируется в отношении химической и микробиологической чистоты. Во избежание риска размножения микроорганизмов надлежащим образом организуется обслуживание систем подготовки воды. После любой химической санитарной обработки систем подготовки воды их промывают в соответствии с процедурой, прошедшей валидацию, которая гарантирует полное удаление дезинфицирующих средств. 5. Качество сырья, получаемого в емкостях большого объема, проверяется до их перемещения в емкости для хранения. 6. Передача сырья по трубопроводам контролируется, чтобы гарантировать их поступление в нужное место. 7. В помещениях, где содержится открытая продукция или открытые чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, от которых возможно отделение волокон и других контаминантов. 8. Во время фасовки обеспечивается сохранение однородности смесей, суспензий. Процессы смешивания и фасовки проходят валидацию. Особое внимание уделяется обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения. 9. Если готовый продукт упаковывается не сразу, устанавливается максимально допустимое время до его упаковки, а также соответствующие условия хранения, которые следует строго соблюдать.

Приложение 10
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)

ПРОИЗВОДСТВО ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ Принцип Производство аэрозольных лекарственных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а в случае суспензий их однородность. Общие требования 1. Используются два метода производства и наполнения: a) система двух стадийного наполнения (наполнение под давлением). Активная фармацевтическая субстанция суспендируется в пропелленте с высокой температурой кипения, дозу суспензии подают в контейнер, вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового лекарственного препарата. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии активной фармацевтической субстанции в пропелленте для снижения потерь за счет испарения. b) процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Активную фармацевтическую субстанцию суспендируют в смеси пропеллентов и содержат суспензию под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки суспензией в один прием. Помещения и оборудование 2. Производство и наполнение следует проводить, по возможности, в закрытых системах. 3. Зона, в которой продукция или чистые компоненты содержатся открытыми, снабжается отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к производственной среде, по крайней мере, класса D; входить в зону следует через воздушные шлюзы. Производство и контроль качества 4. Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными по сравнению с большинством устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Это учитывается в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов. 5. Жидкости фильтуются для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Если это возможно, желательно проведение дополнительной фильтрации непосредственно перед наполнением. 6. Контейнеры и клапаны необходимо очищать согласно валидированной процедуре, которая соответствует назначению лекарственного препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации, такой как контаминация технологическими вспомогательными материалами (например, смазочными) или микробная контаминация. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях; кроме того, пред принимаются меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующих операций, например, при отборе проб. Упаковки поступают на линию наполнения в чистом виде или очищаются на линии непосредственно перед наполнением. 7. Обеспечивается однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения. 8. При использовании метода двухстадийного наполнения для достижения правильного состава обеспечивается точная масса вводимых веществ на обеих стадиях. Поэтому во многих случаях целесообразен 100%-ный контроль массы на каждой стадии. 9. Контроль после наполнения подтверждает отсутствие утечек. Проверку на наличие утечек проводят так, чтобы не допустить микробной контаминации или остаточной влаги.

Приложение 11
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)

Компьютеризированные системы Принцип Данное Приложение применяется ко всем типам компьютеризированных систем, используемых в рамках деятельности, регулируемой требованиями настоящего Стандарта. Компьютеризированная система представляет собой набор программных и аппаратных компонентов, которые совместно выполняют определенные функции. Применение компьютеризированной системы валидируется, информационно-технологическая инфраструктура проходит квалификацию. Замена ручного управления компьютеризированной системой не приводит к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества, общие риски процесса не возрастают. Общие требования 1. Управление рисками Управление рисками применяется в течение жизненного цикла компьютеризированной системы для обеспечения безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции. В рамках системы управления рисками решения по объему валидационных испытаний и проведению контролей целостности данных принимаются на основе документально оформленной оценки рисков компьютеризированной системы. 2. Персонал Следует поддерживать тесное сотрудничество между всем значимым персоналом, вовлеченным в данный процесс, таким как владелец процесса, владелец системы, Уполномоченные лица и технический (далее - IT) персонал. Весь персонал имеет соответствующую квалификацию, уровень доступа и определенную ответственность для выполнения возложенных на него обязанностей. 3. Поставщики и провайдеры услуг 3.1. Если для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания, модификации или поддержания компьютеризированных систем, связанных с ними услуг или обработки данных задействованы третьи лица, то оформляются договоры между производителем и третьими лицами. В этих договорах четко устанавливается ответственность третьих лиц. Аналогичные требования следует предъявлять к подразделениям информационных технологий производителя. 3.2. Компетентность и надежность поставщиков являются ключевыми условиями выбора провайдеров программного продукта или услуг. Необходимость аудита основывается на оценке рисков. 3.3. Документация, прилагаемая к коммерчески выпускаемым готовым для использования программным продуктам, рассматривается уполномоченными представителями заказчика на предмет соответствия требованиям пользователя. 3.4. Информация о системе качества и аудитах поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем является доступной для предоставления инспекторам по их требованию. Стадия проекта 4. Валидация 4.1. Валидационная документация и отчеты охватывают соответствующие стадии жизненного цикла компьютеризированной системы. Производители обосновывают свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, процедуры и записи на основе оценки рисков. 4.2. Валидационная документация включает записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации. 4.3. В наличии имеется текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, подпадающей под требования настоящего Стандарта. Для критических компьютеризированных систем обеспечивается наличие подробного текущего описания физических и логических взаимосвязей, потоков данных и интерфейсов с другими системами или процессами, требуемые ресурсы всего компьютерного оборудования и программного обеспечения, доступные меры безопасности. 4.4. Спецификации требований пользователя описывают необходимые функции компьютеризированной системы на основе документально оформленной оценки рисков и влияния с точки зрения соблюдения настоящего Стандарта. Требования пользователя прослеживаются на протяжении всего жизненного цикла компьютеризированной системы. 4.5. Заказчик предпринимает меры, гарантирующие, что компьютеризированная система разработана в соответствии с надлежащей системой управления качеством. Поставщик оценивается соответствующим образом. 4.6. С целью валидации компьютеризированных систем, изготовленных по индивидуальному заказу или модифицированных в соответствии с требованиями заказчика, разрабатывается документированная процедура оценки качества и эксплуатационных характеристик компьютеризированной системы на всех этапах ее жизненного цикла с оформлением соответствующих отчетов. 4.7. Представляются доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, рассматриваются пределы параметров системы или процесса, границы данных и обработка ошибок. Оценка соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы оформляется документально. 4.8. Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация включает проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их миграции. Стадия эксплуатации 5. Данные Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, включают соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков. 6. Контроль точности Для критических данных, вводимых вручную, следует предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему охватываются системой управления рисками. 7. Хранение данных 7.1. Данные защищаются от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные проверяются на доступность, читаемость и точность. Доступ к данным обеспечивается на протяжении всего периода их хранения. 7.2. Резервное копирование всех необходимых данных выполняется регулярно. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных проверяется в процессе валидации и периодически контролируется. 8. Распечатки 8.1. Имеется возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде. 8.2. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, предусматривается возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода. 9. Контрольные следы На основе оценки рисков уделяется внимание встраиванию в систему возможности создания записей всех существенных изменений и удалений, связанных с областью действия настоящего Стандарта, то есть системы, создающей «контрольные следы». Причины таких связанных с настоящим Стандартом изменений или удалений данных оформляются документально. Контрольные следы доступны, имеют возможность их преобразования в понятную для пользователей форму, регулярно проверяются. 10. Управление изменениями и конфигурацией Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, проводится только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой. 11. Периодическая оценка Компьютеризированные системы периодически оцениваются для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям настоящего Стандарта. Такие оценки включают оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении, отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе. 12. Защита 12.1. Имеются в наличии физические и (или) логические элементы контроля для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только уполномоченным на то лицам. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. 12.2. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы. 12.3. Создание, изменение и аннулирование прав доступа регистрируется. 12.4. Разрабатывается система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время. 13. Управление инцидентами Все инциденты, непредвиденные случаи, включая системные сбои и ошибки данных, записываются и оцениваются. Устанавливается основная причина критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий. 14. Электронная подпись Электронные записи могут быть подписаны в электронном виде. Электронные подписи: 1) в рамках предприятия имеют такое же значение, как рукописные подписи; 2) неразрывно связаны с соответствующими записями; 3) включают время и дату, когда они были поставлены. 15. Выпуск серии Если для регистрации процедуры одобрения и выпуска серии используется компьютеризированная система, она предоставляет доступ для выпуска серии только Уполномоченному лицу, а также четко идентифицирует и регистрирует сотрудника, который одобрил и выпустил серию в реализацию. Эти действия осуществляются с использованием электронной подписи. 16. Непрерывность работы С целью обеспечения работоспособности компьютеризированных систем, сопровождающих критические процессы, предпринимаются меры предосторожности для гарантии непрерывности поддержки этих процессов в случае выхода системы из строя с использованием ручной или альтернативной системы. Время, необходимое для введения в действие альтернативных средств, учитывает риски и соответствует конкретной компьютеризированной системе и сопровождаемому рабочему процессу. Эти меры надлежащим образом оформляются документально и проверяются. 17. Архивирование Данные могут архивироваться. Эти данные проверяются на доступность, удобство чтения и целостность. Если в компьютеризированной системе необходимо провести существенные изменения в части компьютерного оборудования или программного обеспечения, обеспечивается и проверяется возможность восстановления данных. Термины и определения Владелец процесса - лицо, ответственное за рабочий процесс. Владелец системы - лицо, ответственное за работоспособность и обслуживание компьютеризированной системы, а также за защиту находящихся в ней данных. Жизненный цикл - все стадии существования компьютеризированной системы от формирования первоначальных требований до прекращения эксплуатации, включая проектирование, определение технических требований, программирование, тестирование, установку, работу и обслуживание. Информационно-технологическая инфраструктура - компьютерное оборудование и программное обеспечение, такое как сетевое программное обеспечение и операционные системы, которые делают возможным функционирование приложений. Компьютеризированная система, изготовленная по индивидуальному заказу - индивидуально спроектированная компьютеризированная система для обеспечения конкретного рабочего процесса. Приложение - программное обеспечение, установленное на определенной платформе/компьютерном оборудовании и предоставляющее специальные функциональные возможности. Серийное программное обеспечение - коммерчески доступное программное обеспечение, пригодность которого для использования продемонстрирована большим количеством пользователей. Третья сторона - стороны, которые не находятся в прямом подчинении держателя лицензии на производство лекарственных средств.

Приложение 12
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)

Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных препаратов Введение Ионизирующее излучение используется в производственном процессе для различных целей, включая снижение степени бионагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковки или продукции, а также обработки препаратов крови. Используется два вида ионизирующего излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение), полученное с помощью ускорителя. При гамма-излучении могут быть использованы два различных режима обработки: 1) порционный режим: продукция размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока открыт источник ионизирующего излучения; 2) непрерывный режим: автоматизированная система транспортирует продукцию в камеру для облучения мимо открытого источника ионизирующего излучения, перемещает ее с соответствующей скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры. Радиационные установки с ускорителями электронов: продукцию перемещают через непрерывный или пульсирующий пучок электронов высокой энергии (бета-излучение), развертку которого производят в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции. Ответственность 1. Радиационная обработка осуществляется непосредственно производителем лекарственных средств или по контракту с организацией, имеющей в распоряжении радиационную установку. При этом каждый из них должен иметь соответствующую лицензию на производство и (или) иные разрешения, предусмотренные законодательством. 2. Производитель лекарственных препаратов несет ответственность за качество продукции, в том числе за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в том числе упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения). 3. Требуемая доза с обоснованными предельными значениями указывается в регистрационном досье на лекарственный препарат. Дозиметрия 4. Дозиметрия – это измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для валидации, ввода установки в эксплуатацию и контроля процесса. 5. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров прослеживаеся до национального или международного эталонов. Срок действия калибровки устанавливается, обосновывается и строго выдерживается. 6. Для определения изменения показаний штатных дозиметров после облучения и при их калибровке используется один и тот же прибор. При использовании разных приборов они калибруются в абсолютных единицах поглощения. 7. В зависимости от типа используемых дозиметров учитываются возможные источники погрешностей, включая влажность, изменения температуры, период времени между облучением и измерением, а также мощность поглощенной дозы. 8. Длину волны прибора, используемого для измерения изменений в поглощении дозиметров, и прибор, используемый для измерения плотности потока, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные временные интервалы, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения прибора. Валидация процесса 9. Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, то есть получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Более полно требования к валидации приведены в нормативных правовых актах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств. 10. Валидация включает в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной схеме размещения продукции в нем. 11. Технические требования к процессу облучения, как минимум, включают в себя: 1) подробные сведения об упаковке продукции; 2) схему(ы) укладки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание уделяется тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции описывается в технической документации и валидируется; 3) схему расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим); 4) верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы излучения для продукции (и соответствующие методы дозиметрии); 5) верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы; 6) другие параметры процесса, включая мощность поглощенной дозы, максимальное время экспозиции, число экспозиций, количество циклов облучения и пр. Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте описывается, по крайней мере, подпункты 4) и 5), регламентирующие технические требования к процессу облучения. Ввод установки в эксплуатацию Общие требования 12. Ввод в эксплуатацию – это экспериментально полученное и документально оформленное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии с техническими требованиями к процессу постоянно будет работать в заранее установленных пределах. Согласно данному Приложению, заранее установленные пределы – это максимальное и минимальное допустимые значения дозы, предназначенной для поглощения облучаемым контейнером. Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной контейнером дозы за эти пределы, ни при каких условиях не происходит без ведома оператора. 13. Ввод в эксплуатацию должен включает в себя следующие элементы: 1) планирование; 2) составление карты дозного поля; 3) документальное оформление; 4) определение требований к повторному вводу установки в эксплуатацию. Источники гамма-излучения Конструкция 14. Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов: 1) активности и геометрии источника излучения; 2) расстояния от источника до контейнера; 3) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера; 4) состава и плотности материала, включая другую продукцию между источником и определенной частью контейнера. 15. Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от схемы загрузки при порционном режиме облучения, а также от количества циклов облучения. 16. При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной схеме загрузки (при порционном режиме облучения), а также при постоянной мощности источника и виде продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере. Составление карты дозного поля 17. При составлении карты дозного поля камера для облучения заполняется контейнерами с муляжами или представительными образцами продукции однородной плотности. Дозиметры располагаются не менее чем в трех заполненных контейнерах, которые проходят через излучатель. Эти контейнеры окружаются аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры размещаются в большем количестве контейнеров. 18. Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1Ч1Ч0,5 м, дозиметры могут располагаться в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см. 19. В результате этой процедуры определяются минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки. 20. В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют большую точность. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная дозы, и в обычно контролируемом месте в каждом модельном контейнере для облучения. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений. 21. Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, устанавливается на основании знания случайной погрешности измерения штатных дозиметров. 22. Во время определения карты дозного поля параметры установки поддерживаются постоянными, контролируются и регистрируются. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями сохраняются. Радиационные установки с ускорителями электронов Конструкция 23. Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит, в первую очередь, от следующих основных факторов: 1) характеристики пучка, а именно: энергии электронов, среднего потока пучка, ширины развертки и равномерности пучка по ширине развертки; 2) скорости конвейера; 3) состава и плотности продукции; 4) состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции; 5) расстояния от выходного окна до контейнера. 24. Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера. Составление карты дозного поля 25. При составлении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, моделирующего реальную продукцию, или между слоями реальной представительной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в пунктах 18-21 данного Приложения. 26. При определении карты дозного поля параметры радиационной установки поддерживаются постоянными, контролируются и регистрируются. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными записями сохраняются. Повторный ввод установки в эксплуатацию 27. Процедура повторного ввода в эксплуатацию проводится заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные повлиять на распределение поглощенной дозы в облучаемом контейнере. Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или в конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию проводят заново. Помещения 28. Помещения проектируют и эксплуатируют таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами исключается. Технологический процесс 29. Контейнеры с продукцией загружают в соответствии со схемой(ами) загрузки, установленной в процессе валидации. 30. Во время процесса дозу облучения для облучаемых контейнеров контролируют с использованием прошедших аттестацию дозиметрических методик. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, устанавливается при валидации процесса и вводе радиационной установки в эксплуатацию. 31. Для того, чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, необходимо использовать индикаторы ионизирующего излучения. Однако их не используют в качестве единственного средства различения или как единственный показатель удовлетворительных результатов обработки. 32. Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке в радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом отдельном контейнере находится в установленных пределах. 33. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или более чем за один проход через радиационную камеру, это согласовывается с держателем регистрационного удостоверения, эту дозу получают в течение предварительно установленного промежутка времени. Держатель регистрационного удостоверения уведомляется о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени. 34. Облученная продукция всегда отделяется от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации как указано в пункте 31 данного Приложения и соответствующей планировки помещений как указано в пункте 28 данного Приложения. Гамма-излучатель 35. При непрерывном режиме облучения дозиметры располагаются таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров в течение всего процесса. 36. При порционном режиме облучения не менее двух дозиметров подвергаются воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы. 37. При непрерывном режиме облучения предусматривается индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера связываются блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать. 38. При порционном режиме облучения перемещение источника и время экспозиции для каждой серии продукции контролируется и регистрируется. 39. Для получения желаемой дозы время облучения и скорость движения конвейера корректируются с учетом распада или дозарядки источника излучения. Срок действия параметров установки или скорости конвейера фиксируют документально и строго соблюдают. Радиационные установки с ускорителями электронов 40. В каждый контейнер помещается дозиметр. 41. Среднее значение потока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера непрерывно регистрируют. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, контролируют в установленных пределах, определенных во время ввода в эксплуатацию, поскольку они подвержены спонтанным изменениям. Документация 42. Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, совпадает и соответствует значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения регистрируются и расследуются. 43. Оператор радиационной установки подтверждает в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции. 44. Технологические записи и записи по контролю для каждой серии продукции, прошедшей облучение, проверяются и подписываются специально назначенным лицом и сохраняются. Метод и место хранения согласовываются между организацией, проводившей облучение, и держателем регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. 45. Документация, относящаяся к валидации радиационной установки, хранится в течение одного года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение пяти лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше. Микробиологический контроль 46. Ответственность за микробиологический мониторинг несет производитель лекарственных средств. Этот мониторинг включает мониторинг производственной среды и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

Приложение 13
к Стандарту надлежащей
производственной практики (GMP)