Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления

Процессы синтеза белка и клеточного деления необыкновенно сложны. Механизмы, посредством которых токсиканты способны воздействовать на них - многообразны (см. 5.2. «Общие механизмы цитотоксичности»). При этом условно вещества, нарушающие процессы, можно подразде­лить на две группы. Представители первой группы взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами ядра клетки (образуют аддукты), повреждая ее генетический код и нарушая механизмы репликации. Поражение такими веществами сопровождается повреждением преимущественно делящихся клеток, нарушением пролиферации клеточных элементов. Соединения другой группы действуют на этапах транскрипции и трансляции генети­ческой информации. Поэтому основным видом нарушения является уг­нетение синтеза белка. Наиболее чувствительными к этим ядам являются органы с высокой интенсивностью пластического обмена.

Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления, образующие аддукты ДНК и РНК.

К числу веществ рассматриваемой группы относятся яды, образующие при интоксикациях прочные ковалентные связи с азотистыми основани­ями нуклеиновых кислот. Среди ОВТВ - это прежде всего сернистый и азотистый иприты и их аналоги. При изучении нуклеиновых кислот, вы­деляемых из поврежденных этими токсикантами клеток, в пробах выяв­ляются комплексы остатка молекулы токсиканта и пуриновых (пирими­диновых) оснований. Такие комплексы получили название аддуктов. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами ипритов (сернистого, азоти­стого) и их аналогов образуются аддукты, содержащие алкильные радика­лы (фрагменты молекулы яда, представляющие собой алкильную группу). По этой причине вещества называют также алкилирующими агентами. Помимо нуклеиновых кислот алкилирующие агенты способны взаимо­действовать с белками, пептидами и молекулами иного строения. В этой связи механизм их токсического действия сложен и не ограничивается повреждением только генетического аппарата клеток.

Иприты

Один из первых представителей галогенированных тиоэфиров, 2,2-дих­лордиэтилсульфид, был впервые синтезирован в 1822 г. Депре. В чистом виде соединение было выделено и изучено в 1886 г. Виктором Мейером в Геттингене. Им же дано и первое описание некоторых сторон пагубного действия этого вещества на человека и животных, выявившегося в процессе работы с соединением. Опыты проводились при непосредственном участии практиканта русского химика Н.Д. Зелинского, который полу­чил сильное поражение токсикантом, что послужило поводом для более детального изучения его токсических свойств.

В ходе Первой мировой войны, в июле 1917 г. возле города Ипр анг­лийские войска были обстреляны немецкими минами, содержащими2,2-дихлордиэтилсульфид. ОВ, названное «ипритом», заражало мест­ность, быстро проникал через одежду, вызывало поражение кожи. Так в историю войны вошел еще один тип отравляющих веществ, получивших название ОВ «кожно-нарывноro действия». Позже ОВ использовали ита­льянцы в ходе итало-абиссинской войны (1936 г.). Во время Второй ми­ровой войны (1943) его применяла в Китае японская армия. В 80-е п. ХХ в. вещество вновь использовал ось в качестве ОВ в ходе Ирако-Иран­ского военного конфликта. Из изученных галогенированных тиоэфиров иприт является самым токсичным агентом.

В 1934-35 гг. Уорд исследовал хлорированные этиламины и среди третичных производных этого ряда обнаружил новый вид веществ, вызы­вающих воспалительные процессы в коже. В результате исследований были получены данные, указывающие на возможность создания на осно­ве органических соединений азота новой группы ОВ. Во время Второй мировой войны в Германии третичные хлорэтиламины синтезировали в производственном масштабе и сохраняли в автоцистернах, предполагая использовать для заражения местности. Обнаруженные в 1945 г. в Герма­нии запасы 2,2,2-трихлортриэтиламина составляли около 2000 тонн. Из-за сходства молекулярной структуры трихлортриэтиламина с ипритом и аналогичного физиологического действия вещество получило название «азотистый иприт».

Позже были изучены и аналоги азотистого иприта: метил-дихлорэти­ламин, этил-дихлорэтиламин и т. д. Эти соединения обладали токсично­стью близкой токсичности исходного вещества. В качестве ОВ в ходе бое­вых действий трихлорэтиламин и его аналоги не использовались.

В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия (1993) запасы сернистого и азотистого иприта странами, имеющими веще­ства на снабжении армий, должны быть уничтожены. Однако опасность поражения людей этими соединениями или их аналогами сохраняется. Так, на основе хлорэтиламинов созданы высокоэффективные цитостати­ки - лекарственные препараты, применяемые для лечения опухолей (цик­л..-лофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан) и других форм пато­логии. В настоящее время эти вещества производятся в большом количестве и достаточно широко применяются в клинической практике. Многочисленные серо-, азот- и кислородсодержащие органические соединения с близким механизмом токсического действия широко используют в про­мышленности (этиленимин, этиленоксид и т. д.). Широкое применение алкилирующих агентов в хозяйственной деятельности, их доступность де­лают возможным применение веществ с террористическими целями.

Поскольку свойства, биологическая активность сернистого и азоти­стого ипритов и их аналогов во многом совпадают, токсикологическую характеристику веществ целесообразно представить на примере табель­ного ОВ - сернистого иприта, с указанием особенностей свойств наибо­лее токсичного представителя галогеналкиламинов - азотистого иприта.