Иммунобиологическая защита
Если возбудитель преодолевает поверхностные физические и химические барьеры, он встречается с действием факторов неспецифической иммунобиологической защиты. Эти механизмы делят на гуморальные и клеточные.
Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют факторы системы комплемента и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (таблица 17-2).
Таблица 17-2. Основные гуморальные факторы неспецифической защиты организма
| Факторы | Источники | Эффекты |
| Ионы и низкомолекулярные соединения | ||
| Снижение рО2 в тканях; супероксидные кислородные продукты (ОН–, О2–, Н2О2) | Фагоциты, иногда бактерии | Снижение содержания О2 угнетает рост многих бактерий; супероксиды проявляют антимикробный эффект |
| Ионы галогенов (преимущественно Cl–) | Тканевые жидкости | Cl– взаимодействует с миелопероксидазой и Н2О2, проявляя антимикробное действие |
| Ионы Н+ | Фагоциты и другие клетки | В высоких концентрациях проявляют антимикробный эффект |
| Жирные кислоты | Метаболиты фагоцитов и других клеток | Проявляют антимикробный эффект при низких значениях рН |
| Фактор активации тромбоцитов | Фагоциты и другие клетки | Вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, активирует макрофаги и ингибирует пролиферацию Т-клеток |
| Простые белковые молекулы | ||
| Лактоферрин | Полиморфноядерные лейкоциты | Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+ |
| Трансферрин | Печень | Подавляет рост бактерий, связывая Fe2+ |
| Интерфероны | Клетки, инфицированные вирусами | Ингибируют размножение вирусов |
| ИЛ1 | Клетки макрофагально-моноцитарной системы | Вызывает развитие лихорадочной реакции и образование белков острой фазы воспаления, проявляющих антимикробный эффект; повышает адгезивность эндотелия |
| ИЛ6 | Фагоциты, эндотелиоциты | Стимулирует реакции острой фазы воспаления; фактор роста В-клеток |
| ИЛ8 | Активированные фагоциты и другие клетки | Хемоаттрактант для фагоцитов |
| ФНО | Макрофаги | Проявляет множественный цитотоксический эффект, также активирует различные клетки воспаления |
| Лизоцим | Фагоциты | Проявляет множественное антимикробное действие, гидролизуя муреин |
| Фибронектин | Макрофаги, фибробласты | Опсонизирует стафилококки |
| Сложные белковые системы | ||
| Система комплемента | Макрофаги, гепатоциты | Повышает проницаемость сосудов, вызывает спазм гладкой мускулатуры, проявляет бактерицидный эффект, действует как хемоаттрактант и опсонин |
| Свертывающая система крови | Печеночные кининогены, трансформированные специфическими протеазами (калликреинами) | Повышает проницаемость сосудов и вызывает их дилатацию, обусловливает проявление болевого синдрома |
| Фибринопептиды | Фибриноген | Проявляют свойства хемоаттрактанта и опсонина |
| Фактор Хагемана | Свертывающая система крови | Пусковой фактор для многих реакций, обусловливающих нарушение кровоснабжения в очаге воспаления |
Система комплемента
Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков — компонентов комплемента (таблица 17-3). Компоненты системы комплемента участвуют в реакциях свертывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга АГ, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы.
Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ1; таблица 17-4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.
Таблица 17-3. Компоненты системы комплемента
| Компонент | Биологическая активность |
| Классический путь | |
| C1q | Взаимодействует с Fc-фрагментами АТ иммунных комплексов; взаимодействие активирует C1r |
| C1r | C1r расщепляется с образованием протеазы C1s, гидролизующей компоненты С4 и С2 |
| С4 | С4 расщепляется с образованием С4а и С4b, адсорбирующегося на мембранах и принимающего участие в конвертировании С3 |
| С2 | С2 взаимодействует с С4b и конвертируется C1s в С2b (протеазный компонент С3/С5 конвертазы) |
| С3* | Расщепляется С2b на анафилатоксин С3а и опсонин C3b; также является компонентом С3/С5 конвертазы |
| Альтернативный путь | |
| Фактор В | Аналог С2 классического пути активации |
| Фактор D | Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путем его расщепления |
| Мембраноповреждающий комплекс | |
| С5 | Расщепляется комплексом С3/С5; С5а является анафилатоксином, С5b фиксирует С6 |
| С6 | Взаимодействует с С5b и образует фиксирующий комплекс для С7 |
| С7 | Взаимодействует с С5b и С6, затем весь комплекс встраивается в клеточную стенку и фиксирует С8 |
| С8 | Взаимодействует с комплексом С5b, С6 и С7; образует стабильный мембранный комплекс и фиксирует С9 |
| С9 | После взаимодействия с комплексом С5–С8 полимеризуется, что приводит к лизису клетки |
| Рецепторы к компонентам комплемента | |
| С1-рецептор | Усиливает диссоциацию С3-конвертаз, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b и С4b |
| С2-рецептор | Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; рецептор для вируса Эпстайна–Барр |
| С3-рецептор | Обусловливает адгезию (белок семейства интегринов), стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b |
| С4-рецептор | Белок семейства интегринов, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных С3b |
Ы вертска! подтабличное примечание. Ы
* С3 также служит компонентом альтернативного пути активации.
Таблица 17-4. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления
| Компонент | Активность |
| C2a | Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина |
| С2b | Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов |
| C3a, C4a, C5a | Анафилатоксины, освобождают гистамин, серотонин и другие вазоактивные медиаторы из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров |
| C3b, iC3b, C4b | Иммунная адгезия и опсонизация, связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени) |
| C5a | Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности |
| С5b6789 (мембраноповреждающий комплекс) | Повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лопаются, бактерии теряют важные внутриклеточные метаболиты, но обычно не лизируются |
| Ba | Хемотаксис нейтрофилов |
| Bb | Активация макрофагов (прилипание и распластывание на поверхности) |
Фагоцитирующие клетки
Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры организма).
Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток представлены в таблице 17-5.
Таблица 17-5. Характеристики фагоцитирующих клеток
| Клетки | Источник | Формы участия в защитных реакциях |
| Нейтрофилы | Костный мозг; после дифференцировки выходят в кровоток | Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов |
| Эозинофилы | Тот же | Секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов, направленных против паразитов (простейшие и гельминты) |
| Моноциты | Костный мозг; после дифференцировки промоноциты выходят в кровоток | Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов (включая цитокины) |
| Макрофаги (клетки Купффера, альвеолярные макрофаги, гистиоциты, перитонеальные макрофаги, клетки микроглии, макрофаги селезенки и др.) | Моноциты периферической крови | Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов; синтез компонентов комплемента, активатора плазминогена и других протеаз; секреция медиаторов и компонентов клеточных мембран, включая продукты I и II классов MHC; участие в иммунных реакциях |
Фагоциты непосредственно участвуют в осуществлении важных процессов. Они обеспечивают:
Ú инициацию иммунных реакций. Поглощая чужеродные агенты, макрофаги «перерабатывают» их (процессинг) и «представляют» (презентация) иммунокомпетентным клеткам. При этом макрофаги выделяют цитокины, активирующие лимфоциты;
Ú реализацию антителозависимого цитолиза благодаря экспрессии на поверхности фагоцита рецептора Fc-фрагмента IgG (CD16).
Другие факторы неспецифической резистентности
Интерфероны
Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Интерфероны выполняют антивирусную, противоопухолевую, иммуномодулирующую и радиопротективную функции. Различают 3 класса ИФН:
Ú a-ИФН (его синтезируют лейкоциты периферической крови; ранее обозначали как лейкоцитарный ИФН);
Ú b-ИФН (синтезируется фибробластами; обозначали как фибробластный ИФН);
Ú g-ИФН (продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и, возможно, макрофагов; ранее называли как иммунный ИФН).
По способу образования различают ИФН I типа (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН II типа (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрестный антивирусный эффект (т.е. действовать в условиях организма другого вида).
Механизм антивирусного действия. ИФН блокирут процессы проникновения и/или репродукции вирусов. Ингибирование репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлено угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов, то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью.
ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения ИФН или индукции их синтеза. При этом ИФН не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.
ИФН II (b-ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация ИФН NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.
Естественные АТ
Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на АГ нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрестно реагировать с широким спектром АГ. Вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).
Естественные киллеры
Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные АГ играют естественные киллеры (NK-клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие ауто-, алло- и ксеногенные опухолевые клетки; клетки, инфицированные вирусами и бактериями, а также простейшими. NK-клетки не имеют основных маркеров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) АГ.
Иммунопатологические состояния и реакции
Расстройства механизмов ИБН за индивидуальным и однородным составом организма проявляются разнообразными иммунопатологическими состояниями (ИПС) и реакциями (рис. 17-6).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-6» Ы
Рис. 17-6. Типовые нарушения иммуногенной реактивности.
Этиология иммунопатологических состояний
Происхождение ИПС может быть первичным или вторичным.
Причиной первичных ИПС считают наследуемый или врожденный дефект генетической программы иммунокомпетентных клеток, а также клеток, обеспечивающих неспецифическую защиту организма.
Причина вторичных ИПС — расстройства, возникающие после рождения на разных этапах онтогенеза индивида. Они развиваются в результате повреждения клеток системы ИБН, имевших нормальную генетическую программу под влиянием факторов различной природы:
Ú физической (например, высокой дозы рентгеновского излучения или свободных радикалов);
Ú химической (в частности, цитостатических агентов или перекисных соединений);
Ú биологической(например, значительного повышения содержания в крови глюкокортикоидов, повреждения клеток иммунной системы вирусами, бактериями, чужеродными клетками и АТ).
Патогенез
Патогенез иммунопатологических состояний сложен и имеет несколько вариантов развития.
· Гипорегенераторный. Этот механизм (например, иммунодефицитов и патологической толерантности) заключается в торможении пролиферации стволовых гемопоэтических и/или полипотентных, а также других пролиферирующих предшественников клеток иммунной системы. В результате в организме происходит делеция (удаление) какого-либо клона клеток системы ИБН, а также выраженное в большей или меньшей мере уменьшение общего число иммуноцитов и других факторов системы ИБН.
· Дисрегуляторный. Он обусловлен расстройствами дифференцировки антигенпредставляющих клеток и/или T- и/или B-лимфоцитов, а также кооперации этих клеток. Причинами этих двух механизмов могут быть следующие факторы.
à Изменение соотношения количества и/или эффектов разных типов иммунокомпетентных клеток (например, увеличение числа супрессоров или уменьшение количества хелперов и индукторов).
à Нарушение содержания БАВ (цитокинов различных классов, глюкортикоидов, анаболических стероидов и др.) либо числа или чувствительности рецепторов к ним на мембранах иммуноцитов, приводящее к иммунодефициту и патологической толерантности.
· Деструктивный (цитолитический). Этот вариант патогенеза состоит в массированном разрушении иммуноцитов. Причины цитолиза таковы.
à Дефект самих иммуноцитов (как следствие мембрано- и/или энзимопатий);
à Действие на иммунокомпетентные клетки цитолитических агентов (например, АТ, мембраноатакующего комплекса комплемента, больших доз цитостатиков, глюкокортикоидов и др.). При массированном разрушении иммуноцитов развивается лейкопения и различные иммунопатологические состояния.
Иммунодефициты и иммунодефицитные состояния
Развитие иммунодефицитных состояний (ИДС) и иммунодефицитов, как правило, вызывается отсутствием или дефицитом клеток иммунной системы, либо расстройством их функций. С другой стороны, при истощающих заболеваниях также часто развиваются ИДС.
Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты — ТФП системы ИБН. Они характеризуются снижением эффективности или неспособностью иммунной системы организма к осуществлению реакций распознавания, деструкции и элиминации чужеродного антигена.
Частота иммунодефицитов и иммунодефицитных состояний
Один из 500 младенцев рождается с дефектом иммунной системы.
Значительно большее количество лиц приобретают преходящий или постоянный иммунодефицит в течение жизни.
Терминология
Термины «Иммунодефицитное состояние» и «Иммунодефицит» применяют либо как синонимы, либо подразумевают разные патологии. Так, в клинической практике принято различать:
Ú собственно иммунодефициты, или первичные иммунодефициты (развиваются в результате генетического дефекта клеток системы ИБН);
Ú иммунодефицитные состояния (вторичные иммунодефициты), сопровождающие другие заболевания (в т.ч. генетические обусловленные) или развивающиеся при длительных, тяжелых и хронических заболеваниях различной природы.