Похідні саліцилової кислоти
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Наркотичні аналгетики - це лікарські засоби природного, синтетичного і напівсинтетичного походження, які впливають на ЦНС і проявляють виражену болезаспокійливу активність. Препарати цієї групи викликають розвиток психічної і фізичної залежності.
Класифікація препаратів
І Агоністи опіатних рецепторів
1 Препарати рослинного походження:
- морфін;
- кодеїн;
- омнопон;
- порошок і екстракт опію.
2 Препарати тваринного походження:
похідні енкефалінів і ендорфінів.
3 Синтетичні і напівсинтетичні засоби:
- етилморфін;
- меперидин;
- промедол;
- фентаніл;
- трамадол;
- піритрамід.
ІІ Синергоантагоністи:
- пентазоцин;
- налорфін;
- бупренорфін;
- буторфанол.
ІІІ Антагоністи:
- налоксон;
- налтрексон.
Опій - це молочний сік незрілих головок снодійного маку, який застиг на повітрі. До його складу належить близько 20 алкалоїдів, із них близько 10-20% морфіну. Приблизно стільки ж складають інші алкалоїди (кодеїн, папаверин, наркотин та ін.). Морфін уперше був виділений у кристалічному вигляді в 1803 році фармацевтом Сертюртром. Промисловий синтез цього алкалоїду виявився нерентабельним і тому й зараз його отримують із опію. Крім того, фармацевтична промисловість випускає очищений від баластних речовин препарат опію - омнопон, який містить близько 50% морфіну.
Усі алкалоїди опію за хімічною будовою поділяють на дві групи: похідні фенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і похідні ізохіноліну (папаверин, наркотин, носкапин). Похідні фенантрену характеризуються вираженою нейротропністю, знеболювальним і протикашльовим ефектами, розвитком наркоманії. Для похідних ізохіноліну характерна спазмолітична дія на гладенькі м`язи.
Біль сприймається спеціальними ноцицептивними (больовими) рецепторами - ноцицепторами, які утворені закінченнями аферентних нервових волокон, що розміщені в шкірі, м`язах, суглобових капсулах, внутрішніх органах і т.п. Спричинені больовими подразненнями імпульси надходять по мієлінізованих волокнах групи А (поверхневий біль) і по безмієлінових волокнах групи С (глибокий біль) до задніх рогів спинного мозку, де передаються на “вставні” нейрони. Звідси у складі спинномозково-таламічного шляху протилежного боку імпульси досягають таламуса, де формується відчуття болю. Подальший шлях проведення больових імпульсів - довгастий мозок, середній мозок, ретикулярна формація, гіпоталамус, таламус, лімбічна система, кора головного мозку. Кінцеве формування больової реакції відбувається у вищих центрах кори головного мозку. Активація лімбічної системи надає негативного емоційного забарвлення болю. Формування больової реакції в організмі людини контролює так звана антиноцицептивна система. Ця система дозволяє «відстрочити» переживання, пов`язані з болем, і дозволяє виграти деякий час для врятування організму (продовжити боротьбу, втечу та ін.). Доведено, що активація центральної речовини середнього мозку, ядер шва, гігантоклітинного ядра ретикулярної формації і соматосенсорної зони кори великого мозку призводить до зниження больової чутливості. Ці структури здійснюють гальмівний вплив на рівні вставних нейронів спинного мозку за участю серотонінергічних і пептидергічних (енкефалінергічних та ін.) нейронів.
Існує велика кількість ендогенних речовин, що проявляють знеболювальну дію. До них відносять ендорфіни, енкефаліни, динорфіни, ендоморфіни. Ці сполуки взаємодіють зі специфічними так званими «опіатними» рецепторами, збуджуючи їх. Локалізовані ці рецептори в ділянках мозку, які беруть участь у проведенні і сприйнятті болю (спинний мозок, стовбур мозку, таламус, гіпоталамус, лімбічна система, гіпокамп, кора головного мозку). Опіатні рецептори локалізуються переважно на пресинаптичних мембранах. Установлена така їхня локалізація на постсинаптичних мембранах поза синапсами. Виділяють 4 основні типи опіатних рецепторів: m- (мю), d- (дельта), k- (капа) і s- (сигма). Активаторами цих рецепторів відповідно є: мет-енкефалін, лей-енкефалін, динорфіни і невстановлені сполуки. Посилений викид ендогенних антиноцицептивних пептидів спостерігається тільки при виникненні сильних больових відчуттів.
Функціональне значення опіатних рецепторів:
- m1-рецептори гальмують проведення болю на супраспинальному рівні, підвищують тонус гладеньких м`язів, викликають міоз, седацію, ейфорію і психічну залежність;
- m2-рецептори пригнічують дихання, спричиняють розвиток фізичної залежності;
- d-рецептори регулюють проведення больових імпульсів, емоційну поведінку, активність судинорухового центру;
- k-рецептори гальмують проведення болю на рівні спинного мозку, спричиняють седацію, слабкий міоз, а також беруть участь у розвитку лікарської залежності;
- s-рецептори спричиняють розвиток дисфорії, галюцинацій, стимулюють дихання, серцево-судинну систему і гладенькі м`язи шлунково-кишкового тракту.
Таким чином, у організмі існує складна антиноцицептивна система. Однак при надмірно виражених больових відчуттях доводиться застосовувати знеболювальні засоби.
Механізм дії наркотичних анальгетиків пов`язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та посиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність коркових утворень, що обумовлює підвищення контролю, гальмування ноци-цептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види чутливості, що також сприяє пригніченню больового відчуття.
Наркотичні анальгетики взаємодіють з опіатними рецепторами.
Встановлено, що агоністи опіатних рецепторів активують усі типи рецепторів. Агоністи-антагоністи, як правило, активують k- і
s-рецептори і блокують m- і d-рецептори. Антагоністи блокують усі типи опіатних рецепторів.
m-Рецептори функціонально зв`язані з аденілатциклазою. Під впливом наркотичних анальгетиків активність цього ферменту зменшується. В результаті гальмуються вхід кальцію до клітин і взаємодія його з синаптичною мембраною. Одночасно активується функція калієвих каналів, що спричиняє розвиток гіперполяризації мембрани. Крім того, зменшується викид “медіаторів болю” в синаптичну щілину. Як “медіатори болю” виступають ендогенні пептиди (речовина Р, холецистокінін, соматостатин). Результатом цього є порушення передачі больових імпульсів і розвиток аналгетичної дії наркотичних анал-гетиків.
Основним місцем, де реалізується аналгетична дія наркотичних аналгетиків, є сіра речовина середнього мозку та проміжного мозку. Крім того, препарати пригнічують передачу больового сигналу на рівні желатинозної субстанції задніх рогів спинного мозку і частково - в підкіркових структурах (таламусі, гіпоталамусі, гіпокампі, мозковому мигдалику) і корі головного мозку.
Для наркотичних анальгетиків типові такі фармакологічні ефекти.
Знеболювальна дія. Розвиток ейфорії, притуплення емоцій, страху, тривоги, напруження, психічного дискомфорту. Підвищення настрою, радісне сприйняття навколишнього середовища й особистих перспектив у відриві від дійсності. У хворих, які вперше отримують наркотичні аналгетики, ейфорія спостерігається досить рідко. Бажання відновити ці відчуття є причиною розвитку психічної і фізичної залежності людини від препарату.
Седативна і слабка снодійна дії. Поверхневий сон супроводжується яскравими, приємними, іноді фантастичними сновидіннями.
Морфінова абстиненція відсутня у ненаркоманів і, як правило, дуже тяжко проходить у наркоманів. Вона проявляється загостренням больової чутливості, тривожністю, страхом, негативними емоціями, вегетативними розладами (порушення серцевого ритму, тахікардія, нудота та ін.). Ейфорія слабо виражена під час приймання таких препаратів, як трамадол і піритрамід. Група агоністів-антагоністів (пентазоцин, буторфанол та ін.) має інший характер психотропної дії. Ці препарати практично не викликають ейфорії, але мають седативний ефект і сприяють розвитку сну. Залежність до цих препаратів розвивається повільно порівняно з групою агоністів. Фаза абстиненції згладжена.
Пригнічення центру дихання. У людей під час неспання зменшення легеневої вентиляції незначне. Небезпека збільшується при засинанні хворого. Повне відновлення активності дихального центру і хвилинного об`єму вентиляції відбувається через 4-6 годин. При введенні великих доз препарату частота та глибина дихальних рухів зменшуються, розвивається патологічне дихання Чейн-Стокса. Смертельні дози морфіну викликають параліч дихального центру і смерть хворого.
Пригнічення кашльового центру. Цей ефект досить сильно виражений у морфіну. В результаті затруднюється відходження мокротиння із дихальних шляхів.
Вплив на блювотний центр. У 85-90% хворих морфін пригнічує блювотний центр, але в 10-15% пацієнтів, навпаки, є причиною нудоти та блювання.
Морфін незначною мірою пригнічує судинно-руховий центр. У результаті виникає незначне і скороминуче зниження артеріального тиску.
Морфін підвищує тонус блукаючого нерва. В результаті розвиваються брадикардія, підвищення тонусу гладенької мускулатури внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, матки, бронхів, жовчо- та сечовивідних шляхів). Крім того, морфін проявляє також пряму спазмогенну дію на гладенькі м`язи кишечника, меншою
мірою - жовчо- та сечовивідних шляхів. Евакуація вмісту шлунка затримується на 8-12 годин (замість 2-4 годин). Тонус тонкого кишечника зростає, перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечника і сфінктери скорочуються. Це спричиняє затримку харчових мас у кишечнику та посилене всмоктування води. Останній ефект певною мірою зумовлений посиленням секреції вазопресину. Результатом цього також є зменшення діурезу. Розвивається запор. Морфін викликає підвищення тонусу бронхів та може провокувати напад бронхіальної астми за рахунок посилення виділення гістаміну та підвищення тонусу парасимпатичної нервової системи.
Збуджуючи центр окорухового нерва, морфін викликає міоз, що має діагностичне значення при отруєннях.
Морфін покращує коронарний кровотік і розширює судини головного мозку. В організмі збільшується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендується.
При застосуванні морфіну зменшується виділення кортикотропіну і гонадотропних гормонів із передньої частки гіпофізу.
Під впливом морфіну збільшується вміст глюкози в крові (гіперглікемія).
При внутрішньовенному введенні морфіну ефект розвивається відразу, тривалість дії - до 2 годин. При введенні під шкіру ефект розвивається через 15-20 хвилин і продовжується 4-5 годин. У крові морфін зв`язується з білками плазми. Біотрансформація відбувається в печінці. Метаболіти виводяться через нирки. Незначна кількість морфіну виділяється шлунково-кишковим трактом, потовими та молочними залозами. Важливо зазначити, що морфін може виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні ним необхідно промивати шлунок незалежно від шляху введення препарату в організм і часу, що минув з моменту введення.
Морфін застосовується у медичній практиці за такими показаннями.
1 Інтенсивний біль, пов`язаний з тяжкими травмами, хірургічними втручаннями, неоперабельними злоякісними пухлинами.
2 Для премедикації перед введенням у наркоз, особливо в кардіальній хірургії.
3 Як протикашльовий засіб при станах, коли кашель загрожує життю хворого (при пораненнях грудної клітки і т.п.).
4 Інфаркт міокарда. Частіше за інші використовують морфін або фентаніл.
5 Напади ниркової коліки, жовчнокам`яної хвороби, гострий панкреатит. При нирковій коліці препаратом вибору є промедол, при печінковій коліці – пентазоцин. Комбінація наркотичних аналгетиків зі спазмолітиками є обов`язковою при купіруванні даних патологічних станів.
Усі препарати з групи наркотичних аналгетиків протипоказані дітям до двох років.
Систематичне введення морфіну є причиною розвитку толерантності, яка зумовлює необхідність підвищення наступних доз. Основою толерантності є порушення трансляції сигналу від рецептора до ефектора. Має значення також зниження рівня нейропептидів, що пов`язано із взаємодією опіатних рецепторів з морфіном.
Морфінізм - хронічне отруєння морфіном, зумовлене розвитком психічної, фізичної залежності та толерантності. Одна із причин лікарської залежності і розвитку абстиненції (синдрому позбавлення наркотику) пов`язана зі зменшенням вмісту енкефалінів та ендорфінів у головному мозку на фоні застосування морфіну. Відміна наркотику призводить до дефіциту енкефалінів, кількість яких не компенсується екзогенним введенням. Симптоми абстиненції зникають після відновлення процесу утворення природного нейромедіатору.
Гостре отруєння морфіном можливе при підвищенні дози наркотику. Розвивається морфіновий сон, який переходить у кому. Характерними ознаками гострого отруєння морфіном є втрата свідомості, підвищення сухожильних рефлексів, пригнічення дихання, міоз, поступове зниження артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія, анурія.
Допомога полягає в промиванні шлунка 0,05% розчином перманганату калію, який окислює алкалоїд. Хворому вводять активоване вугілля, інші адсорбенти та засоби, що збуджують дихальний центр. Позитивну дію чинять рефлекторні подразнювальні засоби, які перешкоджають розвитку сопорозного стану: гірчичники, розтирання, обливання холодною водою. Для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи повторно вводять атропіну сульфат. Найбільший позитивний ефект дає введення антагоністів морфіну - налоксону, налтрексону та синергоантагоніста налорфіну.
Промедол - синтетичний аналог морфіну. Він відрізняється від морфіну такими основними рисами:
- аналгетична активність менша в 2-4 рази;
- тривалість дії – 3-4 години;
- меншою мірою пригнічує дихальний центр;
- толерантність та лікарська залежність розвиваються повільніше;
- спазмогенна дія на шлунково-кишковий тракт слабкіша;
- проявляє спазмолітичну дію на гладенькі м`язи бронхів та сечовивідних шляхів;
- деякою мірою посилює скоротливу здатність міометрію;
- малотоксичний для дітей і відносно безпечний для вагітних жінок, оскільки промедол погано проникає через плацентарний бар`єр, тому може використовуватися для знеболення пологів.
Фентаніл - аналгетик з короткою тривалістю дії. Ефект при його введенні внутрішньовенно розвивається через 2-3 хвилини і триває 30-40 хвилин. Аналгетична дія фентанілу в 100 разів вища, ніж у морфіну. Препарат спричиняє виражене пригнічення дихання, синусову брадикардію, ригідність м`язів грудної клітки та кінцівок; може стати причиною спазму бронхів. Застосовують фентаніл для нейролептаналгезії в поєднанні з дроперидолом, для премедикації, при інфаркті міокарда.
Пентазоцин відрізняється від морфіну в 3-6 разів слабшою аналгетичною дією та слабкішим впливом на центр дихання. В результаті підвищення тонусу симпатичної нервової системи препарат може підвищувати артеріальний тиск, провокувати розвиток тахікардії. При введенні пентазоцину знижується коронарний кровотік. Препарат погано проникає через плаценту. Можливе застосування пентазоцину в педіатричній практиці.
Трамадол у 5-10 разів поступається морфіну за аналгетичною активністю. Знеболювальний ефект препарату розвивається швидко і продовжується близько 9 годин. Терапевтичні дози препарату не пригнічують дихання, не порушують кровообігу. Може викликати диспепсичні розлади.
Бупренорфін (бупренекс) за аналгетичною активністю у 20-60 разів перевищує морфін і діє більш тривало. Ефект розвивається повільно. Препарат менше, ніж морфін, діє на шлунково-кишковий тракт, меншою мірою затримує просування кишкового вмісту. Бупренорфін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, 96% його зв`язується з білками плазми. Виділяється препарат із організму з сечею і з калом. Лікарську залежність спричиняє рідко. Препарат призначають сублінгвально або парентерально.
Кодеїн і етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Крім того, обидва препарати проявляють заспокійливу та знеболювальну дії. Розчин етилморфіну гідрохлориду застосовують в офтальмологічній практиці для розширення судин і розсмоктування помутніння рогівки.
Налоксон і налтрексон - антагоністи морфіну, які використовуються при гострому отруєнні наркотичними аналгетиками.
Налорфіну гідрохлорид є синергоантагоністом з більш вираженими властивостями антагоніста опіатних рецепторів. Препарат може підвищувати поріг больової чутливості. Небажаною є здатність налорфіну викликати психічні порушення, галюцинації.
НЕНАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
(НЕОПІОЇДИ)
Ненаркотичні аналгетики - група лікарських засобів, які забезпечують болезаспокійливий, протизапальний та жарознижувальний ефекти. На відміну від наркотичних засобів вони не викликають розвитку ейфорії і лікарської залежності.
Класифікація препаратів
1 Похідні саліцилової кислоти:
- натрію саліцилат;
- ацетилсаліцилова кислота.
2 Похідні піразолону:
- бутадіон;
- анальгін;
- амідопірин;
- реймокс.
3 Похідні аніліну:
- парацетамол;
- фенацетин.
4 Похідні індолоцтової кислоти:
- індометацин;
- суліндак.
5 Похідні фенілоцтової кислоти:
- диклофенак натрій (вольтарен, ортофен);
- фенклофенак.
6 Похідні фенілпропіонової кислоти:
- ібупрофен;
- напроксен;
- набуметон.
7 Похідні антранілової кислоти:
- мефенамова кислота;
- флуфенамова кислота;
- меклофенамова кислота.
8 Похідні оксикамів:
- піроксикам;
- ізоксикам;
- мелоксикам.
9 Похідні сульфонанілідів:
- німесумед.
10 Похідні ізонікотинової кислоти:
- амізон.
Основою аналгетичної дії препаратів цієї фармакологічної групи є їх здатність пригнічувати фермент циклооксигеназу, в результаті чого знижується синтез простагландинів, які підвищують чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразників. Крім того, у механізмі знеболювальної дії ненаркотичних аналгетиків наявний і центральний компонент. Також не останнє значення відіграє антиексудативна дія препаратів (зменшення набряку, інфільтрації тканин), результатом якої є зменшення тиску на рецепторні закінчення, що сприяє ослабленню больових відчуттів.
Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків пов`язаний зі збільшенням тепловіддачі в організмі за рахунок інтенсивного розширення судин шкіри і збільшення потовиділення. Цей ефект в основному центрального походження і зумовлений перебудовою роботи центру теплорегуляції. Гальмуючи активність циклооксигенази та зменшуючи утворення ПГЕ1 в гіпоталамусі, ненаркотичні анальгетики усувають вплив ендогенних пірогенів на центр теплорегуляції. Результатом цього є зниження температури тіла за рахунок збільшення тепловіддачі. Жарознижувальний ефект чітко виражений в умовах застосування препаратів на фоні гіпертермії.
Протизапальна дія ненаркотичних аналгетиків також пов`язана із пригніченням циклооксигенази та зниженням рівня простагландинів, простациклінів і тромбоксанів. Більшість нестероїдних протизапальних засобів пригнічує циклооксигеназу як першого, так і другого типів (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). ЦОГ-1 (конституційна) - структурний ензим, постійно наявний у клітинах різних органів і регулюючий продукцію простагландинів, які беруть участь у забезпеченні нормальної функціональної активності клітин (синтез тромбоксану А2 тромбоцитами, простациклінів ендотеліальними клітинами і клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, простагландинів нирок та ін.). ЦОГ-2 (індукована) в нормі наявна у тканинах у дуже незначних кількостях, але при запаленні концентрація її різко зростає. З участю цього ферменту пов`язують синтез простагландинів, які потенціюють активність медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну, брадикініну). Ці біологічно активні речовини подразнюють больові рецептори в осередках запалення, беруть участь у регуляції активності центру теплорегуляції, стимулюють клітинну проліферацію та мутагенез, сприяють процесам деструкції. Висока активність ЦОГ-2 виявлена в епітеліальних ракових клітинах та в атеросклеротичних бляшках.
Останнім часом створені препарати, які вибірково пригнічують ЦОГ-2 (функціонує в осередках запалення). До таких препаратів відносять мелоксикам, набуметон, німесумед, целекоксиб. Їх називають нестероїдними протизапальними засобами ІІ покоління.
Пригнічення активності циклооксигенази супроводжується посиленою утилізацією арахідонової кислоти по ліпоксигеназному шляху окиснення і підвищеним утворенням лейкотрієнів, які сприяють звуженню судин і обмежують ексудацію.
Важливу роль у механізмі дії нестероїдних протизапальних засобів відіграє їх здатність гальмувати вільнорадикальні реакції, пригнічувати активність кисневих радикалів, які, пошкоджуючи клітинні мембрани в осередку запалення, сприяють поширенню та прогресуванню патологічного процесу. Крім того, препарати зменшують утворення АТФ та інших макроергічних сполук. З`ясовано, що нестероїдні протизапальні засоби проявляють цитостатичну дію. Це супроводжується гальмуванням проліферації в осередках запалення й уповільненням склеротичного процесу.
Для ненаркотичних анальгетиків характерні наступні фармакологічні ефекти.
1 Протизапальний ефект. Препарати даної фармакологічної групи обмежують ексудацію і проліферацію. На фазу альтерації вони впливають мало. Протизапальний ефект розвивається через кілька днів з початку приймання препарату. Максимальний протизапальний ефект притаманний похідним піразолону (крім анальгіну та амідопірину). Дещо поступаються їм саліцилати, які у великих дозах також проявляють досить виражену протизапальну дію. За ними йдуть препарати фенілоцтової кислоти, яким дещо поступаються похідні фенілпропіонової кислоти.
2 Аналгезувальний ефект розвивається через кілька годин після приймання препарату, іноді й раніше. Препарати зменшують переважно біль, що викликаний запальним процесом. За силою знеболювальної дії неопіоїдні аналгетики можуть бути розміщені таким чином: диклофенак > індометацин > анальгін > ібупрофен > парацетамол > ацетилсаліцилова кислота. Знеболювальна активність ненаркотичних аналгетиків у 15-100 разів слабкіша, ніж у опіоїдних препаратів.
3 Жарознижувальний ефект ненаркотичних аналгетиків проявляється через кілька годин після приймання препаратів. Під їх дією підвищена температура тіла знижується до норми. Найбільш активними жарознижувальними препаратами є похідні індолоцтової кислоти і піразолону. Необхідно зазначити, що субфібрильна температура є захисною реакцією організму, на фоні якої підвищується активність імунної системи організму. Така температура не потребує призначення ліків.
4 Десенсибілізувальний ефект розвивається через кілька місяців постійного приймання препаратів. У практичній медицині він не знайшов використання.
5 Антиагрегантний ефект пов`язаний зі зменшенням утворення тромбоксану А2. Препарати призначають для профілактики тромбоутворення. Найбільш виражена антиагрегантна активність у ацетилсаліцилової кислоти.
6 Ненаркотичні аналгетики зменшують скоротливу активність гладенької мускулатури вагітної і невагітної матки.
7 Антиканцерогенний ефект препаратів виражений стосовно епітеліальних злоякісних новоутворень.
8 Ненаркотичні аналгетики гальмують розвиток атеросклерозу.
9 При хворобі Альцгеймера нестероїдні протизапальні засоби підвищують працездатність мозку.
Необхідно зазначити, що останні три ефекти притаманні лише препаратам, які селективно пригнічують ЦОГ-2 (мелоксикам та ін.).
Основний шлях введення препаратів цієї фармакологічної групи - через рот. Призначати препарати потрібно після їди. Деякі препарати вводять парентерально: ацелізин (препарат саліцилової кислоти) - внутрішньом`язово та внутрішньовенно; мелоксикам - внутрішньовенно; диклофенак натрій - внутрішньом`язово.
Усі препарати при призначенні всередину добре всмоктуються. Максимальна концентрація їх у крові створюється через 0,5-2 години. Ступінь зв`язування з білками плазми становить 80-99%. Препарати добре проникають у різні тканини та органи. Час їх дії – в середньому 6-8 годин. Призначають ці лікарські засоби, як правило, 3-4 рази на день. Препарати пролонгованої дії (оксиками, суліндак) призначають 1 раз на добу. Всі препарати біотрансформуються в печінці на 90-97%.
Існує небезпека швидкого накопичення в організмі токсичних метаболітів ненаркотичних аналгетиків. Наприклад, на фоні вірусної інфекції ацетилсаліцилова кислота, перетворюючись у токсичні метаболіти, може викликати (частіше у дітей) розвиток синдрому Рейє (токсична енцефалопатія, гостра жирова дистрофія печінки, мозку, нирок). Метаболіти парацетамолу мають гепато- і нефротоксичну дії, що проявляються через 1-2 дні.
Виводяться із організму нестероїдні протизапальні засоби на 90% нирками.
Ненаркотичні анальгетики застосовуються за наступними показаннями.
1 Больовий синдром при “малому травматизмі” - забиття кісток та суглобів, травми м`яких тканин, розтягнення і розриви зв`язок, вивихи та ін.
2 Післяопераційні болі середньої інтенсивності. Частіше призна-чають препарати для парентерального введення.
3 Головний біль.
4 Зубний біль.
5 Міозити, невралгії, радикуліти.
6 Больовий синдром при спазмі сечовивідних, жовчовивідних шляхів (коліки), панкреатиті.
7 Ревматичні захворювання.
8 Пропасниця при інфекційних захворюваннях, переливанні крові і т.п.
Під час терапії ненаркотичними анальгетиками можуть мати місце наступні побічні ефекти.
1 Нудота, блювання, болі в епігастральній області, розвиток виразки шлунка (ульцерогенна дія) та ерозій кишечника. Ці ускладнення пов`язані з гальмуванням у слизовій оболонці шлунка та кишечника синтезу простагландинів, які проявляють захисні функції: знижують секрецію соляної кислоти, посилюють секрецію слизу і бікарбонатів, покращують мікроциркуляцію, сприяють процесам регенерації.
2 “Аспіринова” астма, або синдром Відаля (поліноз слизової носа, риніт, задуха, кропивниця), є результатом утворення лейкотрієнів і тромбоксану А2.
3 Набряки, зумовлені затримкою рідини й електролітів (за рахунок блокування циклооксигенази у ниркових канальцях), розвиваються на 4-5-й день після початку приймання препаратів. Особливо часто цей побічний ефект виникає при призначенні бутадіону та індометацину.
4 Порушення кровотворення проявляється зниженням у крові лейкоцитів (лейкопенія, агранулоцитоз), тромбоцитів, рідше - еритроцитів. Частіше ці порушення виникають при застосуванні анальгіну та інших піразолонів.
5 Метгемоглобінемія розвивається під час приймання парацетамолу у дітей до 1 року або людей з генетичною схильністю.
6 Геморагічний синдром розвивається частіше під час приймання ацетилсаліцилової кислоти, оскільки вона проявляє антиагрегантні і антикоагуляційні (порушує в печінці активацію ІІ, VII, IX і Х факторів зсідання крові) властивості.
7 Ретинопатії і кератопатії під час приймання індометацину є результатом відкладання препарату в сітківці і рогівці ока.
Похідні саліцилової кислоти
Дана група містить такі препарати, як ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, натрію саліцилат.
Саліцилова кислота проявляє виражену місцеву подразнювальну дію і застосовується у дерматології. У високих концентраціях (10-20%) вона спричиняє відторгнення епідермісу і використовується як протимозольний засіб. У малих концентраціях (1-2%) саліцилова кислота сприяє регенерації епідермісу (кератопластична дія). При місцевому застосуванні саліцилова кислота пригнічує секрецію потових залоз, що зумовлює її застосування в складі присипок при підвищеній пітливості. Також саліцилова кислота проявляє протимікробну дію, її використовують як антисептик.
Метилсаліцилат застосовують у складі мазей як подразнювальний засіб при артритах, міозитах, ексудативному плевриті.
У медичній практиці застосовують резорбтивні ефекти натрію саліцилату, який призначають як протиревматичний засіб. Препарат має відносно слабо виражені аналгезивні і жарознижувальні властивості.
Широко в медичній практиці застосовують ацетилсаліцилову кислоту (аспірин), у якої аналгезивний і жарознижувальний ефекти більш виражені, ніж у саліцилату натрію. Аспірин після приймання всередину починає всмоктуватися у шлунку. Швидкість всмоктування залежить від рН середовища. Зміна рН шлункового середовища в лужний бік знижує швидкість усмоктування. Максимальна концентрація препарату в крові відмічається через 2 години після приймання. Препарат легко проникає через тканинні бар`єри. Від 50 до 80% препарату зв`язується з білками крові. Біотрансформація ацетилсаліцилової кислоти проходить у печінці шляхом кон`югації з глюкуроновою кислотою і гліцином. Метаболіти виводяться із сечею.
Протизапальний та протиревматичний ефекти ацетилсаліцилової кислоти зумовлені не тільки порушенням синтезу простагландинів у осередку запалення. Значні дози ацетилсаліцилової кислоти також стимулюють секрецію кортикотропіну і глюкокортикоїдів, які проявляють протизапальну дію. Пригнічується активність ензиму гіалуронідази, яка розщеплює гіалуронову кислоту. Це супроводжується зниженням проникності судинної стінки, уповільненням міграції лейкоцитів і зниженням набряку. Аспірин також гальмує процеси проліферації в осередку запалення. Це зумовлено пригніченням енергетичного обміну, оскільки аспірин порушує спряження між тканинним диханням і фосфорилюванням.
Ацетилсаліцилова кислота стимулює дихальний центр, підвищує секрецію і виведення сечової кислоти з сечею. Цей ефект використовується при лікуванні подагри. Препарат пригнічує алергічні реакції в організмі шляхом пригнічення виділення гістаміну і зменшення утворення антитіл, у тому числі й аутоантитіл. Протизапальний ефект є дуже важливим при лікуванні запальних процесів алергічного походження, у тому числі ревматизму та інших колагенозів, нефритів.
Ацетилсаліцилова кислота широко застосовується для профілактики агрегації тромбоцитів і тромбоутворення при лікуванні ішемічної хвороби серця, для попередження ішемічних інсультів. Основою антиагрегантного ефекту препарату є блокування циклооксигенази і порушення утворення тромбоксану А2, а також зниження рівня протромбіну в результаті порушення обміну вітаміну К. Ацетилсаліцилова кислота гальмує синтез жирів, а також посилює катаболізм жирів і вуглеводів. У хворих на цукровий діабет аспірин знижує рівень глюкози в крові.
Застосовують аспірин при помірно виражених болях і запальних процесах (міалгії, артралгії, головний та зубний болі, дисменорея), при подагрі, гіпертермії, ішемічній хворобі серця.
Найбільш вираженим побічним ефектом аспірину є ульцерогенна дія (здатність спричиняти розвиток гастритів і виразок шлунка). Зумовлений даний несприятливий ефект пригніченням циклооксигенази-1, у результаті чого зменшується синтез простагландинів слизовою оболонкою шлунка. Як відомо, простагландини виявляють гастропротекторну дію, оскільки пригнічують секрецію соляної кислоти і стимулюють секрецію слизу та покращують мікроциркуляцію.
Крім того, можливі алергічні реакції у вигляді висипань і нападів бронхіальної астми, іноді – навіть анафілактичного шоку.
Аспірин уповільнює скоротливу активність міометрію. Приймання аспірину вагітними може спричинити судинні порушення в легенях плода. Не виключений мутагенний ефект препарату.
Тривала терапія аспірином може спричинити хронічну інтоксикацію препаратом – саліцилізм, який супроводжується головним болем і зниженням слуху.
У випадку гострого отруєння аспірином спостерігаються шум у вухах, нудота, блювання, болі у шлунку, зниження слуху і зору, загальна слабість, неспокій, незв`язна мова. Іноді можливі галюцинації і судоми. Порушується дихання внаслідок прямої збуджувальної дії на центр дихання, а також підвищується утворення в тканинах вугільної кислоти. Дихання стає глибоким і частим (типу Кусмауля), що спричиняє видалення вуглекислого газу і розвиток дихального алкалозу. У дітей молодшого віку алкалоз може бути відсутнім або короткочасним. Респіраторний алкалоз змінюється метаболічним ацидозом, який зумовлений пригніченням циклу трикарбонових кислот, накопиченням органічних кислот і кетонових тіл. Токсичні дози аспірину прискорюють глікогеноліз і гальмують глікогенез. У результаті розвиваються гіперглікемія і глюкозурія. У тканинах розвиваються гіпокаліємія і гіпернатріємія, температура тіла підвищується.
У випадках отруєння препарат відміняють. Роблять промивання шлунка, вводять активоване вугілля, роблять клізми з гідрокарбонатом натрію, форсують діурез. Фуросемід, як правило, не сприяє виведенню саліцилатів, оскільки його діуретичний ефект пов`язаний з підвищенням утворення простагландинів у нирках, а даний процес заблокований саліцилатами. Для прискорення біотрансформації саліцилатів печінкою внутрішньовенно вводять 20% розчин глюкози. Для купірування судом призначають діазепам. У випадку гіпоксії проводять оксигенотерапію. У тяжких випадках показаний гемодіаліз.
Похідні піразолону
Похідні піразолону (анальгін, амідопірин, бутадіон, реймокс) мають подібний до саліцилатів механізм дії. Препарати проявляють протизапальний, жарознижувальний і аналгезивний ефекти. Найбільш інтенсивне блокування циклооксигенази спостерігається у нервовій тканині, тому у знеболювальному ефекті значна роль належить центральному механізму. Препарати проявляють протиподагричну дію і пригнічують гемокоагуляцію.
Тривала терапія похідними піразолону вимагає контролю за картиною крові, оскільки можливий агранулоцитоз, який може призвести до смерті пацієнта. Фармацевтичне виробництво похідних піразолону зараз суттєво скорочене.
Бутадіон є активним протизапальним засобом. При призначенні всередину препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біотрансформація бутадіону відбувається у печінці, метаболіти виводяться нирками. Препарат може кумулювати в організмі, оскільки період напіввиведення дорівнює добі. Призначають його при артритах, бурситах, синовітах, тендовагінітах, подагрі, тромбофлебітах, радикулітах. Бутадіон є високотоксичним препаратом. Найбільш частим ускладнення є порушення цілісності і функції слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Препарат пригнічує діурез, сприяє розвитку набряків. Затримка рідини може провокувати епілепсію. Прий-мання препарату протягом кількох місяців призводить до розвитку апластичної анемії та агранулоцитозу. Іноді спостерігаються алергічні реакції, неврити, міокардіодистрофія.
Анальгін застосовують не лише всередину, але і парентерально. Протизапальний ефект анальгіну нижчий, ніж у бутадіону. Препарат проявляє виражену жарознижувальну та анальгезивну дії. Використовують анальгін при болях, зумовлених запаленням, при гіпертермії.
Похідні аніліну
До похідних аніліну відносять фенацетин і парацетамол, які позбавлені протизапальної дії. Дані препарати часто комбінують із кодеїном, амідопірином, саліцилатами для лікування головного болю, мігрені, міалгій, невралгії, лихоманки. Похідні аніліну порушують синтез простагландинів лише у центральній нервовій системі, не впливають на цей процес у периферичних тканинах. Метаболізм препаратів подібний до метаболізму аспірину.
Найбільш широко застосовується у медичній практиці парацетамол. Препарат показаний при головному болі, міалгіях, невралгіях, при лихоманці. Парацетамол у терапевтичних дозах рідко є причиною побічних ефектів. Однак препарат має вузьку широту терапевтичної дії. Гостре отруєння парацетамолом супроводжується ураженнями печінки і нирок.
У педіатричній практиці парацетамол широко призначають дітям до 12 років, оскільки у цьому віці недостатньо розвинута система цитохромів Р-450 і біотрансформація препарату проходить за рахунок утворення комплексів із сульфатами. При цьому токсичні метаболіти не утворюються.
Фенацетин у процесі біотрансформації значною мірою перетворюється у парацетамол. Під час його приймання можуть розвиватися побічні ефекти у вигляді метгемоглобінемії і нефритів.
Похідні індолу
Похідними індолу є індометацин і суліндак.
Найбільш поширеним у використанні препаратом є індометацин. Препарат має виражений протизапальний та жарознижувальний ефекти. Аналгезивний ефект виражений дещо менше. Індометацин призначають всередину або ректально. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 2 години після вживання. Препарат добре зв`язується з білками крові, у тканини надходить повільно. Індометацин добре проникає через плаценту. Біотрансформація індометацину проходить у печінці; 5-10% препарату у незміненому вигляді виводиться через нирки. Період напіввиведення індометацину триває близько двох діб. Індометацин показаний при ревматоїдному артриті, ексудативному запаленні, ревматизмі, колагенозах, остеоартритах, подагрі, запальних захворюваннях нирок, гломерулонефритах. Терапевтичний ефект розвивається залежно від тяжкості захворювання. При ревматизмі болі зникають через кілька днів, а при рев-матоїдному артриті ефект розвивається через кілька тижнів. Передчасна відміна препарату призводить до відновлення хворобливих симптомів. Із побічних ефектів характерні болі у шлунку, блювання, проноси, загострення виразок і гастритів. Препарат уповільнює зсідання крові, порушує агрегацію тромбоцитів. Спостерігаються затримка води в організмі і розвиток набряків, бронхоспазми. З боку ЦНС – депресії, головний біль, запаморочення. Можливі також алергічні реакції, токсична дія на печінку і підшлункову залозу. Не рекомендується приймання індометацину дітям до 7 років.