Принципы лечения хронических вирусных гепатитов В и С
В основе лечения этой группы заболеваний лежит противовирусная терапия. Применяют:
Ø Препараты альфа интерферона.
Ø Противовирусные препараты.
Ø Комбинированные схемы – пегилированные (пролонгированные) интерфероны в сочетании с противовирусными препаратами (рибавирин, ламивудин).
Показания к проведению интерферонотерапии:
Ø наличие маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) и НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV);
Ø повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза;
Ø гистологические признаки активности воспалительного процесса в печени.
Уровень виремии это не критерий назначения противовирусной терапии, но больные с высоким уровнем виремии (>2 млн. копий РНК в мл) имеют меньшую вероятность позитивно ответа на терапию. Больные с ХГС и нормальным уровнем трансаминаз не подлежат лечению, но должны обследоваться каждые полгода.
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:
Ø элиминация или прекращение репликации вируса
Ø купирование или уменьшение степени активности воспаления
Ø предупреждение прогрессирования хронического гепатита (цирроз и гепатоклеточная карцинома).
Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д:
Ø человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон)
Ø рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон) и альфа-2б (Интрон А,Виферон)
Ø пегилированные интерфероны (пегинтрон, пегасис)
Противопоказания к назначению альфа – интерферонов.
Большую осторожность при лечении альфа интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.
Противопоказания для лечения ИФН-a хронических вирусных гепатитов:
1. Декомпенсированный цирроз печени.
2. Тяжелые соматические заболевания.
3. Тромбоцитопения < 100 000/мл.
4. Лейкопения < 3000/мл.
5. Продолжение употребления наркотиков или алкоголя.
6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).
Хронический HBeAg-позитивный гепатит
Схема 1. Монотерапия ИФН-ά: 5 млн ME ежедневно или 9-
10 млн ME З раза в неделю в течение 4-6 месяцев. На фоне
лечения между 8 и 12 неделями возможен цитолитический криз
(подъем активности сывороточных аминотрансфераз), являющийся
хорошим прогностическим признаком. Полный ответ на лечение
характеризуется следующими признаками: исчезновение HBeAg и
HBV-ДНК, нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки,
исчезновение симптомов заболевания, улучшение гистологической картины печени.
Динамическое наблюдение и контроль проводят следующим
образом: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов в пер-
вые 2 месяца терапии — 2 раза в месяц, затем – не реже 1 раза в
месяц и определение уровня ТТГ.
Схема 2. Монотерапия ламивудином в дозе 100 мг однократно в фиксированные часы суток (для поддержания стабильной плазменной концентрации препарата). Критерии эффективности – те же. Терапия проводится минимум 52 недели. После отмены препарата возможны рецидивы. Сообщается об успешной терапии ХВГ В ламивудином на протяжении 2-3-4 лет, длительность терапии прямо пропорциональна появлению YMDD-мутантного штамма, что может сопровождаться биохимическим и вирусологическим рецидивом.
Динамическое наблюдение за пациентами, получающим ламивудин, аналогично таковому при использовании ИФН-а, однако нет необходимости мониторинга ТТГ.
Схема 3. Комбинированная терапия – ИФН-а + ламивудин
в стандартных дозах. Эта схема имеет только одно преимущест-
во – уменьшение вероятности появления YMDD-муганта. Критерии эффективности и принципы мониторинга - те же, что и в схемах 1 и 2.
Имеются данные об эффективном использовании пегилированных интерферонов в сочетании с ламивудином в лечении ХВГ В.
Хронический HBeAg -негативный (anti-HBe-позитивный) гепатит
Препаратом выбора является ламивудин в общепринятой дозе. Возможно назначение ИФН-ά в комбинации с ламивудином исключительно с целью минимизации образования YMDD-мутантных штаммов HBV в процессе терапии. Критерии эффективности, режим лечения и наблюдение за пациентами – те же, что и в схемах, представленных выше. Перспективным в терапии HBeAg-негативного гепатита является комбинация двух аналогов нуклеозидов (ламивудин 100 мг/сутки + адефовир 10 мг/сутки), а также сочетание пегилированных интерферонов с ламивудином.
У пациентов с низким (нормальным) уровнем аминотрансфераз возможно проведение индукционного лечения глюкокортикостероидами. Предлечение преднизолоном проводится в следующих дозах: 60 мг/сутки – 40 мг/сутки – 2 мг/сутки (по 2 недели). Спустя 2 недели после завершения терапии преднизолоном назначается ИФН-ά. Преднизолон оказывает иммуносупрессивное, действие и усиливает репликацию вируса. В результате резкой ее отмены отмечается иммунный «рикошет», восстанавливающий иммунную компетенцию больного и вызывающий падение концентрации HВV-ДНК.
Лечение хронического вирусного гепатита D
Препараты интерферона назначаются в дозе 5 млн ME ежедневно или 9—10 млн МЕ З раза в неделю в течение 12 месяцев.
Лечение хронического вирусного гепатита С
Хронический вирусный гепатит С, ассоциированный с 1b-генотипом:
- Пег ИФН-ά2b (1,5 мкг/кг/неделю) + рибавирин, в зависимости от веса, от 800 до 1200 мг/сутки;
или
- Пег ИФН-а2а (180 мкг/неделю) + рибавирин, в зависимости от веса от 800 до 1200 мг/сутки.
Суточная доза рибавирина до 65 кг – 800 мг/сутки, от 65 до 85 кг – 1000 мг/сутки, свыше 85 кг – 1200 мг/сутки.
Лечение проводится в течение 48 недель при генотипе 1, при условии, что после 12 недель лечения вирусная РНК в крови не обнаруживается, или ее количество снизилось более чем на 2 log.
Хронический вирусный гепатит С, ассоциированный с не-lb-генотипом:
- Пег ИФН-ά2b (1,5 мкг/кг/неделю) + рибавирин веса 800 мг/сутки;
или
- Пег ИФН-ά2b (180 мкг/неделю) + рибавирин 800 мг/сутки.
Длительность терапии составляет 24 недели.
При отсутствии возможности применения пегилированных интерферонов при не-lb-генотипе возможна замена их ИФН-ά короткого действия (по 3 млн. ед. 3 раза в неделю). При этом вероятность-достижение стойкого вирусологического ответа снижается примерно в 2 раза. Можно в первые 1-3 месяца лечения короткодействующими интерферонами рекомендовать ежедневное введение препарата для улучшения вирусологического ответа.
В лечении аутоиммунного гепатита ведущая роль принадлежит иммуносу-прессивной терапии предцизолоном (из расчета 1мг/кг) или метилпреднизолоном (24—32 мг/сут). После достижения эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей дозы 15—20 мг/сут, которую пациенты принимают длительно (от 6 месяцев до 2 лет) после наступления ремиссии. Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов служит показанием к назначению азатиоприна
Лечение хронического алкогольного гепатита начинается с прекращения приема алкоголя, после чего достаточно часто на 2—3-й день возникает абстинентный синдром с развитием делирия (острого психоза), который обычно купируется релаксирующей и детоксикационной терапией.
При наличии выраженной интоксикации проводится внутривенная инфузия растворов, однократно вводятся аскорбиновая кислота 5% по 5 мл 1—2 раза/сут, витамины группы В. При явлениях холестаза назначается урсодезоксихолевая кислота в дозе 750—1000 мг/сут в течение нескольких месяцев. Лечение лекарственного гепатита сводится к устранению контакта с этиологическим фактором, токсическим веществом, лекарством, вызвавшим хронический гепатит. При наличии кожного зуда вследствие холестаза назначается урсодезоксихолевая кислота по 750—1000 мг/сут, адеметионин в дозе 800 мг 2 раза в сутки до достижения клинико-лабораторного эффекта.
Так как первичный билиарный цирроз является также аутоиммунным заболеванием, то в его лечение нашли применение иммунодепрессанты, в первую очередь, кортикостероиды Лечение проводится строго под контролем гепатолога, пациент берется на учет в гепатогическом центре.
Широко используются препараты УДХК, применение которых замедляет прогрессирование заболевания, увеличивают выживаемость пациентов.
Приложение 2. Тестовые задания:
1. Наиболее распространенной гепатотропной вирусной инфекцией, формирующей хронические диффузные заболевания печени, является:
1)HBV-инфекция
2)HCV-инфекция
3)HAV-инфекция
4)HBV/HDV-инфекция, HDV-инфекция
2. Какие из перечисленных клинических синдромов свойственны неалкогольному стеатогепатиту?
1)отсутствие маркеров вирусной инфекции
2)избыточная масса тела
3)гиперлипидемия, преимущественно за счет триглицеридов
4)отсутствие указаний на злоупотребление алкоголем
5)все вышеперечисленное
3. Что является «эталонным» лабораторным маркером алкогольного гепатита?
1)повышение трансаминаз
2)повышение g‑глутаминтранспептидазы
3)сочетанное повышение трансаминаз и g‑глутаминтранспептидазы
4)десахарированный трансферрин
5)ничего из вышеперечисленного
4. Наиболее частая мутация HBV ассоциирована с:
1)мутацией в pre-cor-зоне
2)мутацией в зоне ДНК‑полимеразы
3)мутацией в s‑зоне
5. Наиболее типичными морфологическими признаками хронического гепатита В являются:
1)наличие фоновой жировой дистрофии в сочетании с формированием лимфоидных фолликулов, скоплением цепочек лимфоцитов в перисинусоидальных пространствах
2)наличие фоновой гиалиновой и/или белковой дистрофии в сочетании с наличием матово-стекловидных гепатоцитов и ядер гепатоцитов в виде «песочных часов»
6. Наиболее типичными морфологическими признаками хронического гепатита C являются:
1)наличие фоновой жировой дистрофии в сочетании с формированием лимфоидных фолликулов, скоплением цепочек лимфоцитов в перисинусоидальных пространствах
2)наличие фоновой гиалиновой и/или белковой дистрофии в сочетании с наличием матово-стекловидных гепатоцитов и ядер гепатоцитов в виде «песочных часов»
7. Верно ли утверждение, что вакцинопрофилактика в отношении вируса гепатита В снижает частоту заболеваемости вирусным гепатитом С?
1)да
2)нет
8. Верно ли утверждение, что вакцинопрофилактика в отношении вируса гепатита В снижает частоту заболеваемости вирусным гепатитом D?
1)да
2)нет
9. Какой из перечисленных интерферонов обладает преимущественно иммуномодулирующей активностью?
1)IFN‑g
2)IFN-a
3)IFN-b
10. Какой из перечисленных интерферонов обладает преимущественно противовирусной активностью?
1)IFN-g
2)IFN-a
3)IFN-b
11. Укажите коммерческие аналоги IFN‑a:
1)роферон‑А, интрон‑А, реаферон, риальдирон, эгиферон
2)ребиф, бетаферон
3)имукин
12. Фармакологическое действие IFN‑a ассоциировано:
1)с активацией 2’-5’-олигоаденилатциклазы
2)со специфической возможностью терминации внутриклеточных и вирусных ДНК и РНК
3)с активацией сателлитных клеток
4)с активацией NK – клеток
5)со всеми перечисленными механизмами
13. Стандартом стартового лечения хронического гепатита С в настоящее время является:
1)монотерапия рибавирином (ребетолом)
2)монотерапия IFN-a
3)комбинированное лечение ребетолом в сочетании с IFN-a
14. Укажите наиболее часто встречающиеся побочные эффекты интерферонотерапии:
1)кардиопатия, депрессивный синдром, гиперурикемия, гипергликемия, фотосенсибилизация
2)гриппоподобный синдром, депрессивный синдром, цитопенический синдром (гранулоцито- и тромбоцитопения), алопеция
3)ожирение, дисменорея, артериальная гипертензия, диарея
15. Чем обычно лимитировано применение рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом С?
1)гранулоцитопенией
2)тромбоцитопенией
3)гемолизом
16. Обязательное условие, вносимое в информированное согласие пациента перед началом лечения рибавирином при хроническом гепатите С:
1)категорический отказ от алкоголя
2)строгое соблюдение диеты
3)резкое ограничение физических нагрузок
4)категорический отказ от приема психотропных средств
5)двойная контрацепция
17. Что определяет частоту доказанного ответа у пациентов хроническим гепатитом С, получающих стандартную комбинированную противовирусную терапию при соблюдении прочих равных условий?
1)только генотип вируса
2)генотип вируса, возраст и пол пациента
3)только возраст и пол пациента
18. При каком из хронических вирусных гепатитов, отвечающих критериям проведения этиотропной терапии, результаты последней наиболее неудовлетворительны?
1)хронический гепатит В
2)хронический гепатит С
3)хронический гепатит С + В
4)хронический гепатит D
19. Что из перечисленного является наиболее значимым для диагностики болезни Коновалова-Вильсона?
1)наличие синдрома цитолиза
2)повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз, церулоплазмина, наличие неврологической симптоматики
3)повышение уровня экскреции меди с мочой, снижение уровня церулополазмина, полиморфизм гена АТФазы Р, наличие кольца Кайзера-Флейшера на роговице при исследовании щелевой лампой
20. Степень биохимической активности хронического гепатита определяется по:
1) степени повышения билирубина в крови
2) уровню трансаминаз в крови
3) степени повышения у-глутамилтранспептидазы в крови
4) степени снижения альбумина в крови
5) степени повышения СОЭ в крови
Ответы на тестовые задания: 1 – 11; 2 – 5; 3 – 4; 4 – 1; 5 – 2; 6 – 1; 7 – 2; 8 – 1; 9 – 1; 10 – 2; 11 – 1; 12 – 5; 13 – 3; 14 – 2; 15 – 3; 16 – 5; 17 – 2; 18 – 4; 19 – 3; 20 – 2.
Приложение 3. Ситуационные задачи:
Задача 1.
Пациентка Г., 19 лет, обратилась с жалобами на появившуюся около года назад тяжесть и ноющие боли в правом подреберье после приема жирной пищи, отсутствие аппетита. У инфекциониста в поликлинике в рамках комплексного обследования с целью диагностики и лечения нейродермита кистей рук у больной были выявлены антитела к вирусу гепатита В. Антитела к вирусу гепатита D не обнаружены.
Объективно: кожные покровы смуглые, склеры обычной окраски, нижний край печени по краю правой реберной дуги, мягкий, при пальпации умеренно болезненный. Селезенка не пальпируется.
Общий анализ крови: Er – 4,2×1012, Hb — 124 г/л, Le — 4,4×109, б — 1, э — 2, п — 4, с — 47, л — 30, м — 8. СОЭ — 4 мм/час.
Общий анализ мочи: без патологии.
Биохимические исследования: общий белок — 80 г/л, альбумины — 54%, билирубин общий — 16 мкмоль/л, тимоловая проба — 3,0 ед, АЛТ — 123 Ед/л, АСТ — 167 Ед/л. Обнаружена ДНК вируса гепатита В, выявлены HBs Ag, HBcor Ig G и HBe Ig G. HBcor Ig M и HBeAg не обнаружены. Не обнаружены также и антитела к вирусу гепатита С.
По данным УЗИ: ткань печени обычной эхогенности, имеет мелко-зернистую структуру, однородна. Передне-задний размер правой доли — 9,3 см., левой доли — 6,1 см., хвостатой доли — 2,8 см. Селезенка обычных размеров.
Данные пункционной биопсии печени: в пунктате визуализируются матово-стекловидные гепатоциты. Наблюдается умеренная вакуольная и зернистая дистрофия гепатоцитов. У отдельных ядер гепатоцитов выявляются ядра в виде песочных часов. В печеночных дольках отмечается скопление сегментоядерных лейкоцитов. Часть портальных трактов расширена за счет лимфомакрофагальной инфильтрации.
1. Поставьте предварительный диагноз.
2. Обоснуйте свой диагноз.
3. Лечебная тактика.
Задача 2.
Больная С., 51 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на периодические ноющие боли и тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита и сна, снижение работоспособности. В анамнезе 8 лет назад во время оперативного вмешательства на органах малого таза проводились неоднократные гемотрансфузии. Спустя 3 месяца у больной резко появилась субфебрильная температура, желтушность кожных покровов и склер, потемнела моча. Госпитализирована в инфекционную больницу, где был отмечен высокий уровень трансаминаз, исследование на маркеры HBV-инфекции было отрицательным. Лечение не проводилось. У больной периодически наблюдались боли в правом подреберье и высокие трансаминазы, ежегодно проходила курсы лечения гепатопротекторами без клинического эффекта.
Объективно: кожные покровы и склеры обычной окраски, нижний край правой доли печени на 2 см выступает из-под края правой реберной дуги, он мягкий, при пальпации безболезненный. Селезенка не пальпируется.
ОАК: Er – 4,6×1012, Hb — 136 г/л, Tr — 300×109, Le — 3,8×109, б — 2, э — 0, п — 3, с — 51, л — 35, м — 8. СОЭ — 14 мм/час.
Биохимическое исследование: общий белок — 87 г/л, альбумины — 49%,
билирубин общий — 22,6 мкмоль/л, тимоловая проба — 3,5 ед, АЛТ — 154 Ед/л, АСТ — 164 Ед/л.
ПЦР-диагностика: РНК HCV «+», сочетание 1 и 3 генотипов вируса, анти-HCV Ig M «+», суммарный титр антител к HCV по методу ИФА 1:13600.
По данным УЗИ: ткань печени обычной эхогенности, имеет мелко-зернистую структуру, однородна. Передне-задний размер правой доли — 12,7 см., левой доли — 7,1 см., хвостатой доли — 3,2 см.
1. Ваш предварительный диагноз?
2. Обоснуйте Ваш диагноз.
3. Какие еще обследования необходимо выполнить?
4. Тактика лечения.
Задача 3.
Больная Т., 54 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на постоянные ноющие боли в правом подреберье с иррадиацией в левое подреберье независимо от приема пищи, тошноту, горечь во рту, запоры.
Из анамнеза: в течение 10 лет работала на химическом заводе и имела постоянный контакт с ртутью. Около полугода впервые появились вышеуказанные жалобы, больная обратилась в больницу, где был выставлен диагноз токсического гепатита вследствие хронической ртутной интоксикации. Отмечалось повышение уровня тимоловой пробы до 30 ед, больной был проведен курс инфузионной терапии в сочетании с гепатопротекторами с положительной динамикой. Ухудшение в течение 2 недель, когда появилась резкая боль в правом подреберье, по поводу чего госпитализирована.
Объективно: кожные покровы обычной окраски, склеры субиктеричны, нижний край правой доли печени на 4 см выступает из-под края правой реберной дуги, он заострен, при пальпации болезненный. Селезенка не пальпируется.
Общий анализ крови: Er — 4,7×1012, Hb — 140 г/л, Tr — 270×109, Le — 4,8×109, б — 1, э — 1, п — 1, с — 59, л — 32, м — 6. СОЭ — 11 мм/час. общий белок — 82 г/л, альбумины — 47%, протромбиновый индекс — 64%, фибриноген плазмы — 3 г/л.,
Биохимические исследования: билирубин общий — 22,0 мкмоль/л, тимоловая проба — 12 ед, АЛТ — 500 Ед/л, АСТ — 512Ед/л.
По данным УЗИ: печень обычной эхогенности, имеет мелко-зернистую структуру, однородна. Передне-задний размер правой доли — 14,1 см., левой доли — 7,9 см., хвостатой доли — 3,4 см.
1. Ваш предварительный диагноз?
2. Обоснуйте Ваш диагноз.
3. Составьте план дообследования.
4. Тактика лечения.
Задача 4.
Больная Ш., 60 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на постоянный мучительный кожный зуд, желтушность кожных покровов и склер, тошноту, слабость, похудание, периодические колющие боли в правой подвздошной области.
Из анамнеза: больной себя считает в течение 4 лет, когда стали беспокоить слабость, недомогание, чувство тяжести в верхней половине живота, появился кожный зуд. Алкоголь не употребляет. Профессиональных вредностей и отравлений гепатотропными ядами в анамнезе не выявлено. В общем анализе крови отмечено повышение СОЭ до 50 мм/час. Отмечено повышение уровня общего билирубина до 80 мкмоль/л за счет конъюгированной фракции.
Объективно: кожа сухая, желто-бурого цвета, со следами расчесов. На коже груди и живота наблюдаются «сосудистые звездочки». Склеры и слизистые иктеричны. Живот обычной формы и конфигурации, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень плотная, занимает верхнюю треть брюшной полости, нижний край её заострен и располагается на 6–7 см выше уровня пупка. Селезенка плотная, безболезненная, нижний край её пальпируется на 1–2 см выше уровня пупка.
ФГДС: варикозного расширения вен пищевода нет.
УЗИ органов брюшной полости: печень повышенной эхогенности, диффузно неоднородна. Передне-задний размер правой доли — 17,8 см., левой доли — 8,4 см., хвостатой доли — 3,8 см. v. portae — 1,4 см. Желчные протоки — без патологических изменений. Селезенка 19,5×8,2 см, обычной эхогенности, диффузно неоднородна за счет микрокальцинатов. v. lienalis — 1,4 см.
Биопсия печени: в пунктате визуализируются отдельные «пустые» портальные тракты, воспалительные инфильтраты в которых не содержат желчных протоков. В ряде портальных трактов видны пролиферирующие холангиолы и воспалительные инфильтраты, вокруг которых наблюдается разрастание соединительной ткани. В перипортальных гепатоцитах видны орсеиноположительные гранулемы, содержащие желчный пигмент. Отмечаются умеренные воспалительные изменения паренхимы печени в виде ступенчатых некрозов единичных гепатоцитов.
Общий анализ крови: Er — 4,0×1012, Hb — 120 г/л, Tr — 205×109, Le — 3,8×109, б — 1, э — 1, п — 2, с — 69, л — 23, м — 5. СОЭ — 48 мм/час. Протромбиновый индекс — 72%.
Биохимические исследования: натрий — 141 ммоль/л, калий — 4,8 ммоль/л, общий белок — 76 г/л, альбумины — 38, билирубин общий — 71,9 мкмоль/л, прямой — 53,9, непрямой — 18, тимоловая проба — 10 ед, АЛТ — 128 Ед/л, АСТ — 140 Ед/л.
1. Ваш предварительный диагноз?
2. Обоснуйте Ваш диагноз.
3. Какие признаки при данной патологии помогают в дифференциальном диагнозе?
4. Какие методы исследования необходимо еще выполнить?
5. Тактика лечения.
Задача 5.
Пациент 38 лет, грузчик, злоупотребляет алкоголем, на момент осмотра жалуется на ноющие боли в правом подреберье, неоформленный стул, плохой сон. Считает себя больным в течение трех дней, после очередного алкогольного эксцесса.
Объективно: больной пониженного питания, отмечается увеличение околоушных слюнных желез. На коже плечевого пояса телеангиоэктазии, гинекомастия. Склеры инъецированы, субиктеричны. В легких при сравнительной перкуссии звук легочный с коробочным оттенком, хрипов нет. Границы относительной сердечной тупости расширены влево. Тоны сердца приглушены, тихий дующего тембра систолический шум на верхушке, на основании мечевидного отростка. ЧСС = 92 уд/мин. Живот несколько вздут. При пальпации болезненный в правом подреберье. Размеры печени по Курлову — 18х 16х 15 см, печень на 6 см выступает из-под реберной дуги, край уплотнен, поверхность печени гладкая. Селезенка не пальпируется. Билирубин крови — 54 ммоль/л. Активность трансаминаз превышает норму в 5 раз. Трехкратное превышение активности диастазы мочи.
1.Поставьте предварительный диагноз.
2.Тактика обследования.
3.Подходы к терапии.