Медикаментозная терапия больных с заболеваниями дыхательных путей

Вышеприведенное подчеркивает необходимость применения при лечении больных с заболеваниями дыхательных путей препаратов, улучшающих или облегчающих отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающих мукостаз, улучшающих мукоцилиарный клиренс. Известно, что частота госпитализаций и смертность больных ХОБЛ прямо пропорциональна гиперпродукции вязкой слизи. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой составляющей бронхиальной обструкции при ХОБЛ, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов.

Среди существующего разнообразия препаратов, облегчающих отхаркивание (рис. 3), следует отметить группу синтетических муколитических препаратов. Особое место в этой группе занимает амброксол. Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина, синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол превосходит бромгексин по скорости наступления эффекта и клинической эффективности.

Препарат обладает всеми свойствами, которые предъявляются к "идеальным" муколитикам:

1. Муколитическое действие - амброксол потенцирует активность ферментов, способствующих разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот.

2. Мукокинетическое действие - активизирует движение ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт.

3. Мукорегуляторное действие - нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает количество кист слизистой оболочки ДП и активизирует продукцию серозного компонента. Это действие препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.

Очень важным свойством амброксола является его способность увеличивать количество сурфактанта, как усиливая его синтез в клетках Клара и альвеолярных пневмоцитах II типа, так и препятствуя его распаду (см. рис. 2). Сурфактант - поверхностно-активное вещество, которое:

1) препятствует спаданию альвеол во время выдоха путем уменьшения поверхностного натяжения на уровне границы жидкость - воздух;

2) защищает легкие от повреждения и способствует удалению инородных частиц из дыхательных путей, участвуя в мукоцилирном клиренсе;

3) обладает бактерицидной активностью против грамположительных микроорганизмов и стимулирует функцию макрофагов легких по перевариванию бактерий;

4) участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких.

Сурфактант начинает вырабатываться на 20-24-й неделе эмбрионального развития плода, полностью система сурфактанта созревает к 35-36-й неделе внутриутробного развития и интенсивный выброс его происходит в момент родов.

Нарушение синтеза сурфактанта и ускоренное его разрушение могут происходить при различных патологических состояниях и лечебных манипуляциях: гипоксии, воспалительных процессах в легких, мелких бронхах и бронхиолах злокачественных новообразованиях, воздействии табачного дыма, инфекции ДП (особенно грамотрицательной флорой, микоплазмой), сахарном диабете, длительном (4-6 ч) фторотановом наркозе, искусственной вентиляции легких, необходимости длительных ингаляций кислорода в высоких концентрациях, применении ингаляционной терапии с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) и др.

Исходя из этих положений, становится ясным, что применение амброксола потенциально полезно при лечении больных ХОБЛ, БА, постоянно получающих ингаляционную терапию, в том числе длительную терапию кислородом. У больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, в том числе и неврологических ИТР, - на фоне ингаляций или инстилляций амброксола в ДП отмечается интенсивное и равномерное отделение мокроты в течение суток.

В ряде клинических исследований доказано, что только для двух препаратов доказана способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов. Это глюкокортикостероиды и амброксол (использовался препарат Лазолван), причем эффективность их вполне сопоставима. Эти препараты снижают частоту дистресс-синдрома новорожденных в 2-3 раза, но при этом амброксол несравненно более безопасен, чем глюкокортикостероиды.

Способность синтеза сурфактанта оказывается потенциально полезной и при лечении больных острым экссудативным средним отитом. Дело в том, что фосфолипиды, выстилающие поверхность слизистой оболочки евстахиевой трубы, по своей структуре близки к легочному сурфактанту. Эффективность амброксола (использовался препарат Лазолван) при лечении этого заболевания доказана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей (Mira и совт., 1997). Эффективность терапии может быть обусловлена не только воздействием на синтез сурфактанта, но и муколитическим действием амброксола.

Важное место в лечении инфекций органов дыхания (пневмонии, обострения ХОБЛ и др.) принадлежит антибактериальной терапии. Однако назначение этиотропной терапии далеко не всегда оказывает необходимый быстрый эффект. Антибиотики существенно повышают вязкость бронхиальной слизи вследствие лизиса микробных тел, лейкоцитов и высвобождения ДНК. Чрезмерная вязкость бронхиальной слизи затрудняет проникновение в нее антибиотиков.

В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что амброксол приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови. Сочетанная терапия антибиотиков и амброксола у больных с обострением ХОБЛ приводит к статистически достоверному повышению в бронхиальном секрете концентрации антибиотиков группы -лактамов и макролидов, уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты по сравнению с пациентами, получавшими только антибиотики.

У детей с острой пневмонией комбинированная терапия амброксолом (использовался препарат Лазолван) с -лактамами или макролидами раньше, чем у детей, получавших только антибактериальную терапию, уменьшились кашель и хрипы в грудной клетке, нормализовалась рентгенологическая картина (79% по сравнению с 53%, p<0,01).

Синтетические муколитики (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин) постоянно применяются при лечении больных, страдающих кашлем с трудноотделимой вязкой мокротой. Тем не менее продолжает оставаться спорным вопрос о необходимости их назначения, например, больным ХОБЛ. Отечественная Федеральная программа по лечению больных ХОБЛ рекомендует применение муколитиков при необходимости (при явлениях мукостаза) и во время обострений, и во время рецидивов заболевания. В то же время международные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD, руководство ATS-ERS) считают недоказанными рекомендации по применению муколитиков (доказательность Д), мотивируя это тем, что не были проведены рандомизированные мультицентровые плацебо-контролируемые исследования, подтверждающие их эффективность. Однако в этих же руководствах отмечается эффективность антиоксидантов (доказательность В) и рекомендуется их применение.

Опубликованные в последние годы метаанализы 23 двойных слепых плацебо-контролируемых следований продемонстрировали эффективность регулярного длительного (3-6-12 мес) приема муколитических препаратов (амброксола [Лазолвана], ацетилцистеина, карбоцистеина). Так, было показано, что на фоне приема муколитиков снижается частота обострений на 0,79 на 1 пациента в год (различия с плацебо 29%), уменьшение их продолжительности (Є7 дней в год) и тяжести, особенно эффективно было применение муколитиков у больных с наиболее тяжелым течением ХОБЛ, частыми и длительными обострениями, требующими госпитализаций.

Рис.1. Схема развития нарушения мукоцилиарного клиренса под воздействием табачного дыма и оксидативного стресса.