Физиологические эффекты глюкокортикоидов

Метаболические эффекты

Влияние на обмен углеводов

1. Стимуляция глюконеогенеза в печени – образование глюкозы из аминокислот. Действие обусловлено главным образом двумя различными механизмами. Это: активация транскрипции ДНК в ядрах печеночных клеток с образованием транспортной РНК и последующим синтезом ферментов глюконеогенеза и мобилизация аминокислот из других тканей, главным образом из мышц.

2. Способствуют отложению гликогена в печени и мышцах.

3. Вызывают гипергликемию через:

Ø повышение активности фосфорилазы (глюкозо-6-фосфатазы) печени → усиление расщепления гликогена → выход глюкозы в кровь; в свою очередь, гипергликемия способствует отложению гликогена в печени и мышцах;

Ø увеличение способности пирувата ресинтезироваться в глюкозу в результате торможения его декарбоксилирования;

Ø повышение физиологических эффектов инсулина;

Ø понижение использования глюкозы периферическими тканями и мышцами за счет торможения активности гексокиназы;

Ø активацию всасывания глюкозы в кишечнике.

Длительно протекающая гипергликемия вызывает перенапряжение и функциональную неполноценность инсулярного аппарата, особенно при его генетически обусловленной недостаточности.

Влияние на обмен белков

1. Снижают содержание белков во всех клетках тела за исключением печени в результате угнетения их синтеза и усиления катаболизма. Механизмы эффекта: снижение транспорта аминокислот и угнетение образования РНК во многих тканях, кроме печени (особенно в мышцах и лимфоидной ткани).

2. Активируют синтез белков в клетках печени и повышают их содержание в крови. Механизмы эффекта: увеличение транспорта аминокислот в клетки печени и активности ферментов, необходимых для синтеза белков. Катаболизм белков в клетках способствует выходу аминокислот и увеличению их концентрации в крови. Таким образом, глюкокортикоиды мобилизуют аминокислоты из внепеченочных клеток.

Влияние на жировой обмен

1. Мобилизуют жирные кислоты из жировой ткани, увеличивают их содержание в плазме и утилизацию как источника энергии. Возможный механизм – смешанный транспорт глюкозы в жировые клетки и недостаток α‑глицерофосфата, образующегося из глюкозы. Этот эффект кортизола особенно важен для сохранения глюкозы и гликогена.

2. Стимулируют синтез сурфактанта в легочной ткани. Сурфактант – лецитин, снижающий поверхностное натяжение альвеол и обеспечивающий их расправление. При недостатке синтеза (у недоношенных детей) развивается респираторный дистресс-синдром.

Влияние на минеральный обмен

Кортизол обладает слабо выраженной минералокортикоидной активностью. Он также снижает реабсорбцию кальция и фосфора в почках, что может привести к развитию остеопороза.

Противовоспалительное действие кортизола

Кортизол имеет практически системное действие, подавляя все фазы воспаления. Он блокирует ранние стадии процесса воспаления и препятствует его развитию. Основные механизмы действия в виде патогенетических цепочек следующие.

1. Стабилизация клеточных и лизосомальных мембран → предупреждение их разрыва → лизосомальные ферменты выделяются в чрезвычайно малом количестве (эти ферменты, выделяемые поврежденными клетками – индукторы воспаления).

2. Повышение активности гистаминазы (инактивация гистамина) и инактивация гиалуронидазы (фермент, вызывающий деполимеризацию гиалуроновой кислоты) → снижение проницаемости стенок капилляров.

3. Активация синтеза белка липокортина → угнетение активности фосфолипазы-А2 → угнетение каскада арахидоновой кислоты, т.е. процессов образования эйкозаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксанов, лейкотриенов), являющихся чрезвычайно активными медиаторами воспаления.

4. Стабилизация мембран и уменьшение выделения лизосомальных ферментов → уменьшение миграции лейкоцитов и фагоцитов в очаг воспаления.

5. Блокада транскрипции генов цитокинов и выработки многих факторов макрофагов и лейкоцитов, вовлекаемых в развитие воспаления (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей).

6. Снижение экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии → ослабление процессов адгезии и эмиграции лейкоцитов.

7. Уменьшение выделения интерлейкина-1 лейкоцитами → снижение лихорадки и степени дилатации.

8. Угнетение иммунной системы, особенно Т-лимфоцитов → снижение количеств Т-лимфоцитов и антител в области воспаления.

9. Блокирование активации системы комплемента.

10. Угнетение белкового синтеза в клетках соединительной ткани и активности фибробластов → ухудшение регенерации соединительной ткани и заживления ран → уменьшение числа коллагеновых нитей в подкожном слое и его легкое растяжение.

Влияние на тимус и лимфоидную систему

Кортизол вызывает лизис клеток тимуса и лимфоидной ткани, а также разрушение Т-клеток в периферической крови и в периферических лимфоидных органах. Механизмы эффекта: активация дезоксирибонуклеазы → разрушение ДНК → освобождение нуклеотидов. Значение: использование освобожденных нуклеотидов для процесса синтеза в надпочечниках и других тканях.

Влияние кортизола на клетки крови

Кортизол снижает число эозинофилов и лимфоцитов в периферической крови. Эффект начинается через несколько минут и становится выраженным через несколько часов. Появление лимфоцитопении и эозинопении используется как диагностический критерий выделения кортизола надпочечниками. Кортизол увеличивает образование эритроцитов.

Влияние кортизола на ЦНС

Глюкокортикоиды обладают нейротропным действием. Установлено наличие рецепторов к кортизолу в нейронах ряда мозговых областей. В физиологических дозах гормон повышает возбудимость мозговых структур и активацию мозга через усиление тонизирующих влияний стволовой ретикулярной формации.

Пермиссивное действие кортизола

Проявляется, например, в модуляции реактивности клеток по отношению к адреналину.

Влияние на эмбриогенез

Основано на ана- и катаболических эффектах глюкокортикоидов. Введение больших доз кортизола во время беременности может вызвать появление пороков развития.

Основные формы патологии

Повышенное содержание в крови глюкокортикоидов (гиперкортизолизм) может быть вызвано экзогенными причинами (введение значительных доз кортизола с лечебными целями) и эндогенными нарушениями, приводящими к гиперсекреции собственного гормона. Гиперпродукция кортизола служит проявлением как первичной патологии коры надпочечников – синдром Иценко-Кушинга (АКТГ-независимый), так и гиперплазии коркового вещества, вызванной повышенной секрецией гипофизарного АКТГ – болезнь Иценко-Кушинга при опухоли передней доли гипофиза или при эктопической продукции АКТГ или кортикотропин-рилизинг фактора (абдоминальная карцинома).

Отличительные признаки

Болезнь Иценко-Кушинга характеризуется двусторонней гиперплазией коры надпочечников и измеримо повышенным уровнем АКТГ в крови.

Синдром Иценко-Кушинга отличается повышенными уровнями кортизола при низких уровнях АКТГ (ниже нормы в результате торможения секреции гормона по механизму отрицательной обратной связи).

Схематически изменения соотношений в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе приведены на рис. 6, 10, 11 и 12.

Рис. 10. Схема соотношений компонентов гипоталамо-гипофизарно-адрена-ловой оси при первичном гиперкортизолозме вследствие аденомы надпочечника (АКТГ-независимый синдром Иценко-Кушинга).

Условные обозначения как на рис. 5, 6.