При пероральном приеме

Параметр	Эритромицин	Спира- Мицин	Джоза- мицин	Мидека- мицин	Рокситро- мицин	Кларитро- мицин	Азитро- мицин
F,%	10-65	10-60	?	?		50–68
Тmax, ч	2–4	1,5–3	1–4	0,6–1	1,5–2	1–3	2–3
Связь с белками, %	60–80		15–90	?	92–96	от 42–50 до 70–80	7–50
Т1/2, ч	1,5-3		1,2–4	1–4	8–14 (в среднем 10–12)	3–11(в среднем 4–7)	При 1-м приеме 10–14, затем 35–55 и далее 48–96

Она существенно различается у разных препаратов и лекарственных форм. Максимальная концентрация в крови после приема внутрь достигается через 1–3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик (нередко превышающий первый) обусловлен способностью препаратов накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. Макролиды частично связываются с белками плазмы.

Из-за высокой растворимости в липидах они хорошо проникают в ткани и биологические жидкости. Уровень азитромицина и кларитромицина в тканях превышает таковой в плазме крови. Макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной, плевральной и перитонеальной жидкостях, мышцах, лимфатических узлах, селезенке, стенке желудка, печени, почках, предстательной железе, уретре, матке, придатках, щитовидной железе. Через гематоэнцефалический барьер не проникают. Проходят через плаценту и накапливаются в тканях плода, особенно в печени. В значительных количествах экскретируются с материнским молоком. В отличие от большинства других антибиотиков макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. Они превышают концентрацию в крови и экстрацеллюлярной жидкости эритромицина в 17 раз, кларитромицина в 16–24 раза, азитромицина в 1200 раз. Вследствие значительного накопления в клетках концентрация макролидов, особенно азитромицина, в интерстициальной жидкости низкая. Макрофаги, нагруженные макролидами, при миграции транспортируют их в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин, азитромицина – до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч. Макролиды высвобождаются из макрофагов под действием бактериальных стимулов, часть абсорбируется ими вновь, часть поступивших внутрь макрофагов макролидов необратимо связывается с белками лизосом.

В зависимости от периода полувыведения (Т1/2) из плазмы крови препараты применяются от 1 до 4 раз в день. Самый длинный Т1/2 у азитромицина (до 48–96 ч). Из тканей Т1/2 значительно больше. Терапевтическая концентрация эритромицина в тканях сохраняется в течение 1–3 дней, азитромицина – до 5–7 дней после отмены. Макролиды имеют главным образом внепочечный путь элиминации. Подвергаются биотрансформации в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. В наибольшей степени с печеночными ферментами взаимодействуют эритромицин и олеандомицин, меньшим сродством обладают джозамицин, спирамицин, мидекамицин и кларитромицин, не взаимодействуют азитромицин, и спирамицин. Часть активного препарата участвует в энтерогепатической циркуляции. Небольшая часть дозы (5–10%) выделяется с мочой. Самые высокие концентрации в моче создает кларитромицин, 15–40% дозы которого выделяется с мочой в неизмененном виде, а 10–15% – в форме активного метаболита (14-гидроксикларитромицина).

При почечной недостаточности коррекции режима дозирования макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не требуется. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

При циррозе печени Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина может значительно возрастать, что увеличивает вероятность побочного действия, но не требует изменения режима дозирования. Исключение составляет рокситромицин, доза которого при циррозе печени должна быть снижена. При печеночной недостаточности необходимо снижение дозы макролидов.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика этих антибиотиков существенно не меняется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боли/дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще при использовании эритромицина, обладающего прокинетическим действием, реже всего – при применении спирамицина и джозамицина).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые проявляются желтухой, лихорадкой, недомоганием, слабостью, болями в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении высоких доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QТ на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные раздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде, струйно; вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит); инфекции НДП (обострение хр.бронхита, внебольничная пневмония, в т.ч. атипичная); коклюш; дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, передающиеся половым путем: (хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема); инфекции полости рта (периодонтит, периостит); тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин); кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин); эрадикация Н.руlori при язвенной болезни желудка и 12ПК (кларитромицин в составе схем); токсоплазмоз (чаще спирамицин); криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин); профилактика и лечение микобактериоза, вызванного М.avium у больных со СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение: профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); санация носителей менингококка (спирамицин); круглогодичная профилактика ОРЛ при аллергии на пенициллин (эритромицин); профилактика инфекционного эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин); деконтаминация кишечника перед операциями (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды

Беременность – противопоказаны: кларитромицин, мидекамицин, медикамицин ацетат, рокситромицин.

Кормление грудью - (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предостережения

Беременность. Есть данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информации о безопасности для плода рокситромицина, мидекамицина и джозамицина нет, поэтому их не следует назначать во время беременности. Эритромицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин назначается при беременности в случае крайней необходимости. В настоящее время установлено, что азитромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным женщинам. Применение эритромицина в первом триместре беременности приводит к увеличению риска развития врожденных аномалий со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лактация. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Назначения других макролидов кормящим грудью женщинам следует избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать у них возможные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.

Нарушение функции почек. При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при снижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастает риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QТ на ЭКГ.