Фармацевтические факторы и их влияние на БД лекарственных веществ в различных лекарственных формах.

БИОФАРМАЦия. Фармацевтические факторы и их роль в получении терапевтически эквивалентных стандартных препаратов. Биодоступность и терапевтическая эквивалентность лекарственных средств

План:

1. Введение

1.1. Биофармация как новое направление фармации.
Предпосылки возникновения.

1.2. Понятия о химических, биологических, терапевтических
эквивалентах.

2. Биологическая и фармацевтическая доступность лекарственных веществ, методы определения.

3. Фармацевтические факторы и их влияние на биодоступность лекарственных веществ в различных лекарственных формах:

3.1. Простая химическая модификация лекарственных веществ;

3.2. Физическое состояние лекарственных и вспомогательных
веществ;

3.3. Вспомогательные вещества;

3.4. Лекарственная форма;

3.5. Технологический процесс.

Введение

1.1. Биофармация – научное направление, изучающее биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии изготовления и некоторых других факторов.

Как новое направление в фармации биофармация появилась в конце
50-х годов CC столетия на стыке смежных наук: химии, биологии, биохимии, медицины. Термин “биофармация” был впервые введен в 1961 г. Основоположниками биофармации считают американских ученых Levy и Wagner. Период середины XX столетия характеризуется введением в медицинскую практику высокоэффективных лекарственных препаратов из групп антибиотиков, сульфаниламидов, гипотензивных средств, аналептиков, стероидных гормонов. При использовании этих препаратов, полностью отвечающих стандартам, было обнаружено явление «терапевтической неэквивалентности» лекарственных препаратов.

Что обозначает термин «неэквивалентность» с биофармацевтической точки зрения?

1.2. Различают химические, биологические и терапевтические эквиваленты.

Химические эквиваленты – лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества в равных дозировках, в одинаковых лекарственных формах, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Биологические эквиваленты– те химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень адсорбции (всасывания) препарата, определяемую по содержанию препарата в биожидкостях.

Терапевтические эквиваленты – биологические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же заболевания.

Эти понятия были сформулированы позже.

2. Определение терапевтической эквивалентности очень сложная задача. Поэтому на практике чаще определяют биологическую эквивалентность препарата. Мерой биологической эквивалентности препарата является биологическая доступность (БД). (Тенцова А.И., Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М., Медицина, 1974 г. с. 69).

БД определяется как относительное количество лекарственного вещества, достигшее системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит. Относительное количество вещества, т.к. степень БД определяется в сравнении исследуемой лекарственной формы и стандартной. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. СБД выражают в %.:

В

СБД = ---- ´ 100% , где

А

А – количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения стандартной лекарственной формы;

В - количество лекарственного вещества, всосавшегося в организм после назначения исследуемой лекарственной формы.

Различают абсолютную БД, при этом в качестве стандартной лекарственной формы при определении применяют раствор для внутривенного введения. При этом способе введения вся доза лекарственного вещества поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще определяют относительную БД. В этом случае стандартом является хорошо всасываемая, для данного способа применения, лекарственная форма, например, раствор или суспензия для пероральных лекарственных форм (таблеток, гранул); раствор или суспензия в виде микроклизмы для ректальных лекарственных форм (суппозиториев).

БД определяют на живых организмах, т.е. в опытах «in vivo», – на животных при проведении доклинических испытаний, на людях – добровольцах при клинических испытаниях. Известны две группы методов определения БД: фармакодинамические и фармакокинетические.

Фармакодинамические – основаны на измерении эффектов, вызываемых лекарственным веществом, или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Например, фиксируется реакция зрачка, изменение сердечного ритма, изменения болевых ощущений или биохимических показателей после введения лекарственного препарата.

Более объективны и менее сложны фармакокинетические методы, основанные на измерении уровня концентрации лекарственного вещества в крови в зависимости от времени, или его метаболитов в моче.

При фармакокинетических методах определения БД проводят последовательный забор проб крови, мочи и др. биожидкостей в течение определенного времени после введения препарата и в пробах чувствительными аналитическими методами определяют концентрацию лекарственного вещества.

Разработаны более простые методы «in vitro» (в пробирке), позволяющие косвенно определить БД по скорости и степени высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, или методы, моделирующие всасывание лекарственного вещества «in vitro».

При методах «in vitro» термин БД заменяют на термин «фармацевтическая доступность» (ФД).

Для определения фармацевтической доступности предложено множество методов и приборов.

Однокамерные приборы со статическими условиями растворения и с применением средств перемешивания, например, для определения фармацевтической доступности лекарственного вещества в таблетках, гранулах, драже, капсулах с твёрдым содержимым, используют тест «Растворение» с использованием приборов «вращающаяся корзинка» и «лопастная мешалка» (см. ОФС «Растворение»).

Для оценки фармацевтической доступности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах используют методы, основанные на диффузии лекарственного вещества из лекарственной формы:

1) диализные методы (через мембраны)

2) метод прямой диффузии в различные среды: агаровый, коллагеновый гели.

Фармацевтические факторы и их влияние на БД лекарственных веществ в различных лекарственных формах.

К фармацевтическим факторам относятся те явления и факты, которые имеют место в процессе производства лекарственного препарата и для которых установлено определенное количественное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.

В основном учитывается влияние 5 факторов:

1. Простая химическая модификация лекарственного вещества.

2. Физическое состояние лекарственных и вспомогательных
веществ.

3. Вспомогательные вещества.

4. Лекарственные форма и путь введения.

5. Технологический процесс.

3.1. Простая химическая модификация лекарственного вещества- это использование лекарственного вещества в виде различных химических соединений (основания, кислоты, щелочи, соли и т.д.). Практически это означает, что при сохранении неизменной основной химической структуры лекарственного средства введение в его молекулу, например дополнительного катиона, может изменить его фармакотерапевтическое действие. 3.2.Физические свойства лекарственных и вспомогательных веществ:

На БД оказывают влияние:

а) степень измельчения;

б) физическая структура (аморфность или кристалличность)

в) растворимость

г) форма и величина кристаллов

д) явление полиморфизма и др.

Степень измельчения– особенно значим этот фактор для трудно растворимых веществ в таких лекарственных формах, как порошки, суспензии, суспензионные мази, суппозитории, таблетки, желатиновые капсулы с порошкообразным содержимым. При использовании тонко измельченных порошков лекарственного вещества лечебный эффект достигается меньшими дозами.

Например, при уменьшении размера частиц ацетилсалициловой кислоты в 30 раз анальгетическая активность увеличивается вдвое.

Физическая структура и растворимость. Пример: Продолжительность действия кристаллической формы инсулина - 36 часов, аморфной – 12-16 часов.

Форма кристаллов. Пример: стрептоцид может быть в виде пластинок, крупных удлиненных призм, игольчатых кристаллов. Установлено, что наиболее выраженным терапевтическим эффектом обладает удлиненная форма, в виде призм.

Полиморфизм. Примеры: установлено значительное различие в скорости растворение таблеток фенобарбитала, полученных из различных полиморфных форм вещества. Аспирин существует в 2 модификациях I и II. I форма всасывается в 1,5 раза быстрее, чем II.

Вспомогательные вещества

На БД оказывает влияние не только природа вспомогательных веществ, но и их количество. Особенно это влияние проявляется в тех лекарственных формах, которые содержат большое количество вспомогательных веществ (суппозитории, мази, таблетки и др.). Например: использование сахарозы и лактозы (наполнители) в таблетках папаверина гидрохлорида и дибазола повышает скорость высвобождения лекарственных веществ из таблеток, а кальция карбоната – снижает, оказывает некоторый пролонгирующий эффект.

Вспомогательные вещества могут взаимодействовать с лекарственным веществом с образованием различных типов связей, что может привести к потере фармакологической активности, ускорению или замедлению всасывания лекарственного вещества.

3.4. Лекарственная форма. Выбор рациональной лекарственной формы позволяет:

¾ получить максимальный лечебный эффект при минимуме побочного действия;

¾ пролонгировать действие лекарственных веществ (изменять характер действия);

¾ снизить уровень аллергических реакций;

¾ устранить нежелательные физико-химические свойства лекарственного вещества.

Например, трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина «Нитродерм» ТТС–5 и 10 и «Нитродиск» по БД равноценны пероральным и парентеральным лекарственным формам. Их накожные аппликации заменяют прием внутрь или инфузии, обеспечивают непрерывный, стабильный, контролируемый по дозе и времени уровень БД на протяжении длительного времени.

3.5. Фармацевтическая технология. Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность.

На БД лекарственного вещества влияют такие операции, как сушка, нагревание, измельчение, грануляция, прессование, растворение, фильтрование, стерилизации и т.д.

Для мазей и суппозиториев имеет значение способ введения лекарственных веществ в основу.

Зависимость скорости растворения и всасывания от давления прессования обнаружена при таблетировании многих лекарственных веществ, например, фенобарбитала. Увеличение давления прессования при получении таблеток теофиллина от 35 до 95 Мпа приводит к замедлению их растворения в искусственном желудочном соке от 25 до 60 минут.

Таким образом, используя различные факторы, можно усилить высвобождение лекарственного вещества, его абсорбцию, а можно замедлить, создать препараты продленного действия.

Литература:

1. Государственная фармакопея Х изд., М.: Медицина, 1968, с.319-320

2. Государственная фармакопея ХI изд., М.: Медицина, 1990, вып. 2,

3. Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовленных в аптеках. М., Медицина,1989,с.167-174.

4. Лебеденко Т.В. и др. "Исследование скорости и степени высвобождения фурацилина из мазевых основ". Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых. Куйбышев, ноябрь 1988 г.

5. Соловьев В.И., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М. Медицина, 1980.- с. 423.

6. Тенцова А.И., Грецкий В.Н. “Современные аспекты исследований и производства мазей”. М. Медицина, 1980.